Warfarín

Warfarín je nepriamy antikoagulant, ktorý znižuje riziko vzniku krvných zrazenín.

Indikácia Warfarín

Používa sa na prevenciu vzniku alebo liečbu existujúcich trombóz akejkoľvek lokalizácie:

• Hlboká žilová trombóza (tiež proximálny typ), trombóza mozgových ciev a pľúcna embólia;
• rozvoj tromboembolických komplikácií v prípade transplantácie ciev alebo implantácie umelých chlopní do tela;
• rôzne lézie srdcových chlopní;
• fibrilácia predsiení;
• prevencia sekundárneho typu pri infarkte myokardu alebo v prípade vzniku komplikácií tromboembolického typu po jeho výskyte;
• prevencia trombózy po operácii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Formulár uvoľnenia

Vydáva sa vo forme tabliet.

Warfarín nicomed - v tabletách po 2,5 mg. Vo vnútri plastovej fľaše sa nachádza 50 alebo 100 tabliet. V balení - 1 fľaša s tabletami.

Warfarín Orion - fľaša obsahuje 30 alebo 100 tabliet. V samostatnej škatuľke - 1 fľaša.

Warfarín-FS je dostupný v blistri s obsahom 10 tabliet. Samostatné balenie obsahuje 1, 3 alebo 10 blistrových balení.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodynamika

Warfarín (4-hydroxykumarín) je nepriamy antikoagulant, ktorý inhibuje väzbu koagulačných faktorov 2, 7, 9 a 10 závislú od vitamínu K, ako aj proteínov C a S. Toto sa deje prostredníctvom dávkovo závislej inhibície podjednotky C1 K-epoxid reduktázy, čo vedie k zníženej produkcii K1-epoxidu.

Polčas rozpadu faktorov zrážanlivosti krvi:

• pre faktor 2 je toto číslo 60 hodín;
• pre faktor 7 – približne 4 – 6 hodín;
• pre faktor 9 je to 24 hodín;
• pre faktor 10 – do 48 – 72 hodín.

Polčas rozpadu proteínov typu C a S je približne 8, respektíve 30 hodín. V dôsledku toho testy in vivo vedú k postupnému potlačeniu aktivity faktorov 7, 9, ako aj 10 a II.

Vitamín K je dôležitým kofaktorom v procesoch postribozomálnej väzby faktorov zrážanlivosti krvi, ktoré sú na ňom závislé (vitamín). Látka pomáha v procesoch väzby zvyškov kyseliny γ-karboxyglutámovej v proteínoch potrebných pre rozvoj bioaktivity.

Warfarín ovplyvňuje väzbu faktorov zrážania krvi spomalením regeneračných procesov epoxidu vitamínu K1. Sila potlačenia závisí od veľkosti použitej dávky. Liečivé dávky látky znižujú celkové množstvo aktívnych typov každého z faktorov systému zrážania krvi vitamínu K, produkovaných pečeňou, približne o 30 – 50 %.

Antikoagulačný účinok sa rozvíja 24 hodín po užití lieku. Maximálnu účinnosť však liek dosiahne po 72 – 96 hodinách. Trvanie účinku pri jednorazovom použití racemátovej zmesi látky warfarín je do 2 – 5 dní. Účinok zložky sa zvyšuje po každodennom užívaní lieku.

Treba tiež poznamenať, že antikoagulanciá nemajú priamy účinok na už vytvorený trombus a tiež nedokážu obnoviť tkanivá postihnuté ischémiou. Ak sa trombus už vytvoril, antikoagulačná liečba bude spočívať v prevencii zväčšenia trombu a vzniku tromboembolických komplikácií, ktoré môžu vyvolať závažné poruchy vrátane smrti.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Farmakokinetika

Warfarín je kombináciou R- a S-enantiomérov. Ľudský S-enantiomér je účinnejší ako R-enantiomér (2-5-krát), ale polčas rozpadu druhého menovaného je dlhší.

Po perorálnom podaní sa látka takmer úplne vstrebáva z gastrointestinálneho traktu a dosahuje maximálnu hladinu počas prvých 4 hodín.

Nie sú žiadne významné rozdiely v hodnotách distribučného objemu pri intravenóznej injekcii a perorálnom podaní. Hladina distribúcie je pomerne nízka – približne 0,14 l/kg. Distribučná fáza je 6 – 12 hodín. Látka môže preniknúť cez placentárnu bariéru a dosiahnuť hodnoty blízke úrovni koncentrácie u matky, ale v materskom mlieku sa nepozoruje. Približne 99 % liečiva sa syntetizuje s plazmatickými bielkovinami.

Vylučovanie látky prebieha vo forme neaktívnych produktov rozpadu. Liek sa stereoselektívne metabolizuje mikrozomálnymi pečeňovými enzýmami (hemoproteín typu P-450), pričom sa mení na neaktívne hydroxylované produkty rozpadu (hlavne), ako aj reduktázami (táto metóda tvorí warfarínové alkoholy). Tie majú slabý antikoagulačný účinok.

Produkty rozpadu účinnej látky sa vylučujú prevažne obličkami a malá časť žlčou. Zistené produkty rozpadu látky: dehydrowarfarín s dvoma alkoholovými diastereoizomérmi, ako aj 4'-, 6- a 7-, ako aj 8- a 10-hydroxywarfarín. Účastníkmi metabolických procesov sú nasledujúce izoenzýmy: 2C9 a 2C19 s 2C8 a tiež 2C18 s 1A2 a 3A4. Izoenzým 2C9 by sa mal s najväčšou pravdepodobnosťou považovať za hlavný typ hemoproteínu P-450 v ľudskej pečeni, ktorý je zodpovedný za antikoagulačný účinok látky in vivo.

Terminálny polčas rozpadu warfarínu po jednorazovej dávke je približne 1 týždeň, ale skutočný polčas sa pohybuje od 20 do 60 hodín (priemerne 40 hodín). Rýchlosť klírensu R-warfarínu je polovičná v porovnaní s S-warfarínom, ale keďže ich distribučné objemy sú podobné, polčas rozpadu R-enantioméru je dlhší ako polčas S-enantioméru. Polčas rozpadu R-enantioméru je približne 37 – 89 hodín, zatiaľ čo polčas S-enantioméru je v rozmedzí 21 – 43 hodín.

Testy s rádioaktívne značeným warfarínom ukázali, že viac ako 92 % požitého lieku sa vylúči močom. Len malá časť lieku sa vylúči v nezmenenej forme; vylučovanie prebieha predovšetkým vo forme produktov rozpadu.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Dávkovanie a podávanie

Liek sa užíva jedenkrát denne v rovnakom čase. Dĺžku liečby predpisuje lekár s prihliadnutím na ukazovatele INR. Osobám, ktoré liek predtým neužívali, sa predpisuje počiatočná denná dávka 5 mg počas prvých 4 dní. Od 5. dňa sa liečba presúva na dávku 2,5 – 7,5 mg denne (presnejší údaj závisí od stavu a ukazovateľov pacienta).

Pre ľudí, ktorí predtým užívali warfarín, sa požadovaná počiatočná dávka rovná dvojnásobnej udržiavacej dávke (v tomto formáte sa liek užíva 2 dni, po ktorých sa v liečbe pokračuje vyššie uvedenou udržiavacou dávkou). Od 5. dňa liečby sa dávky upravujú s ohľadom na hodnoty INR.

Počiatočná denná dávka pre deti je 0,1 – 0,2 mg/kg, berúc do úvahy funkciu pečene. Udržiavacia dávka sa volí podľa hladiny INR.

Starší ľudia musia byť liečení pod prísnym dohľadom lekára (pretože sú náchylnejší na vedľajšie účinky).

Počas liečby jedincov trpiacich funkčnými poruchami pečene je potrebné neustále sledovať hodnoty INR.

[ 33 ], [ 34 ]

Používajte Warfarín počas tehotenstva

Tehotným ženám je zakázané užívať warfarín. Účinná látka môže prechádzať placentou a vyvolať krvácanie u plodu. Existujú správy o vývojových poruchách, ako aj o vrodených chybách u detí, ktorých matky užívali liek počas tehotenstva. Je potrebné starostlivo zvážiť riziko užívania lieku u žien v reprodukčnom veku. Musia byť upozornené na potrebu používania účinnej antikoncepcie.

Existujú údaje o prenikaní látky do materského mlieka, ale tieto množstvá sú veľmi malé, a preto často neovplyvňujú zrážanlivosť krvi u dojčiat. Hoci v prípade užívania warfarínu počas laktácie je potrebné u dieťaťa stanoviť INR. Pri užívaní lieku vo veľkých dávkach by sa malo dojčenie prerušiť.

Kontraindikácie

Medzi kontraindikácie:

• intolerancia na zložky lieku;
• prítomnosť akútneho krvácania;
• silne zvýšený krvný tlak;
• mozgové krvácanie;
• prítomnosť trombocytopénie;
• patológie pečene alebo obličiek;
• vysoké riziko krvácania (mozgové krvácanie, žalúdočný alebo dvanástnikový vred, bakteriálna endokarditída a ťažké poranenia).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Vedľajšie účinky Warfarín

V dôsledku užívania lieku sa môžu vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky:

• výskyt krvácania a krvácania;
• rozvoj anémie alebo eozinofílie;
• zvýšená aktivita pečeňových prvkov, bolesť brucha s vracaním, hnačka a nevoľnosť;
• vyrážky, vaskulitída, nekróza a svrbenie kože, ako aj alopécia a ekzém;
• rozvoj urolitiázy alebo nefritídy.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Predávkovať

Predávkovanie môže spôsobiť mikrohematúriu alebo krvácanie ďasien.

V prípade miernych porúch postačí znížiť dávku lieku alebo ho na krátky čas vysadiť. V prípade silného krvácania je potrebné intravenózne podanie vitamínu typu K a faktorov zrážanlivosti krvi.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Interakcie s inými liekmi

Mnoho liekov môže interagovať s warfarínom (vrátane salicylátov a širokospektrálnych antibiotík, ako aj klofibrátu a fenytoínu, ako aj NSAID a perorálnych hypoglykemických liekov).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Podmienky skladovania

Warfarín sa musí uchovávať za štandardných podmienok, pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

[ 47 ], [ 48 ]

Čas použiteľnosti

Warfarín sa môže používať 5 rokov od dátumu výroby lieku.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]