Zemplín

Zemplar je regulátor procesov výmeny vápnika a fosforu.

Indikácia Zemplín

Je indikovaný na liečbu a prevenciu sekundárnej formy hyperparatyreózy, ktorá sa vyvíja pri renálnych patológiách 3. alebo 4. stupňa (chronická forma), a tiež pri chronických renálnych patológiách 5. stupňa u pacientov podstupujúcich peritoneálnu dialýzu alebo hemodialýzu.

[ 1 ], [ 2 ]

Formulár uvoľnenia

Dostupné vo forme kapsúl. Jeden blister obsahuje 7 kapsúl. Jedno balenie obsahuje 4 blistrové pásy.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodynamika

Parikalcitol je umelý analóg bioaktívneho kalciferolu – kalcitrolu. Jeho štruktúra obsahuje modifikácie kruhu typu A (19-nor), ako aj bočný reťazec typu D2, ktoré sú príčinou selektivity látky voči orgánom a tkanivám. Parikalcitol selektívne aktivuje kalciferolové receptory (PBD) vo vnútri prištítnych teliesok bez zvyšovania črevnej aktivity PBD a aktívne neovplyvňuje proces resorpcie vo vnútri kostného tkaniva.

Okrem toho účinná látka aktivuje vápnikové receptory vo vnútri prištítnych teliesok, čo následne znižuje hladiny PTH (potlačením proliferácie buniek prištítnych teliesok a oslabením sekrécie a väzby PTH). Má malý vplyv na hladiny fosforu a vápnika, ale priamo ovplyvňuje bunky vo vnútri kostného tkaniva. Stabilizuje homeostázu vápnika a fosforu a koriguje patologické hladiny PTH – to umožňuje parikalcitolu predchádzať vzniku ochorení kostného tkaniva (ktoré vznikajú v dôsledku metabolických porúch vyskytujúcich sa pri chronických obličkových patológiách) a liečiť ich.

Pri sekundárnej forme hyperparatyreózy sa pozoruje zvýšenie hodnôt PTH v dôsledku nedostatočnej hladiny aktívnej formy kalciferolu. Tento vitamín sa syntetizuje vo vnútri kože a do tela vstupuje s jedlom. Kalciferol podlieha postupnej hydroxylácii vo vnútri obličiek s pečeňou, po ktorej sa premieňa na aktívnu formu, ktorá interaguje s receptormi kalciferolu. Jeho aktívna forma je 1,25 (OH) 2D3. Aktivuje funkciu receptorov tohto vitamínu vo vnútri čreva spolu s prištítnymi telieskami a okrem toho aj kostného tkaniva s obličkami (to všetko mu umožňuje udržiavať funkciu prištítnych teliesok, ako aj procesy homeostázy vápnika a fosforu), ako aj vo vnútri mnohých ďalších tkanív vrátane imunitných buniek s endotelom a prostatou. Receptory musia byť aktivované, aby bola tvorba kostného tkaniva adekvátna. V prípade renálnych patológií je aktivácia kalciferolu inhibovaná, čo vedie k zvýšeniu hladiny PTH, poruche homeostázy fosforu s vápnikom a rozvoju sekundárnej formy hyperparatyreózy.

Pokles indikátora 1,25(OH)2D3 sa vyskytuje v počiatočných štádiách chronickej renálnej patológie. Tento príznak spolu so zvýšením aktivity indikátorov PTH (často sa stávajú prekurzormi zmien indikátorov fosforu spolu s vápnikom v sére) vyvoláva zmenu v rýchlosti metabolizmu kostí a môže spôsobiť vznik renálnej osteodystrofie.

U ľudí s chronickými obličkovými ochoreniami má zníženie hodnôt PTH pozitívny vplyv na funkciu kostnej ALP, ako aj na fibróznu dyspláziu a metabolizmus kostí. Zároveň liečba aktívnym kalciferolom môže zvýšiť hodnoty fosforu spolu s vápnikom. Selektívny účinok účinnej látky na receptory kalciferolu umožňuje účinné zníženie hodnôt PTH a stabilizáciu metabolizmu kostí. V dôsledku toho sa predchádza následkom nedostatočnej aktivácie funkcie receptorov kalciferolu bez významného ovplyvnenia hodnôt fosforu a vápnika.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetika

Parikalcitol sa dobre vstrebáva: keď zdraví dobrovoľníci užili liek perorálne v dávke 0,24 mcg/kg, priemerná absolútna biologická dostupnosť bola približne 72 % a maximálna plazmatická koncentrácia bola 0,63 ng/ml, ku ktorej došlo po 3 hodinách. Hodnota AUC0-∞ je 5,25 ng h/ml.

Priemerná absolútna biologická dostupnosť účinnej látky u pacientov podstupujúcich peritoneálnu dialýzu alebo hemodialýzu je 86 % a 79 %. Vplyv jedla na vyššie uvedené ukazovatele sa skúmal aj u dobrovoľníkov - zistilo sa, že zostávajú nezmenené, čo umožňuje užívať liek bez ohľadu na jedlo.

Maximálna koncentrácia a hodnoty AUC0-∞ u dobrovoľníkov sa úmerne zvýšili v prípadoch užívania lieku v dávkach 0,06 – 0,48 μg/kg. V dôsledku opakovaného užívania každý deň alebo trikrát týždenne sa rovnovážna hodnota koncentrácie dosiahne za 7 dní a potom sa nemení. Zároveň sa pri opakovanom dennom užívaní osobami s chronickými renálnymi patológiami 4. štádia hodnota AUC0-∞ mierne znižuje v porovnaní s jednorazovou dávkou lieku.

Účinná zložka sa aktívne syntetizuje s plazmatickými bielkovinami (> 99 %). Po užití dávky 0,24 mcg/kg bol distribučný objem u testovaných dobrovoľníkov 34 litrov. Priemerná hodnota u ľudí s chronickým ochorením obličiek pri užívaní lieku v množstve 4 mcg (3. štádium) a 3 mcg (4. štádium ochorenia) je približne 44 – 46 litrov.

Po perorálnom podaní dávky 0,48 mcg/kg sa väčšina látky metabolizuje a iba 2 % sa vylúčia v nezmenenej forme črevami. V moči sa nepozorujú žiadne zvyšky liečiva. Približne 70 % produktov rozpadu sa vylučuje črevami a ďalších 18 % obličkami.

Systémový účinok je prevažne spôsobený pôvodnou látkou. V plazme sa nachádzajú dva menej významné produkty rozkladu parikalcitolu (24(R)-hydroxyparikalcitol a ďalší, ktorý sa nedal identifikovať). Zložka 24(R)-hydroxyparikalcitol nie je pri supresii PTH taká účinná ako parikalcitol.

Testovanie in vitro preukázalo, že parikalcitol sa metabolizuje mnohými extrahepatálnymi a pečeňovými enzýmami vrátane mitochondriálneho CYP24 a tiež prvkami CYP3A4 s UGT1A4. Identifikované degradačné produkty sú látky vznikajúce po 24(R)-hydroxylácii, ako aj priamou glukuronidáciou a 24,26- a 24,28-dihydroxyláciou.

Vylučovanie účinnej látky sa zvyčajne vykonáva hepatobiliárnou exkréciou. Priemerný polčas rozpadu u dobrovoľníkov bol 5-7 hodín pri použití lieku v dávke 0,06-0,48 mcg/kg.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dávkovanie a podávanie

Užívajte perorálne, bez ohľadu na príjem jedla.

V prípade chronických patológií obličiek v štádiu 3 alebo 4.

Liek sa má užívať raz denne alebo trikrát týždenne.

Pri užívaní lieku trikrát týždenne sa vyžaduje, aby sa užíval maximálne každý druhý deň. V priemere budú týždenné dávky pri užívaní lieku denne alebo trikrát týždenne rovnaké. Hoci sú režimy užívania veľmi podobné svojím profilom účinku lieku, denný režim je stále výhodnejší, pretože je pre pacientov vhodnejší - znižuje riziko náhodného porušenia lekárom predpísaného režimu.

Pri obličkových patológiách (chronická forma) štádium 5.

Predpis: trikrát denne počas 7 dní – 1 kapsula denne.

Používajte Zemplín počas tehotenstva

Nie sú k dispozícii žiadne testy týkajúce sa užívania lieku tehotnými ženami. Taktiež nie sú k dispozícii žiadne informácie o prechode účinnej látky do materského mlieka.

Počas tehotenstva je užívanie liekov povolené iba v situáciách, keď potenciálny prínos liečby prevažuje nad možnosťou vzniku nežiaducich reakcií u plodu.

Ak je potrebné užívať liek počas obdobia laktácie, dojčenie sa má počas liečby prerušiť.

Kontraindikácie

Medzi kontraindikácie lieku patria:

• intolerancia na ktorúkoľvek zo zložiek lieku;
• pacient má hypervitaminózu D;
• hyperkalcémia;
• kombinované použitie s fosfátmi alebo derivátmi vitamínu D;
• deti do 18 rokov (pretože s použitím u vyššie uvedenej kategórie pacientov nie sú žiadne skúsenosti).

Pri kombinácii so srdcovými glykozidmi je potrebná opatrnosť.

[ 13 ]

Vedľajšie účinky Zemplín

Najčastejšou nežiaducou reakciou na liek u pacientov s chronickým ochorením obličiek v 3. alebo 4. štádiu je kožná vyrážka.

Klinické štúdie preukázali, že u vyššie uvedenej skupiny pacientov sa môžu vyskytnúť aj nasledujúce nežiaduce účinky:

• Všeobecné: Alergie sa vyskytujú zriedkavo;
• orgány nervového systému: závraty sa vyskytujú zriedkavo;
• orgány tráviaceho systému: sucho v ústach, gastritída a tiež dyspeptické príznaky, zápcha, nerovnováha hladín pečeňových transamináz sa vyskytuje zriedkavo;
• koža: často sa vyskytujú vyrážky, zriedkavejšie – žihľavka a svrbenie;
• Svalový a kostný systém: kŕče svalov nôh sa vyskytujú zriedkavo;
• zmyslové orgány: poruchy chuťových pohárikov sa vyvíjajú zriedkavo.

Klinické testovanie fázy 3 ukázalo, že ľudia s chronickým ochorením obličiek v 5. štádiu môžu pociťovať nasledujúce vedľajšie účinky:

• orgány tráviaceho systému: hnačka, anorexia a okrem toho sa často vyvíjajú gastrointestinálne poruchy;
• poruchy výživy a metabolizmu: často sa vyskytuje hypo- alebo hyperkalcémia;
• koža: často sa objavuje akné;
• orgány nervového systému: často sa vyskytujú závraty;
• iné: často sa objavuje bolesť prsníkov.

Predávkovať

V prípade predávkovania liekom sa môže vyvinúť hyperkalciúria, hyperkalcémia alebo hyperfosfatémia a okrem toho aj významný pokles sekrécie PTH. Pri užívaní vysokých dávok fosforu a vápnika spolu s užívaním parikalcitolu sa môžu vyvinúť podobné poruchy.

V prípade náhodného akútneho predávkovania je potrebná urgentná starostlivosť. Ak sa v krátkom čase užije veľká dávka lieku, môže sa vyvolať vracanie alebo vykonať výplach žalúdka – tým sa zabráni ďalšiemu vstrebávaniu účinnej látky lieku. Ak liek prejde žalúdkom, môže sa rýchlo vylúčiť z čriev pomocou vazelínového oleja. Okrem toho je potrebné stanoviť koncentráciu elektrolytov v sére (najmä vápnika), ako aj rýchlosť vylučovania vápnika močom a zároveň sledovať zmeny v údajoch EKG, pretože môžu byť spôsobené hyperkalcémiou. Takéto monitorovanie je mimoriadne potrebné u ľudí užívajúcich lieky s obsahom digitalisu.

Aj v takýchto situáciách je potrebné prestať používať potravinové doplnky obsahujúce vápnik a dodržiavať diétu s konzumáciou produktov s nízkym percentom vápnika. Keďže parikalcitol má pomerne krátkodobý účinok, vyššie uvedené metódy môžu stačiť na zbavenie sa poruchy. Na odstránenie ťažkej formy hyperkalcémie však môžu byť potrebné lieky ako GCS a soli kyseliny ortofosforečnej a navyše - nútená diuréza.

[ 14 ]

Interakcie s inými liekmi

Podľa výsledkov testov in vitro, pri koncentrácii účinnej látky liečiva do 50 nM (21 ng/ml) (čo je takmer 20-krát vyššia hodnota ako po užití maximálnej skúmanej dávky) sa nespomalí aktivita prvkov CYP3A a CYP1A2, ako aj CYP2A6 s CYP2B6 a CYP2C8, ako aj CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6 alebo CYP2E1. Testy na čerstvej kultúre hepatocytov (hodnoty do 50 nM) zvýšili aktivitu CYP2B6 s CYP2C9, ako aj CYP3A približne dvojnásobne a pod vplyvom induktorov týchto izoenzýmov sa zvýšila 6-19-krát. Účinná látka liečiva by teda nemala spôsobovať ani potláčať klírens liekov metabolizovaných vyššie uvedenými enzýmami.

Na identifikáciu interakcií medzi Zemplarom (16 mcg) a omeprazolom (40 mg perorálne) sa vykonal skrížený test u zdravých dobrovoľníkov. Pri tejto kombinácii sa nepozorovali žiadne zmeny vo farmakokinetike lieku.

Pri použití v kombinácii s ketokonazolom sa u dobrovoľníkov prejavujú minimálne zmeny maximálnej koncentrácie parikalcitolu a AUC0-∞ sa zvyšuje približne 2-násobne. Priemerný polčas rozpadu parikalcitolu je 9,8 hodiny a v prípade kombinácie s ketokonazolom 17 hodín. Zemplar sa má kombinovať s týmto liekom a inými inhibítormi CYP3A4 s opatrnosťou.

[ 15 ]

Podmienky skladovania

Liek sa uchováva v štandardných podmienkach pre lieky, mimo dosahu malých detí. Zmrazovanie je zakázané. Teplota – v rozmedzí 15 – 25 °C.

Čas použiteľnosti

Zemplar je vhodný na použitie 2 roky od dátumu vydania lieku.