Zelboraf

Liek Zelboraf je malá molekula na vnútorné použitie a okrem toho je inhibítorom kinázy.

Indikácia Zelboraf

Liek je indikovaný na liečbu metastatických alebo neoperovateľných foriem melanómu, v takom prípade sa v jeho bunkách musí nachádzať mutácia BRAF V600.

Formulár uvoľnenia

Dostupné v tabletách s hmotnosťou 240 mg. Jeden blister obsahuje 8 tabliet. Balenie obsahuje 7 takýchto blistrov.

Farmakodynamika

Vemurafenib je nízkomolekulárny inhibítor na vnútorné použitie. Inhibuje aktívnu formu enzýmu BRAF kinázy. Rôzne mutácie vyskytujúce sa v géne BRAF vyvolávajú konštitutívnu aktiváciu proteínu typu BRAF, v dôsledku čoho môže dôjsť k nadmernej signalizácii spolu s proliferáciou buniek v neprítomnosti typických rastových stimulov. Ako silný, selektívny inhibítor onkogénu typu BRAF vemurafenib spomaľuje signalizáciu pozdĺž dráhy spojenej s MAPK. Spomedzi pôvodných látok BRAF sa za najštudovanejší považuje metyletylketón.

Fosforylácia tejto látky pod vplyvom BRAF vytvára aktívnu formu pMEK, ktorá následne fosforyluje extracelulárnu kinázu riadenú príkazmi typu ERK. Výsledný pERK prechádza do jadra vrátane transkripčných excitátorov, ktoré stimulujú proliferáciu buniek a ich prežitie. Predklinické testovanie in vitro preukázalo, že látka vemurafenib je silným inhibítorom fosforylácie a aktivácie foriem MEK spolu s ERK. To umožňuje lieku spomaliť proliferáciu nádorových buniek, ktoré exprimujú proteíny v dôsledku mutácie BRAF V600.

Farmakokinetika

Farmakokinetika vemurafenibu bola stanovená pomocou nekompartmentovej analýzy – skúmali sa fázy I a III účinku (20 pacientov, ktorí užívali liek v dávke 960 mg dvakrát denne počas 15 dní a 204 pacientov, ktorí užívali liek 22 dní a počas tohto obdobia dosiahli rovnovážny stav). Priemerná maximálna koncentrácia a AUCo-hh boli 60 μg/ml a 600 μg h/ml.

Pri užívaní vemurafenibu v dávke 960 mg dvakrát denne (2 tablety po 240 mg) sa maximálna koncentrácia v krvnej plazme dosiahne približne po 4 hodinách. V prípade opakovaného užívania lieku v tejto dávke dochádza k akumulácii látky, ktorá sa vyznačuje významnou individuálnou variabilitou. Testovanie fázy II ukázalo, že priemerné hodnoty koncentrácie 4 hodiny po užití lieku sa zvýšili z 3,6 μg/ml (1. deň) na 49 μg/ml (15. deň). Rozsah bol teda 5,4 – 118 μg/ml.

Potraviny obsahujúce veľké množstvo tuku zvyšujú relatívnu biologickú dostupnosť jednorazovej dávky látky (960 mg). Rozdiel medzi maximálnou koncentráciou a hodnotami AUC na plný žalúdok a nalačno bol 2,6 a 4,7. Ukazovateľ maximálnej koncentrácie sa zvýšil zo 4 na 8 hodín, keď sa jednorazová dávka lieku užila s jedlom.

V rovnovážnom stave (ktorý sa dosiahne do 15. dňa u približne 80 % pacientov) zostávajú priemerné plazmatické hladiny vemurafenibu stabilné (hladiny dávkovania pred rannou a 2 – 4 hodiny po smrti), čo naznačuje priemerný pomer 1,13. Značná interindividuálna variabilita sa pozorovala aj v plazmatických hladinách liečiva v rovnovážnom stave bez ohľadu na zníženie dávky.

Rýchlosť absorpcie po podaní lieku u pacientov s metastatickým melanómom je 0,19 h'1 (s individuálnou variabilitou rovnajúcou sa 101 %).

Distribučný objem liečiva u pacientov s metastatickým melanómom je 91 l (individuálna variabilita je 64,8 %). Liek sa in vitro dobre viaže na plazmatické bielkoviny (ukazovateľ je vyšší ako 99 %).

Z tela sa vylúči 95 % (priemerne) dávky lieku do 18 dní. Približne 94 % sa vylúči stolicou a menej ako 1 % lieku sa vylúči močom. Keďže CYP3A4 je primárny enzým zodpovedný za proces metabolizmu účinnej látky in vitro, u pacientov sa pozorujú aj produkty konjugácie (glukuronidácia s glykozyláciou). Liek však v krvnej plazme zostáva do značnej miery nezmenený (95 %). Hoci metabolické procesy neprispievajú k tvorbe potrebného množstva produktov rozpadu v plazme, nemožno vylúčiť význam metabolizmu pre proces vylučovania.

Miera klírensu vemurafenibu u ľudí s metastatickým melanómom je 29,3 l/deň (interindividuálna variabilita je 31,9 %). Interindividuálne hodnoty polčasu rozpadu vemurafenibu sú 56,9 h (rozsah 5 – 95 %: 29,8 – 119,5 h).

Dávkovanie a podávanie

Odporúča sa užívať 960 mg (4 tablety po 240 mg) 2-krát denne, takže denná dávka je 1920 mg. Liek sa má užívať ráno a večer - interval medzi dávkami by mal byť približne 12 hodín. Každá dávka sa môže užiť nalačno alebo s jedlom. Tableta sa má prehltnúť celá, bez drvenia alebo žuvania. Zapiť vodou.

Užívanie Zelborafu by malo pokračovať, kým sa neobjavia príznaky progresie ochorenia alebo neprijateľné toxické účinky lieku.

Ak vynecháte dávku, môžete ju užiť o niečo neskôr, aby ste si udržali dávkovací režim (2-krát denne), ale interval medzi vynechanou a novou dávkou by mal byť aspoň 4 hodiny. Nemôžete užiť 2 dávky súčasne. Taktiež sa neodporúča znižovať dávku lieku na menej ako 480 mg 2-krát denne.

[ 2 ]

Používajte Zelboraf počas tehotenstva

Vzhľadom na mechanizmus účinku lieku môže dôjsť k poškodeniu embrya. Liek však nebol testovaný na tehotných ženách. Počas predklinických testov na potkanoch sa nezistili žiadne známky teratogenity Zelborafu.

Preto sa Zelboraf odporúča užívať iba vtedy, ak sú riziká pre plod z jeho užívania nižšie ako prínosy pre ženu. Muži a ženy v reprodukčnom veku musia používať spoľahlivú antikoncepciu počas celého priebehu liečby, ako aj najmenej šesť mesiacov po jej ukončení.

Kontraindikácie

Medzi hlavné kontraindikácie:

• individuálna intolerancia na vemurafenib, ako aj na iné zložky lieku v anamnéze;
• závažné zlyhanie pečene alebo obličiek;
• nedostatok správnej rovnováhy vody a elektrolytov (vrátane horčíka), ktorý sa nedá napraviť;
• SUIQT;
• pred začatím užívania lieku je korigovaný QT interval > 500 ms;
• užívanie liekov, ktoré vyvolávajú predĺženie QT intervalu;
• obdobie laktácie;
• deti a dospievajúci mladší ako 18 rokov (bezpečnosť a účinnosť lieku nebola potvrdená).

Vedľajšie účinky Zelboraf

Najčastejšie vedľajšie účinky sú: silná únava, kožné vyrážky, artralgia, ako aj fotosenzitivita, hnačka, plešatosť, nevoľnosť, svrbenie kože s papilómami. Často sa vyskytli prípady spinocelulárneho karcinómu, ktorý sa zvyčajne chirurgicky odstránil.

Nádory (benígne alebo malígne alebo nešpecifikovaného typu) vrátane polypov s cystami: najčastejšie ide o seboroickú formu keratózy; často sa vyskytujú aj novovzniknuté melanómy primárneho typu a bazalióm; občas sa pozoruje spinocelulárny karcinóm, ktorý sa nenachádza na koži.

Metabolizmus: Najčastejšie úbytok hmotnosti a strata chuti do jedla.

Nervozita: Najmä problémy s chuťou, bolesti hlavy a polyneuropatia; časté sú aj závraty a Bellova obrna.

Zrakové orgány: prevažne uveitída; občas – oklúzia sietnicovej žily.

Cievny systém: občas sa pozoruje vaskulitída.

Dýchací systém: často sa pozoruje kašeľ.

Tráviace orgány: vracanie alebo zápcha sú veľmi časté príznaky.

Podkožné a kožné tkanivá: pozorujú sa najmä papulárne a makulopapulárne vyrážky, aktinická keratóza, suchá koža, hyperkeratóza, spálenie od slnka, erytém, palmoplantárny syndróm; pomerne častými prejavmi sú aj folikulitída, pilárna keratóza a panikulitída (vrátane erythema nodosum); v niektorých prípadoch Lyellov syndróm a malígny exudatívny erytém.

Muskuloskeletálny systém: najčastejšie sa pozoruje bolesť končatín, kĺbov, svalov, chrbta a okrem toho aj muskuloskeletálna bolesť a artritída.

Alergia: môžu sa vyskytnúť intolerancie, ako je erytém, anafylaktický šok, generalizovaná vyrážka, znížený krvný tlak. Ak sa vyskytne závažná intolerancia, ďalšie užívanie Zelborafu sa má prerušiť.

Iné: Medzi časté prejavy patrí horúčka, periférny edém a astenická porucha.

[ 1 ]

Predávkovať

Medzi príznaky predávkovania patrí svrbenie a vyrážky na koži, ako aj zvýšená únava.

V tomto prípade je potrebné prestať užívať liek a namiesto toho vykonať podpornú liečbu. V prípade vzniku vedľajších účinkov sa vykonáva vhodná symptomatická liečba. Treba poznamenať, že pre tento liek neexistuje špecifické antidotum.

Interakcie s inými liekmi

Na základe in vivo testovania liekových interakcií u pacientov s metastatickým melanómom sa zistilo, že vemurafenib je stredne silným inhibítorom CYP1A2 a induktorom CYP3A4.

V dôsledku kombinácie účinnej látky Zelborafu s látkami, ktoré majú krátky liečebný interval a metabolizujú sa pomocou CYP1A2, ako aj CYP3A4, sa môžu zmeniť ich koncentračné ukazovatele, preto sa ich kombinácia neodporúča. Ak to nie je možné, je potrebné vopred zabezpečiť zníženie dávky lieku, ktorý je substrátom CYP1A2.

Kombinácia s vemurafenibom zvyšuje AUC kofeínu (substrát CYP1A2) 2,6-krát, zatiaľ čo AUC midazolamu (substrát CYP3A4) sa pri tejto kombinácii znižuje o 39 percent. Pri kombinácii s dextrometorfánom (substrát CYP2D6) a jeho rozpadovým produktom (dextrofánom) sa jeho AUC zvýšila v dôsledku približne 47 % vplyvu na farmakokinetiku dextrometorfánu. Treba poznamenať, že nie je možné ho sprostredkovať inhibíciou CYP2D6.

V dôsledku kombinovaného podávania s vemurafenibom je možné zvýšenie AUC S-warfarínu (substrát CYP2C9) o 18 %, preto je potrebné ho kombinovať s warfarínom s opatrnosťou a navyše sledovať hodnoty INR.

Údaje in vitro naznačujú, že vemurafenib je substrátom CYP3A4 a jeho koncentrácia sa môže zmeniť pri súbežnom podávaní so silnými induktormi alebo inhibítormi CYP3A4. Silné inhibítory CYP3A4 (ako je ketokonazol s itrakonazolom, ako aj klaritromycín, iefazadón a atazanavir, ako aj sachinavir, ritonavir, nelifnavir a indinavir, ako aj telitromycín a vorikonazol) a induktory CYP3A4 (ako je fenytoín s karbamazepínom, rifabutín s rifampicínom a rifapentín s fenobarbitalom) sa majú súbežne podávať s opatrnosťou.

[ 3 ], [ 4 ]

Podmienky skladovania

Liek sa má uchovávať na mieste chránenom pred slnečným žiarením, mimo dosahu detí a vlhkosti. Teplota – nepresahujúca 30 °C.

Čas použiteľnosti

Zelboraf je schválený na použitie 2 roky od dátumu výroby lieku.