Pľúcna sarkoidóza - príčiny a patogenéza

Príčiny pľúcnej sarkoidózy

Príčiny sarkoidózy nie sú známe. Dlho existovala predstava, že sarkoidóza je špecifickou formou tuberkulózy, a preto ju spôsobuje Mycobacterium tuberculosis. V súčasnosti je však tento názor nepopulárny a zastávajú ho iba jednotliví výskumníci. Tri dôležité okolnosti hovoria proti tuberkulóznej povahe sarkoidózy - negatívne tuberkulínové reakcie u väčšiny pacientov so sarkoidózou, nedostatok účinku liečby antituberkulóznymi liekmi a vysoká účinnosť liečby glukokortikoidmi.

Je však možné, že v niektorých prípadoch je sarkoidóza spôsobená nezvyčajnými, zmenenými mykobaktériami, o čom svedčí podobnosť medzi sarkoidóznym a tuberkulóznym granulómom, ako aj detekcia veľmi malých foriem mykobaktérií u mnohých pacientov so sarkoidózou.

V súčasnosti sa zvažuje úloha nasledujúcich možných etiologických faktorov sarkoidózy: yersinióza, vírusové a bakteriálne infekcie, plesne, parazitárna invázia, peľ borovice, berýlium, zirkónium a niektoré lieky (sulfónamidy, cytostatiká).

Najčastejším predpokladom je polyetiologický vznik ochorenia. Vrodená predispozícia k sarkoidóze nie je vylúčená (boli opísané familiárne formy sarkoidózy, ako aj častejšia detekcia antigénov HLA-A1, B8, B13 u pacientov so sarkoidózou v porovnaní s bežnou populáciou).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenéza pľúcnej sarkoidózy

V súčasnosti sa sarkoidóza považuje za primárne imunitné ochorenie, ktoré sa vyskytuje ako reakcia na neznámy etiologický faktor a je charakterizované rozvojom alveolitídy, tvorbou granulómov, ktoré môžu fibrózovať alebo sa rozplynúť.

Patogenéza sarkoidózy je do istej miery podobná patogenéze idiopatickej fibrotizujúcej alveolitídy.

V reakcii na vplyv etiologického faktora sa vyvíja počiatočné štádium ochorenia - akumulácia alveolárnych makrofágov a imunokompetentných buniek v alveolách, intersticiálnom tkanive pľúc. Alveolárne makrofágy zohrávajú obrovskú úlohu. Ich funkčná aktivita prudko rastie. Alveolárne makrofágy hyperprodukujú množstvo biologicky aktívnych látok:

• interleukín-1 (stimuluje T-lymfocyty a priťahuje ich k miestu zápalu, teda k intersticiálnemu tkanivu pľúc a alveol);
• aktivátor plazminogénu;
• fibronektín (podporuje zvýšenie počtu fibroblastov a zvyšuje ich biologickú aktivitu);
• mediátory, ktoré stimulujú aktivitu monocytov, lymfoblastov, fibroblastov, B-lymfocytov (podrobnejšie pozri v časti „Idiopatická fibrotizujúca alveolitída“).

V dôsledku aktivácie alveolárnych makrofágov sa hromadia lymfocyty, fibroblasty, monocyty a výrazne sa aktivujú T-lymfocyty. Aktivované T-lymfocyty vylučujú interleukín-2, pod vplyvom ktorého sa aktivujú T-efektorové lymfocyty a produkujú množstvo lymfokínov. Spolu s tým T-lymfocyty, podobne ako alveolárne makrofágy, produkujú množstvo látok, ktoré stimulujú proliferáciu fibroblastov a následne rozvoj fibrózy.

V dôsledku vývoja vyššie uvedených bunkových vzťahov sa vyvíja prvé morfologické štádium ochorenia - lymfoidno-makrofágová infiltrácia postihnutého orgánu (v pľúcnom tkanive - ide o rozvoj alveolitídy). Následne pod vplyvom mediátorov produkovaných aktivovanými T-lymfocytmi a makrofágmi vznikajú epiteloidno-bunkové granulómy. Môžu sa tvoriť v rôznych orgánoch: lymfatické uzliny, pečeň, slezina, slinné žľazy, oči, srdce, koža, svaly, kosti, črevá, centrálny a periférny nervový systém, pľúca. Najčastejšou lokalizáciou granulómov sú intratorakálne lymfatické uzliny a pľúca.

Granulómy majú nasledujúcu štruktúru. Centrálna časť granulómu pozostáva z epiteloidných a obrovských viacjadrových Pirogovových-Langenghansových buniek, ktoré sa môžu tvoriť z monocytov a makrofágov pod vplyvom aktivovaných lymfocytov. Lymfocyty, makrofágy, plazmatické bunky a fibroblasty sa nachádzajú pozdĺž periférie granulómu.

Granulómy pri sarkoidóze sú podobné tuberkulóznym granulómom, ale na rozdiel od nich nie sú charakterizované kazeóznou nekrózou; pri niektorých sarkoidných granulómoch sa však môžu pozorovať príznaky fibrinoidnej nekrózy.

Granulómy produkujú množstvo biologicky aktívnych látok. V roku 1975 Liebermann zistil, že granulómy pri sarkoidóze produkujú angiotenzín konvertujúci enzým. Produkuje ho endotel pľúcnych ciev, ako aj alveolárne makrofágy a epiteloidné bunky sarkoidného granulómu. Bolo zistené, že vysoká hladina angiotenzín konvertujúceho enzýmu koreluje s vysokou aktivitou patologického procesu pri sarkoidóze. Je možné, že produkcia angiotenzín konvertujúceho enzýmu granulómovými bunkami zohráva určitú úlohu pri tvorbe fibrózy. Vysoká hladina angiotenzín konvertujúceho enzýmu vedie k zvýšenej tvorbe angiotenínu-II, ktorý stimuluje procesy tvorby fibrózy. Bolo zistené, že sarkoidné granulómy produkujú aj lyzozým, ktorý koreluje s aktivitou patologického procesu a produkciou angiotenzín konvertujúceho enzýmu.

Pri sarkoidóze sa tiež zistila porucha metabolizmu vápnika, ktorá sa prejavuje hyperkalcémiou, kalciúriou, ukladaním vápnika a tvorbou kalcifikácií v obličkách, lymfatických uzlinách, tkanivách dolných končatín a ďalších orgánoch. Predpokladá sa, že pri vzniku hyperkalcémie má význam zvýšená produkcia vitamínu D, na ktorej sa podieľajú alveolárne makrofágy a granulómové bunky. Pri granulómoch je zvýšená aj aktivita alkalickej fosfatázy, ktorá zvyčajne predchádza štádiu fibrózy granulómu.

Sarkoidózne granulómy sa nachádzajú prevažne v subpleurálnych, perivaskulárnych, peribronchiálnych častiach pľúc, v intersticiálnom tkanive.

Granulómy sa môžu úplne resorbovať alebo fibrotizovať, čo vedie k rozvoju difúznej intersticiálnej pľúcnej fibrózy (III. štádium pľúcnej sarkoidózy) s tvorbou „voštinových pľúc“. Vývoj intersticiálnej pľúcnej fibrózy sa pozoruje u 5 – 10 % pacientov, ale Basset (1986) zistil rozvoj fibrózy u 20 – 28 % prípadov.

Granulómy vznikajúce pri sarkoidóze sa musia odlišovať od granulómov pri exogénnej alergickej alveolitíde.

Absencia transformácie granulomatózneho štádia do fibrózy sa dá vysvetliť zvýšenou produkciou faktorov, ktoré inhibujú rast fibroblastov a tvorbu fibrózy, alveolárnymi makrofágmi a lymfocytmi.