Rasilez

Rasilez je liek inhibítor renínu.

[ 1 ]

Indikácia Rasileza

Používa sa na zníženie krvného tlaku pri rozvoji hypertenzie.

Formulár uvoľnenia

Uvoľnenie v tabletách; 7 kusov v blistri. Vo vnútri samostatného balenia sú 2 alebo 4 blistrové platne. Môže sa tiež vydávať so 14 tabletami v blistri; v tomto prípade sa do balenia vkladá 1 alebo 2 takéto blistrové platne.

Rasilez nst

Rasilez NST je liek, ktorý pôsobí na RAS. Liek sa kombinuje s hydrochlorotiazidom.

Používa sa na liečbu primárnej hypertenzie u jedincov s nedostatočnou kontrolou krvného tlaku (pri monoterapii aliskirenom alebo hydrochlorotiazidom) alebo u jedincov s adekvátnou kontrolou krvného tlaku (pri užívaní hydrochlorotiazidu s aliskirenom, ktoré sa užívajú v kombinácii – v dávkach podobných tým, ktoré sa pozorujú pri kombinovanom lieku).

Farmakodynamika

Aliskiren je silný nepeptidový inhibítor ľudského renínu (priama selektívna látka so silným účinkom).

Inhibíciou enzýmu renín účinná látka aliskiren okamžite inhibuje systém RAA v momente jeho aktivácie. To sa deje blokovaním procesu premeny angiotenzinogénu na angiotenzín I a zároveň znižovaním indikátorov angiotenzínu I, ako aj II.

Iné lieky, ktoré inhibujú funkciu RAAS (ako sú ACE inhibítory a blokátory angiotenzínu II), spôsobujú kompenzačné zvýšenie plazmatickej aktivity renínu. Aliskiren naopak znižuje aktivitu tohto enzýmu u ľudí so zvýšeným krvným tlakom (približne o 50 – 80 %). Podobný účinok sa pozoroval aj v prípade kombinovaného užívania aliskirenu a iných antihypertenzív. Liečivý význam takéhoto rozdielu v účinku na plazmatickú aktivitu renínu ešte nebol stanovený.

Farmakokinetika

Po podaní lieku sa aliskiren absorbuje a maximálna hladina sa dosiahne po 1 – 3 hodinách. Biologická dostupnosť látky je približne 2 – 3 %. Treba vziať do úvahy, že nadmerne tučné jedlo znižuje maximálnu hladinu o 85 % a AUC o 70 %.

Plazmatické hladiny v rovnovážnom stave sa pozorujú 5 – 7 dní po jednorazovej dennej dávke. Hodnoty v rovnovážnom stave lieku Rasilez sú približne dvojnásobné oproti hodnotám dosiahnutým po úvodnej dávke.

Predklinické testovanie ukázalo, že MDR1/Mdr1a/1b (P-glykoproteín) je hlavný efluxný systém zapojený do črevnej absorpcie a biliárnej eliminácie aliskirenu.

Po podaní tablety je priemerný distribučný objem (hodnota v rovnovážnom stave) približne 135 l, čo naznačuje, že účinná látka liečiva je dobre distribuovaná v extravaskulárnom prostredí.

Syntéza zložky s plazmatickými bielkovinami je pomerne mierna (približne 47-51%). Koncentračné ukazovatele ju neovplyvňujú.

Polčas rozpadu je približne 40 hodín (rozsah 34 – 41 hodín). Aliskiren sa vylučuje prevažne v nezmenenej forme stolicou (78 %). Približne 1,4 % celkovej dávky lieku podlieha metabolizmu (za to je zodpovedný enzým CYP3A4). Po perorálnom podaní sa 0,6 % dávky nachádza v moči. Priemerná rýchlosť klírensu po intravenóznej injekcii je približne 9 l/hodinu.

Parametre expozície aliskirenu sa zvyšujú viac ako úmerne so zvyšujúcou sa dávkou. V rozmedzí jednorazovej dávky 75 – 600 mg viedlo zdvojnásobenie dávky k zvýšeniu maximálnej hladiny a AUC (2,6- a 2,3-násobne).

Nelinearita liečiva pri parametroch ustáleného stavu môže byť ešte výraznejšia. Nebolo možné stanoviť mechanizmus, ktorý spôsobuje odchýlky v linearite liečiva. Dôvodom môže byť saturácia nosičov v mieste absorpcie alebo hepatobiliárna exkrečná dráha.

Dávkovanie a podávanie

Odporúča sa užívať 150 mg lieku jedenkrát denne. Ľudia, ktorých krvný tlak sa nedá dostatočne kontrolovať, môžu dávku zvýšiť na jednorazovú dávku 300 mg denne.

Hypotenzívny účinok lieku sa prejaví do 2 týždňov (približne 85 – 90 %) od začiatku užívania lieku v jednorazovej dávke 150 mg.

Rasilez sa môže užívať aj v kombinácii s inými antihypertenzívami (jedinou výnimkou sú ACE inhibítory, ako aj blokátory receptorov angiotenzínu II (ARB) u ľudí s diabetes mellitus alebo s problémami s obličkami (čas SCF je <60 ml/minútu/1,73 m2 ⁾.

Odporúča sa užívať liek s ľahkým jedlom. Taktiež je vhodné užívať tablety každý deň v rovnakom čase. Počas liečby Rasilezom je potrebné sa zdržať pitia grapefruitovej šťavy.

[ 2 ]

Používajte Rasileza počas tehotenstva

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití látky u tehotných žien. Rasilez nemal teratogénny účinok pri testovaní na zvieratách. Iné lieky, ktoré majú priamy vplyv na funkciu systému RAAS, spôsobili rozvoj závažných vrodených anomálií, ako aj úmrtia novorodencov.

Tak ako iné lieky, ktoré priamo ovplyvňujú RAAS, ani Rasilez sa nemá užívať počas plánovania tehotenstva alebo v 1. trimestri. Je tiež kontraindikovaný v 2. a 3. trimestri. Pri predpisovaní akéhokoľvek lieku z vyššie uvedenej skupiny je potrebné upozorniť ženy plánujúce tehotenstvo na možné riziko komplikácií pri užívaní lieku počas tehotenstva. Ak sa počas liečby zistí tehotenstvo, je potrebné liek vysadiť.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o tom, že aliskiren preniká do materského mlieka, preto je užívanie lieku počas dojčenia zakázané.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie sú:

• precitlivenosť na účinnú látku lieku alebo na ktorúkoľvek z jeho ďalších zložiek;
• anamnéza angioedému v dôsledku užívania aliskirenu;
• idiopatická alebo dedičná forma Quinckeho edému;
• kombinácia aliskirenu s itrakonazolom alebo cyklosporínom (sú to vysoko účinné inhibítory zložky P-gp), ako aj iné silné inhibítory zložky P-gp (napríklad s chinidínom);
• kombinácia lieku s liekmi, ktoré blokujú angiotenzínové vodiče, alebo s ACE inhibítormi - u ľudí s diabetes mellitus alebo renálnou dysfunkciou (SCF <60 ml/minútu/1,73 m2 ⁾;
• dojčatá mladšie ako 2 roky.

Vedľajšie účinky Rasileza

Užívanie lieku môže spôsobiť výskyt určitých vedľajších účinkov:

• imunitné reakcie: občas sa vyskytujú anafylaktické reakcie a príznaky precitlivenosti;
• poruchy rovnováhy a sluchu: niekedy sa môže vyskytnúť závrat;
• poruchy funkcie srdca: často sa pozorujú závraty; menej často sa vyskytujú periférne edémy a tachykardia;
• reakcie cievneho systému: občas sa pozoruje pokles tlaku;
• dýchací systém: môže sa vyskytnúť kašeľ;
• Gastrointestinálne poruchy: často sa vyskytuje hnačka. Môže sa vyskytnúť vracanie alebo nevoľnosť;
• reakcie hepatobiliárneho systému: môže sa vyskytnúť dysfunkcia pečene, ako aj hepatitída, žltačka alebo zlyhanie pečene;
• podkožné vrstvy, ako aj koža: občas sa vyvinú kožné prejavy vrátane Stevensovho-Johnsonovho alebo Lyellovho syndrómu, svrbenia a vyrážok, ako aj žihľavky a okrem toho prejavy na ústnej sliznici. Niekedy sa vyvinie erytém alebo Quinckeho edém;
• reakcie spojivového tkaniva a pohybového aparátu: často sa objavuje artralgia;
• močový systém a obličky: občas sa vyvinie renálna dysfunkcia alebo akútne zlyhanie obličiek;
• výsledky laboratórnych testov: väčšinou sa pozoruje hyperkaliémia. Zriedkavejšie sa zvyšuje hladina pečeňových enzýmov. Zriedkavo sa vyskytuje pokles hladiny hemoglobínu alebo hematokritu a okrem toho sa zvyšuje hladina kreatinínu v krvi.

Predávkovať

O predávkovaní liekmi sú k dispozícii len obmedzené informácie. Dá sa predpokladať, že najpravdepodobnejším výsledkom predávkovania je zníženie krvného tlaku, ktoré je spôsobené hypotenzívnymi vlastnosťami aliskirenu. Ak sa objaví symptomatické zníženie tlaku, má sa podať podporná liečba.

Interakcie s inými liekmi

Klinické testy preukázali, že liek nemá žiadnu farmakokinetickú interakciu s nasledujúcimi látkami: celekoxib s acenokumarolom, ako aj alopurinol a atenolol s pioglitazónom a hydrochlorotiazid s izosorbid-5-mononitrátom.

Niektoré lieky v kombinácii s aliskirenom môžu zmeniť jeho maximálnu hladinu (o 20 – 30 %) alebo AUC. Medzi ne patrí metformín (zníženie maximálnej hodnoty o 28 %), amlodipín (zníženie o 29 %) a cimetidín (zvýšenie o 19 %).

Kombinácia s atorvastatínom viedla k 50 % zvýšeniu maximálnych hodnôt a AUC lieku. Rasilez nemá významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti metformínu, atorvastatínu a amlodipínu. V dôsledku toho nie je potrebná úprava dávkovania pri kombinácii týchto liekov s aliskirenom.

Užívanie s Rasilezom môže mierne znížiť biologickú dostupnosť digoxínu.

Predbežné údaje naznačujú, že irbesartan môže znižovať maximálne hodnoty a hodnoty AUC lieku.

Interakcia s prvkom CYP450.

Liečivo neinhibuje izoenzýmy CYP450 (tiež CYP1A2 s 2C8, ako aj 2C9 a 2C19 s 2D6, 2E1 s 3A). Okrem toho neindukuje prvok CYP3A4. Preto nie je dôvod očakávať, že aliskiren ovplyvní AUC liekov, ktoré sú týmito enzýmami indukované, inhibované alebo metabolizované.

Aliskiren podlieha minimálnemu metabolizmu enzýmami hemoproteínu P450, preto sa neočakáva vývoj interakcií po inhibícii alebo stimulácii izoenzýmov CYP450. Inhibítory CYP3A4 však pomerne často ovplyvňujú P-gp. To nám umožňuje očakávať zvýšenie AUC aliskirenu počas obdobia kombinovaného užívania s inhibítormi CYP3A4, ktoré spomaľujú účinok P-gp.

Interakcia s prvkom P-gp.

Predklinické testovanie ukázalo, že MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) je hlavný efluxný systém zapojený do črevnej absorpcie a vylučovania aliskirenu žlčou. Klinické testovanie ukázalo, že rifampicín (induktor P-gp) znižuje biologickú dostupnosť aliskirenu približne o 50 %. Iné induktory P-gp (ako napríklad ľubovník bodkovaný) môžu tiež znižovať biologickú dostupnosť lieku.

Hoci sa takéto štúdie s aliskirenom neuskutočnili, je známe, že zložka P-gp zohráva tiež dôležitú úlohu v tkanivovom vychytávaní rôznych substrátov a že látky, ktoré inhibujú P-gp, môžu zvýšiť pomer tkaniva k plazme. To umožňuje inhibítorom zložky P-gp mať väčší vplyv na hladiny liečiva v tkanive (zvyšovať ich) ako na plazmatické hodnoty. Potenciál liekových interakcií v mieste P-gp bude pravdepodobne závisieť od úrovne inhibície tohto transportéra.

Substráty alebo lieky, ktoré inhibujú P-gp (so slabou účinnosťou).

Neboli pozorované žiadne významné interakcie s digoxínom, cimetidínom, amlodipínom ani atenololom. Po kombinácii s atorvastatínom (80 mg) sa maximálna hodnota rovnovážneho stavu a hodnoty AUC aliskirenu (300 mg) zvýšili o 50 %. Štúdie na zvieratách preukázali, že P-gp je hlavným určujúcim faktorom biologickej dostupnosti Rasilezu.

Lieky so stredne silným inhibičným účinkom na P-gp.

Kombinácia lieku (v dávke 300 mg) s ketokonazolom (v dávke 200 mg) alebo verapamilom (v dávke 240 mg) spôsobila zvýšenie jeho maximálnych plazmatických hodnôt (o 97 %) a AUC (o 76 %). Očakáva sa, že plazmatické hodnoty aliskirenu v kombinácii s verapamilom alebo ketokonazolom sa zmenia v rovnakom rozsahu ako pri použití dvojnásobnej dávky Rasilezu. Klinické testy preukázali, že aliskiren v dávkach až do 600 mg (dvojnásobok odporúčanej hodnoty) bol tolerovaný bez nežiaducich účinkov.

Predklinické testy ukázali, že kombinácia lieku s ketokonazolom zvyšuje absorpciu aliskirenu z gastrointestinálneho traktu a tiež oslabuje vylučovanie látky žlčou. Predpokladá sa však, že použitie inhibítorov P-gp prispieva viac k zvýšeniu koncentrácie látky v tkanivách ako v plazme. V tejto súvislosti je potrebné opatrne kombinovať liek s ketokonazolom alebo inými inhibítormi P-gp (so stredne silným účinkom) - ako je telitromycín, amiodarón, ako aj erytromycín s klaritromycínom.

Lieky inhibujúce P-gp (silné).

Interakčné testy s jednorazovou dávkou u dobrovoľníkov ukázali, že cyklosporín (200 a 600 mg) zvýšil maximálne hladiny aliskirenu (75 mg) približne 2,5-násobne a AUC približne 5-násobne. Zvýšenie sa môže vyskytnúť aj pri vyšších dávkach aliskirenu.

Itrakonazol v dávke 100 mg zvýšil maximálne hodnoty liečiva (pri dávke 150 mg) 5,8-krát, ako aj jeho hladinu AUC (6,5-krát) u dobrovoľníkov. Z tohto dôvodu je užívanie Rasilezu v kombinácii so silnými inhibítormi P-gp zakázané.

Inhibítory polypeptidových organických aniónových transportérov.

Predklinické testovanie naznačuje, že aliskiren je substrátom pre TPOA, čo naznačuje potenciál pre interakcie s inhibítormi TPOA pri kombinovaní týchto liekov.

Torasemid s furosemidom.

Kombinované perorálne podávanie furosemidu a aliskirenu neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti aliskirenu, ale účinok furosemidu je oslabený približne o 20 – 30 % (štúdie o účinku aliskirenu na furosemid podávaný intravenózne alebo intramuskulárne sa neuskutočnili).

Keď sa furosemid (60 mg denne) podával viackrát v kombinácii s aliskirenom (300 mg denne) pacientom so srdcovým zlyhaním, vylučovanie sodíka močom a objem moču sa v prvých 4 hodinách znížili (o 31 % a 24 %) v porovnaní so situáciami, keď sa použil samotný furosemid. Priemerná hmotnosť pacientov užívajúcich aliskiren (300 mg) s furosemidom bola vyššia ako u pacientov užívajúcich samotný furosemid (84,6/83,4 kg).

Pri použití lieku v dávke 150 mg sa pozorovali nevýznamné zmeny v účinnosti a farmakokinetických parametroch furosemidu.

V existujúcich klinických údajoch nie sú žiadne informácie o kombinácii aliskirenu s torasemidom vo vysokých dávkach. Je známe, že vylučovanie torasemidu obličkami prebieha za nepriamej účasti organických aniónových transportérov. Minimálne dávky aliskirenu sa vylučujú obličkami a pri perorálnom užívaní lieku sa v moči pozoruje iba 0,6 % dávky látky. Keďže sa však zistilo, že aliskiren je substrátom pre polypeptid organického aniónového transportéra 1A2 (OATP1A2), je pod vplyvom aliskirenu potenciálne možné zníženie plazmatickej hladiny torasemidu (ovplyvňuje proces absorpcie).

U pacientov užívajúcich aliskiren s torasemidom alebo furosemidom (perorálne) sa majú účinky týchto liekov dôkladne sledovať na začiatku liečby alebo pri úprave dávok vyššie uvedených liekov. Je to potrebné na zabránenie zmenám objemu intersticiálnej tekutiny a možnému objemovému preťaženiu.

Používajte v kombinácii s NSAID.

Tak ako pri užívaní iných liekov, ktoré ovplyvňujú funkciu RAS, aj v prípade užívania NSAID môžu byť hypotenzívne vlastnosti aliskirenu oslabené.

U niektorých ľudí s problémami s obličkami (starší pacienti, dehydratácia) môže kombinácia takýchto liekov prispieť k následnému zhoršeniu funkcie obličiek (napríklad akútne zlyhanie obličiek; táto patológia je často reverzibilná). V dôsledku toho sa tieto lieky musia kombinovať s opatrnosťou (najmä u starších ľudí).

Lieky, ktoré ovplyvňujú hladinu draslíka v sére.

Ak sa Rasilez užíva súbežne s takými látkami, ako sú draslík šetriace diuretiká, diétne doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce vápnik a iné látky, ktoré môžu ovplyvniť hladiny draslíka (napríklad heparín), hladiny draslíka sa môžu zvýšiť. Ak je takáto liečba nevyhnutná, má sa vykonávať s veľkou opatrnosťou.

S duálnou blokádou funkcie RAAS pomocou ARB, aliskirenu alebo ACE inhibítorov.

Výsledky klinických štúdií ukázali, že duálna blokáda funkcie RAAS kombináciou aliskirenu s ARB alebo ACE inhibítormi zvyšuje výskyt nežiaducich udalostí (ako je mozgová príhoda, hypotenzia, znížená funkcia obličiek (napr. akútne zlyhanie obličiek) a hyperkaliémia) v porovnaní s monoterapiou s použitím samotných ARB.

[ 3 ], [ 4 ]

Podmienky skladovania

Rasilez by sa mal skladovať na mieste, kde nepreniká vlhkosť a navyše mimo dosahu detí. Teplotné hodnoty - maximálne 30 °C.

[ 5 ]

Čas použiteľnosti

Rasilez sa môže používať 2 roky od dátumu výroby lieku.