Syndróm Cornelia de Lange

Ide o zriedkavú vrodenú patológiu, ktorá sa vyznačuje tým, že dieťa sa narodí s okamžite viditeľnými viacerými odchýlkami od normy. Následne sa u dieťaťa prejavujú aj známky mentálnej retardácie.

Prvý, kto opísal syndróm ako samostatné ochorenie, bol nemecký lekár W. Brachman na začiatku 20. storočia. O niečo neskôr pediatrička z Holandska Cornelia de Lange (de Lange) liečila dvoch malých pacientov trpiacich týmto ochorením a na základe pozorovaní ho podrobne opísala. Túto patológiu možno nazvať aj Brachman-de Langeov syndróm alebo degeneratívny nanizmus (trpaslík) typu „amsterdam“, keďže v hlavnom meste Holandska žili tri deti s touto diagnózou.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiológia

Epidemiológia syndrómu Cornelia de Lange: je zriedkavý, novorodenci s takouto patológiou sa vyskytujú približne v jednom prípade z 10-30 tisíc pôrodov, iné zdroje uvádzajú ešte nižšie miery - jeden prípad zo 100 tisíc. Celkovo je v súčasnosti v rôznych krajinách známych viac ako 400 prípadov tohto ochorenia, chlapci a dievčatá sú medzi nimi približne rovnakí.

[ 3 ], [ 4 ]

Príčiny Syndróm Cornelia de Lange

Etiológia a patogenéza tohto syndrómu ešte neboli stanovené a sú predmetom štúdia. Existujú predpoklady, že ochorenie je dedičné a môže byť spôsobené rôznymi genetickými abnormalitami, hoci gén zodpovedný za poruchy vnútromaternicového vývoja a typ jeho prenosu ešte neboli stanovené (bola predložená hypotéza o mutáciách v géne BIPBL (HSA 5p13.1), ktorý kóduje delangín).

Mutácie v génoch kódujúcich dva ďalšie proteíny zapojené do kohézie sesterských chromatid, SMC1A a SMC3, boli hlásené u 5 % a 1 % pacientov so syndrómom Cornelia de Lange.

Analýza vzoriek tohto ochorenia naznačuje, že dedičnosť mutantného génu v tomto prípade nie je charakterizovaná jeho primitívnym prenosom. Je pravdepodobné, že časom bude vďaka zlepšenému cytogenetickému výskumu možné identifikovať patológiu na chromozomálnej úrovni.

Väčšina študovaných prípadov syndrómu Cornelia de Lange je solitárna a zvyčajne sa u pacientov nevyskytli žiadne zmeny v chromozómovom súbore, hoci sa občas zistili anomálie - najčastejšia bola fragmentárna trizómia dlhého ramena chromozómu 3 a chromozómu 1 a chromozóm 9 mal tvar prstenca.

Známe sú aj prípady výskytu ochorenia u členov tej istej rodiny, ktorých analýza naznačuje autozomálne recesívny spôsob prenosu génu, ktorý túto patológiu vyvoláva.

Avšak pri prejavoch syndrómu u členov tej istej rodiny nedochádza k úplnému alebo čiastočnému nedostatočnému vývoju končatín, ako v ojedinelých prípadoch. Na základe toho bola predložená hypotéza o rozdieloch v príčinách familiárnych a ojedinelých prípadov syndrómu Cornelia de Lange.

Vplyv veku otca na frekvenciu narodenia dieťaťa s týmto ochorením je viac než kontroverzný, takže stále nie je jasné, či tento syndróm môže byť spôsobený transformáciami jedného autozomálne dominantného genotypu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Rizikové faktory

Medzi rizikové faktory patrí rodinná anamnéza tohto syndrómu, pretože v tomto prípade (ak je predpoklad o recesívnom spôsobe prenosu génov správny) je pravdepodobnosť, že ďalšie dieťa bude mať patológiu, 25 %. Pravdepodobnosť opakovania situácie v jednotlivých epizódach pri absencii chromozomálnych mutácií u rodičov je teoreticky 2 %.

Predpokladá sa, že k chromozómovým transformáciám dochádza v dôsledku závažných infekcií a intoxikácií, ktoré nastávajúca matka prekonala v prvých troch mesiacoch tehotenstva, vedľajších účinkov chemoterapeutických liekov a niektorých fyzioterapeutických postupov. Génové mutácie môžu byť podporované endokrinnými ochoreniami matky, ožiarením, pokročilým vekom otca dieťaťa alebo vekom matky nad 35 rokov, ako aj vtedy, keď sú matka a otec pokrvní príbuzní.

[ 8 ]

Príznaky Syndróm Cornelia de Lange

Je charakterizovaná početnými vývojovými chybami, ktoré sú zvyčajne viditeľné, hoci niekedy sa dajú zistiť až prostredníctvom diagnostických postupov.

Hlavné príznaky syndrómu Cornelia de Lange sú:

• „bizarná tvár“ - husté vlasy na hlave pre novorodenca, spojené obočie a dlhé zakrivené mihalnice, deformované uši a malý nos s otvorenými nozdrami vpredu, priestor od hornej pery po špičku nosa je abnormálne veľký, tenký červený okraj hornej pery, kútiky pier sú znížené;
• mikrocefália mozgu;
• brachycefália – zníženie výšky lebky so súčasným zvýšením jej horizontálnej veľkosti;
• patológie ústnej dutiny a nosohltanu - atrézia choan, klenuté podnebie s rozštepom, poruchy v procese erupcie mliečnych zubov.
• zrakové dysfunkcie – strabizmus, abnormality tvaru šošovky, rohovky, oka, krátkozrakosť, atrofia zrakového nervu;
• skrátené končatiny, ektrodaktýlia, oligodaktýlia a iné anomálie končatín;
• mramorovaná koža;
• anomálie bradaviek a genitálií;
• hyperochlpené telo;
• epizodická kŕčová pohotovosť, hypotónia, hypertónia svalov;
• nanizmus;
• mentálna retardácia rôzneho stupňa – od menších odchýlok od normy (zriedkavé) až po oligofréniu a imbecilitu vo väčšine prípadov.

Prvé príznaky ochorenia sú u novorodencov vizuálne viditeľné. Okrem vonkajších znakov je pozoruhodná nízka pôrodná hmotnosť dieťaťa - predstavuje 2/3 hmotnosti zdravého dieťaťa narodeného v podobnom štádiu tehotenstva. Novorodenci majú problémy s kŕmením a dýchaním. Od útleho veku trpia častými infekčnými a zápalovými ochoreniami dýchacích ciest v dôsledku špecifickej štruktúry nosohltana.

Pitvy zosnulých pacientov odhaľujú rôzne defekty mozgu (nedostatočný vývoj dolného frontálneho gyrusu, zväčšenie komôr, dysplázia a hypoplázia gyrusov), histológia často ukazuje výrazné priečne pruhovanie neurónov vo vonkajšej granulárnej vrstve mozgovej kôry a poruchu topografie cerebelárnych neurónov.

Vo viac ako polovici všetkých prípadov je amsterdamský nanizmus sprevádzaný poruchami štruktúry srdca (aortopulmonálne okno, neuzavretá priehradka oddeľujúca predsiene aj komory, často v kombinácii s cievnymi poruchami, tetralógia Fallot), poruchami štruktúry gastrointestinálneho traktu (hlavne poruchy rotácie čriev), genitourinárnym systémom (cystické formácie obličiek, jednoduché a viacnásobné, niekedy podkovovité obličky a hydronefrotické zmeny, kryptorchizmus, bicornuate maternica).

Toto ochorenie, charakterizované viacerými vývojovými chybami, je v podstate zatiaľ neodhalenou genetickou anomáliou, ktorá začína počas formovania embrya. Proces, spustený patogénnym faktorom, pokračuje a zhoršuje sa neskôr, po narodení dieťaťa. Štádiá ochorenia idú ruka v ruke s biochemickými patológiami v mozgových neurónoch vo všetkých štádiách dozrievania tela. Takéto lézie sú sprevádzané mentálnou retardáciou a viaceré behaviorálne a vonkajšie odchýlky prítomné u pacientky ešte nenaznačujú koniec procesu v intrauterinnom období.

[ 9 ]

Formuláre

Moderná psychiatria klasifikuje tieto typy tohto syndrómu:

• Klasický (prvý), keď sú všetky príznaky jasne prejavené: špecifický vzhľad, viacnásobné vývojové chyby, viditeľná mentálna retardácia.
• Vymazaný typ (druhý), pri ktorom sú prítomné rovnaké defekty tváre a tela, ale nie sú prítomné žiadne anomálie vnútorných orgánov, ktoré sú nezlučiteľné so životom, a motorické, mentálne a intelektuálne poruchy sú slabo vyjadrené.

Podľa pozorovaní rodičov deti s touto chorobou v žiadnom veku nežiadajú ísť na toaletu, sú náchylné na podráždenosť a neustále sa dopúšťajú nezmyselných činov, ktoré nie sú typické pre zdravé deti: trhajú alebo jedia papier, lámu všetko, čo im padne do oka, a pohybujú sa v kruhu. To im prináša pokoj.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Komplikácie a následky

Dôsledky a komplikácie de Langeho syndrómu sú nepriaznivé, ľudia sú veľmi závislí od iných, nie sú schopní žiť samostatne bez neustálej pomoci, v klasických prípadoch je smrť z nejakej patológie vývoja vnútorných orgánov možná už v detstve.

[ 13 ]

Diagnostika Syndróm Cornelia de Lange

V súčasnom štádiu vývoja diagnostiky nie je možné zistiť prítomnosť tejto patológie u embrya. Rizikovým faktorom pre rozvoj syndrómu je absencia plazmatického proteínu A (PAPP-A) v sére tehotnej ženy, ktorý sa bežne počas tehotenstva produkuje vo veľkom množstve. Presne diagnostikovať prítomnosť ochorenia u embrya však len na základe výsledkov tohto testu nie je možné, pretože u 5 % normálnych tehotenstiev sa pozoruje falošne pozitívny výsledok a chromozomálne abnormality u plodu sa zistia iba v 2 – 3 % prípadov znížených hladín tohto proteínu.

Amsterdamský nanizmus je u novorodencov určený charakteristickými vonkajšími znakmi.

Viaceré chyby a anomálie nezlučiteľné so životom musia byť diagnostikované včas, aby sa mohol vykonať chirurgický zákrok potrebný na záchranu života.

Inštrumentálna diagnostika sa vykonáva pomocou magnetickej rezonancie, ultrazvuku a röntgenového vyšetrenia, rinoskopie a ďalších moderných diagnostických metód podľa potreby.

Pacient podstupuje štandardné klinické aj cytogenetické vyšetrenia.

Diagnostika sa vykonáva v dvoch fázach: klinické vyšetrenie stavu novorodenca, zodpovedajúce moderným metódam, a diferenciálna diagnostika špecifickej genetickej patológie. Je založená na diferenciácii takýchto lézií s najtypickejšími symptomatickými prejavmi pri tomto syndróme.

Diagnóza de Langeho syndrómu je niekedy kontroverzná, pretože existujú deti s mentálnou retardáciou a malým počtom porúch - príznakmi tohto ochorenia. Keďže neexistuje nespochybniteľný biologický spôsob potvrdenia diagnózy, nie je možné s istotou určiť, či tieto epizódy súvisia s týmto syndrómom.

[ 14 ]

Liečba Syndróm Cornelia de Lange

Neexistujú žiadne špecifické metódy liečby tohto stavu. Dojčatá podstupujú operáciu, keď je to potrebné na korekciu vývojových chýb, ktoré sú nezlučiteľné so životom.

Počas zvyšku života sa predpisujú liečebné procedúry - fyzioterapia, psychoterapia, masáže, nosenie okuliarov atď. podľa symptómov. Liečba liekmi - nootropiká, anaboliká, vitamíny, antikonvulzíva a sedatíva.

Prevencia

Je ťažké predchádzať syndrómu, ktorého príčiny neboli presne stanovené.

Avšak vzhľadom na známe zdroje génových mutácií možno ako preventívne opatrenia odporučiť nasledovné:

• zabránenie počatiu detí od matky a otca, ktorí sú pokrvnými príbuznými;
• byť starostlivo vyšetrený v prípade možnosti neskorého materstva a otcovstva;
• Tehotné ženy by sa mali vyhýbať vírusovým infekciám, najmä v prvom trimestri, a ak sa nakazia, užívať liekovú terapiu iba podľa pokynov lekára.

Ženy a muži s rodinnou anamnézou syndrómu Cornelia de Lange by mali určite navštíviť lekársko-genetickú konzultáciu. Počas tehotenstva by ženy mali byť určite testované na prítomnosť plazmatického proteínu A.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Predpoveď

Priemerná dĺžka života ľudí s týmto ochorením závisí od mnohých faktorov, pričom hlavnými sú závažnosť defektov životne dôležitých orgánov, ich včasná diagnostika a kvalita chirurgických zákrokov na ich odstránenie.

V prípade vývojových anomálií nezlučiteľných so životom dieťa zomiera v prvom týždni života. Ak sú nevýznamné alebo sú včas chirurgicky odstránené, pacient so syndrómom Cornelia de Lange môže žiť pomerne dlho. Prognózu komplikuje nedostatočná odolnosť tela pacientov s týmto syndrómom voči bežným infekciám, ktoré nie sú pre bežných ľudí nebezpečné, ako sú vírusové infekcie, ktoré tiež spôsobujú skorú smrť takýchto pacientov.

Priemerná dĺžka života je približne 12 – 13 rokov; podľa niektorých zdrojov sa pacienti s latentnou formou ochorenia alebo úspešnými operáciami na korekciu vývojových chýb niekedy dožili piatej alebo šiesteho desaťročia.

[ 18 ]