Ribomustín

Bendamustín hydrochlorid je alkylačné protirakovinové liečivo s bifunkčnou alkylačnou aktivitou.

Indikácia ribomustín

• Liečba prvej voľby pri chronickej lymfocytovej leukémii (štádium B a C podľa Bineta), keď je kombinovaná liečba s fludarabínom nevhodná.
• Monoterapia indolentného non-Hodgkinovho lymfómu pri progresii ochorenia počas alebo 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo liečbe obsahujúcej rituximab. - Liečba prvej línie v kombinácii s prednizónom pri mnohopočetnom myelóme (Dury-Salmonova klasifikácia štádium II s progresiou alebo štádium III) u pacientov starších ako 65 rokov, u ktorých nie je vhodná transplantácia kmeňových buniek a ktorí majú v čase diagnózy klinickú neuropatiu, s použitím talidomidu alebo bortezomibu.

Formulár uvoľnenia

1 injekčná liekovka obsahuje 25 mg alebo 100 mg bendamustíniumchloridu;

Pomocná látka: manitol (E 421).

Prášok na prípravu koncentrátu na prípravu infúzneho roztoku.

Hlavné fyzikálno-chemické vlastnosti: biely prášok mikrokryštalickej farby.

Farmakodynamika

Antineoplastický a cytotoxický účinok bendamustíniumchloridu je spôsobený najmä tvorbou priečnych väzieb jednovláknových a dvojvláknových molekúl DNA v dôsledku alkylácie. V dôsledku toho je narušená matricová funkcia DNA a jej syntéza.

Antineoplastický účinok bendamustín hydrochloridu bol potvrdený v početných štúdiách in vitro na rôznych nádorových bunkových líniách (rakovina prsníka, nemalobunkový a malobunkový karcinóm pľúc, rakovina vaječníkov a rôzne typy leukémie) a in vivo na rôznych experimentálnych modeloch glandulárnych nádorov, sarkómu, lymfómu, leukémie a malobunkového karcinómu pľúc.

Profil aktivity bendamustíniumchloridu bol evidentný v ľudských nádorových bunkách a líšil sa od profilu iných alkylačných činidiel.

Bendamustín hydrochlorid nevykazuje žiadnu alebo len miernu skríženú rezistenciu v ľudských nádorových bunkových líniách s rôznymi mechanizmami rezistencie, čo je prinajmenšom čiastočne spôsobené interakciami s DNA, ktoré trvajú dlhšie v porovnaní s inými alkylačnými látkami. Klinické štúdie navyše zistili, že neexistuje úplná skrížená rezistencia medzi bendamustínom a antracyklínmi alebo alkylačnými látkami alebo rituximabom. Malý počet pacientov však...

Farmakokinetika

Distribúcia

Polčas rozpadu vo fáze 1 (t1/2) po intravenóznej 30-minútovej infúzii bendamustínu v dávke 120 mg/m2 telesného povrchu bol 28,2 min. Po 30-minútovej intravenóznej infúzii lieku bol centrálny distribučný objem 19,3 l. Po bolusovom podaní lieku v rovnovážnom stave bol distribučný objem 15,8 – 20,5 l.

Viac ako 95 % účinnej látky sa viaže na bielkoviny krvnej plazmy (najmä albumín).

Metabolizmus

Bendamustín hydrochlorid sa metabolizuje prevažne v pečeni. Hlavnou cestou vylučovania bendamustín hydrochloridu z tela je jeho hydrolýza za vzniku monohydroxy- a dihydroxybendamustínu. Izoenzým cytochrómu P450 CYP 1A2 sa podieľa na tvorbe N-desmetylbendamustínu a metabolitu gama-hydroxybendamustínu v pečeni. Medzi ďalšie významné dráhy metabolizmu bendamustínu patrí väzba na glutatión. In vitro bendamustín neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 a CYP 2A4.

Vylučovanie

Priemerný celkový klírens po 30-minútovej infúzii lieku 12 subjektom v dávke 120 mg/m2 bol 639,4 ml/min. Približne 20 % podanej dávky sa vylúčilo močom do 24 hodín.

Močom vylúčený nezmenený bendamustín a jeho metabolity sú distribuované v klesajúcom poradí takto: monohydroxybendamustín > bendamustín > dihydroxybendamustín > oxidovaný metabolit > N-desmetylbendamustín.

Polárne metabolity sa vylučujú prevažne žlčou.

Farmakokinetika pri poruche funkcie pečene

U pacientov s 30 – 70 % postihnutím nádorom/metastatickým orgánom a miernym znížením funkcie pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek sa nepozorovali žiadne významné rozdiely v hodnotách: maximálna plazmatická koncentrácia bendamustínu (Cmah), čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie v krvi (tmah), plocha pod farmakokinetickou krivkou (AUC), polčas beta fázy (t1/2β), distribučný objem, klírens a vylučovanie.

Farmakokinetika pri renálnej dysfunkcii

U pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min (vrátane dialyzovaných pacientov) sa v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek nezistili žiadne významné rozdiely v: beta fáze (t1/2β), distribučnom objeme a vylučovaní.

Starší pacienti

Farmakokinetické štúdie zahŕňali pacientov vo veku do 84 rokov. Bic faktor nemá významný vplyv na farmakokinetiku bendamustíniumchloridu.

Dávkovanie a podávanie

Určené na podávanie počas 30 – 60 minút.

Ribomustín sa používa iba pod dohľadom lekára so skúsenosťami v protinádorovej liečbe. Počas liečby liekom sa majú prísne dodržiavať pokyny na jeho použitie.

Potlačenie funkcie kostnej drene je spojené so zvýšenou hematologickou toxicitou chemoterapie. Liečba liekom sa nemá začať, ak je počet leukocytov v periférnej krvi < 3×109/l a/alebo počet krvných doštičiek < 75×109/l (pozri časť „Kontraindikácie“).

Monoterapia chronickej lymfocytovej leukémie

Ribomustín sa podáva v dávke 100 mg/m² v 1. a 2. deň kúry; kúra sa opakuje každé 4 týždne.

Monoterapia indolentného non-Hodgkinovho lymfómu refraktérneho na rituximab.

Ribomustín sa podáva v dávke 120 mg/m² v 1. a 2. deň kúry; kúra sa opakuje každé 3 týždne.

Mnohopočetný myelóm

Ribomustín sa používa v dávke 120 – 150 mg/m² v 1. a 2. deň kúry, v dávke 60 mg/m² denne od 1. do 4. dňa kúry s prednizolónom intravenózne alebo perorálne; kúra sa opakuje každé 4 týždne.

Liečba liekom sa má prerušiť, ak je počet leukocytov v periférnej krvi < 3×109/l a/alebo počet krvných doštičiek < 75×109/l. V liečbe možno pokračovať, ak počet leukocytov stúpne na > 4×109/l a počet krvných doštičiek na > 100×109/l.

Zníženie počtu leukocytov, neutrofilov a krvných doštičiek sa spravidla pozoruje po 14 – 20 dňoch, zotavenie – po 3 – 5 týždňoch. Počas liečby sa odporúča sledovať krvný obraz (pozri časť „Zvláštnosti použitia“).

V prípade nehematologickej toxicity by sa malo zníženie dávky zakladať na zhoršení všeobecných kritérií toxicity počas úvodnej liečby. Odporúča sa znížiť dávku o 50 % pri 3. úrovni všeobecných kritérií toxicity a vysadiť liek pri 4. úrovni všeobecných kritérií toxicity.

Ak je to potrebné, zníženie dávky sa má vykonať individuálne v 1. a 2. deň liečebného cyklu.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov nie je potrebná úprava dávky u pacientov so stredne zníženou funkciou pečene (hladina bilirubínu v sére < 1,2 mg/dl).

U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (hladina sérového bilirubínu 1,2 – 3 mg/dl) sa odporúča zníženie dávky o 30 %. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (hladina sérového bilirubínu > 3 mg/dl) (pozri časť Kontraindikácie).

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Na základe farmakokinetických údajov nie je potrebná úprava dávky u pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min. Skúsenosti s použitím u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené.

Odporúčania na prípravu infúzneho roztoku.

Pri príprave roztoku je potrebné chrániť dýchacie cesty, pokožku a sliznice zdravotníckeho personálu (používať rukavice a ochranný odev). V prípade kontaktu s pokožkou a sliznicami je potrebné ich umyť mydlom a vodou, v prípade kontaktu s očami - vypláchnuť fyziologickým roztokom. Ak je to možné, odporúča sa používať jednorazové špeciálne ochranné prostriedky s vodeodolným absorpčným povrchom. Tehotné ženy by nemali cytostatiká riediť.

Na prípravu roztoku sa obsah injekčnej liekovky s ribomustínom rozpustí vo vode na injekciu podľa nižšie uvedeného návodu:

• Do injekčnej liekovky obsahujúcej 25 mg bendamustín hydrochloridu pridajte 10 ml vody na injekciu a potom injekčnú liekovku pretrepte;
• Do injekčnej liekovky obsahujúcej 100 mg bendamustíniumchloridu sa pridá 40 ml vody na injekciu a potom sa injekčná liekovka pretrepe.

Ihneď po získaní číreho roztoku (zvyčajne po 5-10 minútach) sa celková dávka Ribomustínu zriedi 0,9% roztokom chloridu sodného a konečný objem roztoku by mal byť približne 500 ml.

Ribomustín sa môže riediť iba 0,9 % roztokom chloridu sodného; iné injekčné roztoky sa nemajú používať.

Musia sa dodržiavať pravidlá asepsy.

Deti

Ribomustín sa nepoužíva u detí kvôli nedostatku údajov o účinnosti a bezpečnosti lieku.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na bendamustín hydrochlorid a/alebo manitol; obdobie dojčenia; závažná hepatálna insuficiencia (hladina bilirubínu > 3,0 mg/dl); žltačka; závažné potlačenie kostnej drene a výrazné zmeny v počte krvných elementov v krvi (pokles počtu leukocytov až na <3×109/l a/alebo krvných doštičiek <75×109/l); chirurgický zákrok menej ako 30 dní pred liečbou; infekcie, najmä tie, ktoré sú sprevádzané leukopéniou; obdobie očkovania proti žltej zimnici.

Vedľajšie účinky ribomustín

Najčastejšie nežiaduce reakcie bendamustín hydrochloridu sú hematologické nežiaduce reakcie (leukopénia, trombocytopénia), kožná toxicita (alergické reakcie), konštitucionálne príznaky (horúčka) a gastrointestinálne príznaky (nevoľnosť, vracanie).

Klasa /systém /organizácia podľa MedDRA	Veľmi často. ≥ 1/10	Často ≥ 1/100 až < 1/10	Zriedkavo ≥ 1/1000 Do < 1/100	Zriedkavo ≥ 1/10 000 až < 1/1 000	Veľmi zriedkavé < 1/10 000	Frekvencia neznáma (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy	NOS infekcia. Vrátane oportúnnych infekcií (napr. herpes zoster, cytomegalovírus, hepatitída B)	Pneumocystická Zápal pľúc	Sepsa	Primárna atypická pneumónia
Nová formácia dobro- Kvalitatívne, malígne	Syndróm lýzy nádoru	Myelodysplastický syndróm, akútna myeloidná leukémia
Krvný a lymfatický systém	Leukopénia NOS*, trombocytopénia, lymfopénia	Krvácanie, anémia, Neutropénia	Pancytopénia	Porážka Kostná dreň	Hemolýza
Imunitný systém	NOS reakcie z precitlivenosti *	Anafylaktická reakcia, anafylaktoidná reakcia	Anafylaktický šok
Nervový systém	Bolesť hlavy	Nespavosť, Závraty	Ospalosť, Apónia	Poruchy chuti, parestézia, periférna senzorická neuropatia, anticholinergný syndróm, neurologické poruchy, ataxia, encefalitída
Na strane srdca	Poruchy srdcovej funkcie, ako sú palpitácie, angína pectoris, arytmie	Perikardiálny výpotok, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie	Tachykardia	Fibrilácia predsiení
Cievne	Hypotenzia, hypertenzia.	Akútny obehový- Cievna insuficiencia	Flebitída
Dýchací systém, hrudník a mediastinálne orgány.	Pľúcna dysfunkcia	Pľúcna fibróza
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nevoľnosť, blu- Hriadeľ	Hnačka, zápcha, stomatitída	Hemoragická ezofagitída, gastrointestinálne krvácanie.
Koža a podkožné tkanivo	Alopécia, Kožné poruchy Národná agentúra Spojených štátov.	Erytém, dermatitída, pruritus, makulopapulózna vyrážka, hyperhidróza	Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS syndróm)*
Poruchy reprodukčného systému a mliečnych žliaz	Amenorea	Neplodnosť
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zlyhanie pečene
Celkové poruchy, poruchy v mieste podania	Zápal slizníc, Slabosť, pyrexia.	Bolesť, horúčka, dehydratácia, anorexia.	Zlyhanie polyorgánov
Laboratórne testy	Zníženie hemoglobínu, zvýšenie kreatinínu a močoviny	Zvýšenie alanínaminotransferázy/ Aspartátaminotransferáza, alkalická fosfatáza, hladina bilirubínu, hypokaliémia
Poruchy obličiek a urogenitálneho systému	Zlyhanie obličiek

NOS - Nešpecifikované inak.

* kombinovaná liečba s rituximabom.

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia o urtikárii, lokálnom podráždení a tromboflebitíde, nekróze mäkkých tkanív po náhodnom podaní mimo cievy, pancytopénii, reaktivácii vírusu hepatitídy B, syndróme lýzy nádoru a anafylaxii.

Riziko myelodysplastického syndrómu a akútnej myeloidnej leukémie je zvýšené u pacientov užívajúcich alkylačné látky (vrátane bendamustínu). Výskyt sekundárnych nádorov sa môže vyvinúť niekoľko rokov po ukončení chemoterapie.

Predávkovať

Maximálna tolerovaná dávka bola 280 mg/m² 30-minútová infúzia ribomustínu raz za 3 týždne.

Srdcové príhody s všeobecnými kritériami pre toxicitu 2. stupňa sa prejavili ischemickými zmenami EKG a boli hodnotené ako hranične závislé od dávky.

V ďalšej štúdii s 30-minútovou infúziou ribomustínu v 1. a 2. deň kúry každé tri týždne bola maximálna tolerovaná dávka 180 mg/m². Toxicitou limitujúcou dávku bola trombocytopénia 4. stupňa. Kardiotoxicita nebola v tomto liečebnom režime toxicitou limitujúcou dávku.

V prípade predávkovania je možné zosilnenie prejavov nežiaducich reakcií.

Terapeutické opatrenia

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Na úpravu hematologických vedľajších účinkov môže byť potrebná transplantácia kostnej drene a transfúzna liečba (krvné doštičky, červená krvinka) alebo použitie hematologických rastových faktorov. Bendamustíniumchlorid alebo jeho metabolity sa počas dialýzy odstraňujú v nevýznamnej miere.

Interakcie s inými liekmi

Neboli vykonané žiadne štúdie in vivo.

Pri súbežnom užívaní ribomustínu s myelosupresívnymi látkami môže byť účinok ribomustínu a/alebo liekov ovplyvňujúcich kostnú dreň zosilnený. Podávanie akejkoľvek liečby, ktorá oslabuje celkový stav pacienta alebo potláča funkciu kostnej drene, môže zvýšiť toxické účinky ribomustínu.

Súčasné užívanie ribomustínu s cyklosporínom alebo takrolimom môže viesť k významnej imunosupresii s rizikom lymfoproliferácie.

Cytostatiká môžu po očkovaní živými vakcínami znižovať tvorbu protilátok a zvyšovať riziko infekcie, ktorá môže byť smrteľná. Riziko je zvýšené u pacientov s oslabeným imunitným systémom v dôsledku základného ochorenia.

Bendamustín sa metabolizuje izoenzýmom CYP 1A2 cytochrómu P450 (pozri časť Farmakokinetika). Preto existuje potenciálna interakcia s inhibítormi CYP 1A2, ako sú fluvoxamín, ciprofloxacín, acyklovir a cimetidín.

Podmienky skladovania

Uchovávajte na mieste chránenom pred svetlom pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte mimo dosahu detí.

Špeciálne pokyny

Myelosupresia

U pacientov užívajúcich bendamustín sa môže vyvinúť myelosupresia, preto je potrebné sledovať hladinu leukocytov, krvných doštičiek, hemoglobínu a neutrofilov aspoň raz týždenne. Liečba Ribomustinom môže pokračovať, ak sú nasledujúce ukazovatele: leukocyty > 4× 109/l a krvné doštičky > 100× 109/l.

Infekcie

V súvislosti s bendamustínom boli hlásené infekcie so závažnými alebo fatálnymi následkami vrátane bakteriálnych infekcií (pneumónia a sepsa) a infekcií spôsobených oportúnnymi mikroorganizmami (oportúnne infekcie), ako je pneumocystická pneumónia, varicella zoster a cytomegalovírus. Po použití bendamustínu, najmä v kombinácii s rituximabom alebo obinutuzumabom, boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML) vrátane fatálnych prípadov.

Liečba bendamustín hydrochloridom môže viesť k predĺženej lymfocytopénii (< 600/μl) a zníženému počtu CD4-pozitívnych T buniek (T-pomocných buniek) (< 200/μl) po dobu najmenej 7 – 9 mesiacov po ukončení liečby. Lymfocytopénia a pokles počtu CD4-pozitívnych T buniek sa zdajú byť výraznejšie, keď sa bendamustín používa v kombinácii s rituximabom. Pacienti s leukopéniou a nízkym počtom CD4-pozitívnych T buniek vyvolaným užívaním bendamustínu sú náchylnejší na rozvoj (oportúnnych) infekcií. Preto by mali byť pacienti počas liečby sledovaní na príznaky respiračnej tiesne. Pacientov treba upozorniť, aby okamžite hlásili akékoľvek nové príznaky infekcií vrátane horúčky alebo respiračných príznakov. Ak sa objavia príznaky (oportúnnych) infekcií, má sa zvážiť ukončenie liečby bendamustín hydrochloridom.

Pri diferenciálnej diagnostike u pacientov s novými alebo zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo symptómami sa má zhodnotiť prítomnosť progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie. Ak existuje podozrenie na PML, majú sa vykonať vhodné diagnostické testy a liečba bendamustínom sa má prerušiť, kým sa prítomnosť PML nevylúči.

Reaktivácia hepatitídy B

U pacientov s chronickým priebehom ochorenia dochádza po liečbe bendamustíniumchloridom k reaktivácii hepatitídy B. V niektorých prípadoch sa pozorovalo akútne zlyhanie pečene vrátane fatálnych následkov. Pred začatím liečby bendamustíniumchloridom majú byť pacienti testovaní na infekciu HBV. Pred začatím liečby by sa pacienti s pozitívnymi výsledkami testov na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a pacienti s pozitívnymi výsledkami infekcie HBV počas liečby mali poradiť s lekárom (hepatológom). Nosiči HBV, ktorí potrebujú liečbu bendamustíniumchloridom, majú byť počas celej liečby a niekoľko mesiacov po jej ukončení dôkladne sledovaní na príznaky aktívnych prejavov infekcie HBV.

Kožné reakcie

Boli hlásené kožné reakcie vrátane vyrážky, toxických kožných reakcií a bulózneho exantému. V súvislosti s užívaním bendamustíniumchloridu bol hlásený Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza a systémové príznaky (DRESS syndróm), niekedy s fatálnymi následkami.

Pri použití bendamustíniumchloridu v kombinácii s inými protirakovinovými látkami sa vyskytli niektoré reakcie, takže kauzálny vzťah nie je možné jasne stanoviť. Kožné reakcie, ktoré sa vyskytli, sa môžu s pokračujúcou liečbou zhoršovať a ich prejavy sa môžu zhoršovať. Ak kožné reakcie progredujú, ribomostín sa má vysadiť. V prípade závažných kožných reakcií, pri ktorých existuje podozrenie na kauzálny vzťah s bendamustínom, sa má užívanie lieku prerušiť.

Poruchy srdca

Počas liečby bendamustíniumchloridom sa majú u pacientov so srdcovým ochorením sledovať hladiny draslíka v krvi a ak sú hladiny draslíka < 3,5 mmol/l, majú sa užívať prípravky s obsahom draslíka a má sa vykonávať elektrokardiografické monitorovanie.

Počas liečby bendamustínom bol hlásený fatálny infarkt myokardu a srdcové zlyhanie. Pacienti so srdcovým ochorením alebo s anamnézou srdcového ochorenia majú byť starostlivo sledovaní.

Nevoľnosť, vracanie

Na symptomatickú liečbu nevoľnosti a vracania by sa mali používať antiemetické lieky.

Syndróm lýzy nádoru

V klinických štúdiách bol hlásený syndróm lýzy nádoru (TLS). Zvyčajne sa vyskytuje do 48 hodín po prvej dávke lieku a bez liečby môže viesť k OPN a smrti. Pred liečbou sa používajú profylaktické opatrenia, ako je dostatočná hydratácia, starostlivé sledovanie krvného chémie (najmä hladín draslíka a kyseliny močovej) a použitie hypourikemických látok (alopurinol a razburikáza).

Pri súbežnom užívaní bendamustínu a alopurinolu bolo hlásených niekoľko prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Anafylaxia

V klinických štúdiách sa často vyskytovali reakcie na infúziu bendamustínu. Príznaky boli zvyčajne mierne a zahŕňali horúčku, zimnicu, svrbenie a vyrážku. Zriedkavo sa vyskytli závažné anafylaktické a anafylaktoidné reakcie. Po prvom cykle liečby sa pacientov treba opýtať na ich anamnézu príznakov charakteristických pre reakcie na infúziu. U pacientov s anamnézou reakcií na infúziu sa majú zvážiť opatrenia na prevenciu takýchto reakcií vrátane použitia antihistaminík, antipyretikov a kortikosteroidov.

Pacientom, u ktorých sa vyskytli alergické reakcie III. alebo vyššieho stupňa, sa liek nemá opätovne predpisovať.

Nemelanómová rakovina kože

V klinických štúdiách sa u pacientov užívajúcich liečbu obsahujúcu bendamustín pozorovalo zvýšené riziko nemelanómového karcinómu kože (bazalóm a spinocelulárny karcinóm). Všetkým pacientom sa odporúčajú pravidelné kožné vyšetrenia, najmä tým s rizikovými faktormi pre rakovinu kože.

Antikoncepcia

Bendamustíniumchlorid má teratogénne a mutagénne účinky. Ženy by mali počas liečby používať účinné antikoncepčné metódy na zabránenie otehotnenia. Mužským pacientom sa odporúča používať účinné antikoncepčné metódy počas liečby a 6 mesiacov po jej ukončení. Pred liečbou bendamustíniumchloridom sa odporúča zvážiť konzerváciu spermií kvôli možnosti ireverzibilnej neplodnosti.

Extravazácia

Ak dôjde k extravazácii, infúzia sa má okamžite zastaviť. Po krátkej aspirácii sa má ihla vytiahnuť. Miesto extravazácie sa má ochladiť; zdvihnite ruku, kde došlo k extravazácii. Použitie kortikosteroidov, ako aj adjuvantná liečba, neprináša významné zlepšenie.

Používajte počas tehotenstva alebo laktácie.

Tehotenstvo

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití ribomustínu počas tehotenstva. V predklinických štúdiách mal bendamustín embryo/fetotoxické, teratogénne a genotoxické účinky. Tehotným ženám sa liek nemá predpisovať, s výnimkou prípadov, keď je to potrebné pre životne dôležité prípady. Žena má byť informovaná o možnom riziku pre nenarodené dieťa. Ak dôjde k otehotneniu počas liečby, je potrebné genetické poradenstvo.

Antikoncepcia

Pred liečbou a počas nej sa odporúča používať účinné antikoncepčné metódy.

Mužským pacientom sa odporúča, aby sa počas liečby a 6 mesiacov po jej ukončení vyhli otcovstvu. Vzhľadom na možnosť nezvratnej neplodnosti sa pred liečbou bendamustíniumchloridom odporúča konzervácia spermií.

Dojčenie

Nie je známe, či bendamustín prechádza do materského mlieka, preto je podávanie bendamustíniumchloridu počas laktácie kontraindikované (pozri časť „Kontraindikácie“). Ak je potrebné užívať bendamustíniumchlorid počas laktácie, dojčenie sa má prerušiť.

Schopnosť ovplyvniť rýchlosť reakcií pri vedení motorových vozidiel alebo iných mechanizmov

Ribomustín má významný vplyv na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať iné mechanizmy.

Počas liečby Rybomustínom boli hlásené prípady ataxie, periférnej neuropatie a ospalosti (pozri časť „Nežiaduce reakcie“). Pacientov je potrebné upozorniť, že ak sa takéto reakcie vyskytnú, majú sa vyhýbať vedeniu motorových vozidiel a práci s inými mechanizmami.

Čas použiteľnosti

3 roky.