Propofol

Propofol je jedno z najnovšie zavedených intravenóznych anestetík do klinickej praxe. Je to derivát alkylfenolu (2,6-diizopropylfenol), pripravený ako 1 % emulzia obsahujúca 10 % sójového oleja, 2,25 % glycerolu a 1,2 % vaječného fosfatidu. Hoci propofol nie je ideálne anestetikum, vďaka svojim jedinečným farmakokinetickým vlastnostiam si získal zaslúžené uznanie anestéziológov na celom svete. Jeho širšie použitie je obmedzené iba vysokou cenou.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofol: miesto v terapii

Hľadanie ideálneho anestetika viedlo k vytvoreniu propofolu. Vyznačuje sa rýchlym a hladkým nástupom hypnotického účinku, vytvorením optimálnych podmienok pre ventiláciu maskou, laryngoskopiu a zavedenie laryngeálnej dýchacej cesty. Na rozdiel od barbiturátov, BD, ketamínu, nátriumoxybátu sa propofol podáva iba intravenózne ako bolus (najlepšie titráciou) alebo infúziou (kvapkaním alebo infúziou pomocou pumpy). Rovnako ako pri iných anestetikách, výber dávky a rýchlosť nástupu spánku po podaní propofolu sú ovplyvnené faktormi, ako je prítomnosť premedikácie, rýchlosť podávania, vysoký a senilný vek, závažnosť stavu pacienta a kombinácia s inými liekmi. U detí je indukčná dávka propofolu vyššia ako u dospelých kvôli farmakokinetickým rozdielom.

Na udržanie anestézie sa propofol používa ako základné hypnotikum v kombinácii s inhalačným alebo iným intravenóznym anestetikom (IVAA). Podáva sa buď ako bolus v malých dávkach 10-40 mg každých niekoľko minút v závislosti od klinických potrieb, alebo ako infúzia, čo je určite výhodnejšie kvôli vytvoreniu stabilnej koncentrácie liečiva v krvi a väčšiemu pohodliu. Klasický režim podávania z 80. rokov 10-8-6 mg/kg/h (po boluse 1 mg/kg, infúzia počas 10 minút rýchlosťou 10 mg/kg/h, ďalších 10 minút - 8 mg/kg/h, potom - 6 mg/kg/h) sa v súčasnosti používa menej často, pretože neumožňuje rýchle zvýšenie koncentrácie propofolu v krvi, množstvo bolusu nie je vždy ľahké určiť a v prípade potreby znížiť hĺbku anestézie zastavením infúzie; je ťažké určiť vhodný čas na jej obnovenie.

V porovnaní s inými liekmi na anestéziu je farmakokinetika propofolu dobre modelovaná. To bol predpoklad pre praktickú implementáciu metódy infúzie propofolu pomocou cieľovej koncentrácie v krvi (TBC) vytvorením perfúznych striekačiek so vstavanými mikroprocesormi. Takýto systém zbavuje anestéziológa zložitých aritmetických výpočtov na vytvorenie požadovanej koncentrácie liečiva v krvi (t. j. výberu rýchlosti infúzie), umožňuje široký rozsah rýchlosti podávania, jasne demonštruje titračný účinok a vedie v načasovaní prebudenia po ukončení infúzie, kombinuje jednoduchosť použitia a ovládateľnosť hĺbky anestézie.

Propofol sa osvedčil v kardiálnej anestéziológii vďaka intra- a pooperačnej hemodynamickej stabilite a zníženiu frekvencie ischemických epizód. Pri operáciách mozgu, chrbtice a miechy umožňuje použitie propofolu v prípade potreby vykonať test prebúdzania, čo z neho robí alternatívu k inhalačnej anestézii.

Propofol je liekom prvej voľby na anestéziu v ambulantnom prostredí kvôli rýchlosti prebudenia, obnovenia orientácie a aktivácie, vlastnostiam porovnateľným s najlepšími predstaviteľmi inhalačných anestetík, ako aj nízkej pravdepodobnosti PONV. Rýchle obnovenie prehĺtacieho reflexu prispieva k skoršiemu bezpečnému príjmu potravy.

Ďalšou oblasťou použitia intravenóznych hypnotík bez barbiturátov je sedácia počas operácií v regionálnej anestézii, počas krátkodobých terapeutických a diagnostických zákrokov, ako aj na jednotkách intenzívnej starostlivosti.

Propofol sa považuje za jeden z najlepších liekov na sedatívne účely. Vyznačuje sa rýchlym dosiahnutím požadovanej úrovne sedácie titráciou a rýchlym obnovením vedomia aj pri dlhých obdobiach infúzie. Používa sa aj na sedáciu kontrolovanú pacientom, čo má výhody oproti midazolamu.

Propofol má dobré vlastnosti ako indukčná látka, kontrolované hypnotikum počas udržiavacej fázy a najlepšie charakteristiky zotavenia po anestézii. Jeho použitie u pacientov s deficitom bazickej kmeňovej bunky a cirkulačnou depresiou je však nebezpečné.

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Predpokladá sa, že propofol stimuluje beta podjednotku GABA receptora aktiváciou chloridových iónových kanálov. Okrem toho inhibuje aj NMDA receptory.

Hlavný mechanizmus účinku etomidátu pravdepodobne súvisí s GABA systémom. V tomto prípade sú obzvlášť citlivé podjednotky alfa, gama, beta1 a beta2 GABA receptora. Mechanizmus sedatívneho a hypnotického účinku steroidov je tiež spojený s moduláciou GABA receptorov.

Účinok na centrálny nervový systém

Propofol nemá analgetickú aktivitu, a preto sa primárne považuje za hypnotikum. Pri absencii iných liekov (opioidov, svalových relaxancií) sa môžu aj pri relatívne vysokých dávkach pozorovať mimovoľné pohyby končatín, najmä pri akejkoľvek traumatickej stimulácii. Koncentrácia propofolu, pri ktorej 50 % pacientov nevykazuje žiadnu reakciu na kožný rez, je veľmi vysoká a dosahuje 16 μg/ml krvi. Pre porovnanie: v prítomnosti 66 % oxidu dusnatého klesá na 2,5 μg/ml a pri premedikácii morfínom na 1,7 μg/ml.

V závislosti od použitej dávky spôsobuje propofol sedáciu, amnéziu a spánok. Zaspávanie je postupné, bez prebudenia. Po prebudení sa pacienti zvyčajne cítia spokojní s anestéziou, sú samoľúbi a niekedy hlásia halucinácie a sexuálne sny. Vo svojej schopnosti vyvolať amnéziu sa propofol blíži midazolamu a prevyšuje tiopental sodný.

Vplyv na prietok krvi mozgom

Po podaní propofolu sa u pacientov s normálnym intrakraniálnym tlakom znižuje približne o 30 % a CPP sa mierne znižuje (o 10 %). U pacientov so zvýšeným intrakraniálnym tlakom je jeho pokles výraznejší (30 – 50 %); pokles CPP je tiež badateľnejší. Aby sa zabránilo zvýšeniu týchto parametrov počas tracheálnej intubácie, musia sa podať opioidy alebo ďalšia dávka propofolu. Propofol nemení autoreguláciu mozgových ciev v reakcii na zmeny systémového krvného tlaku a hladiny oxidu uhličitého. Pri nezmenených hlavných mozgových metabolických konštánt (glukóza, laktát) sa PM02 znižuje v priemere o 35 %.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Elektroencefalografický obraz

Pri použití propofolu sa EEG vyznačuje počiatočným zvýšením os-rytmu, po ktorom nasleduje prevaha y- a 9-vlnovej aktivity. Pri výraznom zvýšení koncentrácie liečiva v krvi (viac ako 8 μg/ml) sa amplitúda vĺn výrazne znižuje a periodicky sa objavujú výbuchy supresie. Vo všeobecnosti sú zmeny na EEG podobné ako pri použití barbiturátov.

Koncentrácia propofolu v krvi, schopnosť reagovať na podnety a prítomnosť spomienok dobre korelujú s hodnotami BIS. Propofol spôsobuje zníženie amplitúdy skorých kortikálnych odpovedí a mierne zvyšuje latenciu SSEP a MEP. Účinok propofolu na MEP je výraznejší ako účinok etomidátu. Propofol spôsobuje od dávky závislé zníženie amplitúdy a zvýšenie latencie SEP so strednou latenciou. Treba poznamenať, že je to jeden z tých liekov, ktoré poskytujú najvyšší informačný obsah z vyššie uvedených možností spracovania signálov elektrickej aktivity mozgu počas anestézie.

Informácie o účinku propofolu na konvulzívnu a epileptiformnú EEG aktivitu sú do značnej miery protichodné. Rôzni výskumníci mu pripisujú antikonvulzívne vlastnosti a naopak schopnosť vyvolať závažné epileptické záchvaty. Vo všeobecnosti treba uznať, že pravdepodobnosť konvulzívnej aktivity na pozadí užívania propofolu je nízka, a to aj u pacientov s epilepsiou.

Mnohé štúdie potvrdili antiemetické vlastnosti subhypnotických dávok propofolu, a to aj počas chemoterapie. To ho odlišuje od všetkých ostatných používaných anestetík. Mechanizmus antiemetického účinku propofolu nie je úplne jasný. Existujú dôkazy o jeho neúčinnosti na B2-dopamínové receptory a o nezapojení tukovej emulzie do tohto účinku. Na rozdiel od iných intravenóznych hypnotík (napr. tiopentalu sodného) propofol tlmí subkortikálne centrá. Existujú predpoklady, že propofol mení subkortikálne spojenia alebo priamo tlmí centrum zvracania.

Samozrejme, pri viaczložkovej anestézii, najmä pri použití opioidov, je schopnosť propofolu predchádzať PONV znížená. Veľa je tiež určené ďalšími rizikovými faktormi vzniku PONV (charakteristiky samotného pacienta, typ chirurgického zákroku). Za inak nezmenených okolností je výskyt syndrómu PONV výrazne nižší pri použití propofolu ako základného hypnotika, ale predĺženie trvania anestézie propofolom a opioidmi vyrovnáva jeho deklarovanú výhodu oproti anestézii tiopental-izofluránom.

Existujú správy o znížení svrbenia pri cholestáze a pri použití opioidov na pozadí podávania subhypnotických dávok propofolu. Tento účinok je pravdepodobne spojený so schopnosťou lieku potláčať aktivitu miechy.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Vplyv na kardiovaskulárny systém

Počas indukcie anestézie propofol spôsobuje vazodilatáciu a útlm myokardu. Bez ohľadu na prítomnosť sprievodných kardiovaskulárnych ochorení spôsobuje podávanie propofolu významný pokles krvného tlaku (systolického, diastolického a stredného), pokles objemu krvi pri jednej systole (SV) (približne o 20 %), srdcového indexu (CI) (približne o 15 %), celkového periférneho cievneho odporu (TPVR) (o 15 – 25 %) a indexu úderovej práce ľavej komory (LVSI) (približne o 30 %). U pacientov s ochorením srdcových chlopní znižuje pre- aj afterload. Relaxácia hladkých svalových vlákien arteriol a žíl nastáva v dôsledku inhibície sympatickej vazokonstrikcie. Negatívny inotropný účinok môže byť spojený so znížením intracelulárnych hladín vápnika.

Hypotenzia môže byť výraznejšia u pacientov s hypovolémiou, zlyhaním ľavej komory a u starších pacientov a priamo závisí od podanej dávky a koncentrácie lieku v plazme, rýchlosti podávania, prítomnosti premedikácie a súčasného použitia iných liekov na koindukciu. Maximálna koncentrácia propofolu v plazme po bolusovej dávke je výrazne vyššia ako pri infúznej metóde podávania, preto je pokles krvného tlaku výraznejší pri bolusovom podaní vypočítanej dávky.

V reakcii na priamu laryngoskopiu a tracheálnu intubáciu dochádza k zvýšeniu krvného tlaku, ale stupeň tejto presorickej reakcie je menší ako pri barbiturátoch. Propofol je najlepšie intravenózne hypnotikum, ktoré zabraňuje hemodynamickej odpovedi na inštaláciu laryngeálnej masky. Bezprostredne po indukcii anestézie sa vnútroočný tlak významne znižuje (o 30 – 40 %) a po tracheálnej intubácii sa normalizuje.

Je charakteristické, že pri použití propofolu je ochranný baroreflex potlačený v reakcii na hypotenziu. Propofol potláča aktivitu sympatického nervového systému výraznejšie ako parasympatického. Neovplyvňuje vodivosť a funkciu sínusových a atrioventrikulárnych uzlov.

Po podaní propofolu boli hlásené zriedkavé prípady závažnej bradykardie a asystólie. Treba poznamenať, že išlo o zdravých dospelých pacientov, ktorí dostávali anticholinergickú profylaxiu. Mortalita súvisiaca s bradykardiou je 1,4:100 000 prípadov podania propofolu.

Počas udržiavania anestézie zostáva krvný tlak znížený o 20 – 30 % v porovnaní s počiatočnou úrovňou. Pri izolovanom použití propofolu sa OPSS znižuje na 30 % počiatočnej úrovne a SOS a CI sa nemenia. Pri kombinovanom použití oxidu dusného alebo opioidov sa naopak SOS a CI znižujú s nevýznamnou zmenou OPSS. Tým sa zachováva potlačenie sympatickej reflexnej reakcie v reakcii na hypotenziu. Propofol znižuje koronárny prietok krvi a spotrebu kyslíka myokardom, pričom pomer dodávania/spotreby zostáva nezmenený.

V dôsledku vazodilatácie propofol potláča schopnosť termoregulácie, čo vedie k hypotermii.

Účinok na dýchací systém

Po zavedení propofolu dochádza k výraznému poklesu VO2 a krátkodobému zvýšeniu RR. Propofol spôsobuje zástavu dýchania, ktorej pravdepodobnosť a trvanie závisia od dávky, rýchlosti podávania a prítomnosti premedikácie. Apnoe po zavedení indukčnej dávky sa vyskytuje v 25 – 35 % prípadov a môže trvať viac ako 30 sekúnd. Trvanie apnoe sa zvyšuje s pridaním opioidov k premedikácii alebo indukcii.

Propofol má dlhšie trvajúci účinok na pravú pľúcnu cirkuláciu (RV) ako na dychovú frekvenciu (DD). Podobne ako iné anestetiká, spôsobuje zníženie reakcie dýchacieho centra na hladiny oxidu uhličitého. Na rozdiel od inhalačných anestetík však zdvojnásobenie plazmatickej koncentrácie propofolu nevedie k ďalšiemu zvýšeniu PaCOa. Rovnako ako pri barbiturátoch sa PaO2 významne nemení, ale ventilačná odpoveď na hypoxiu je potlačená. Propofol nepotláča hypoxickú vazokonstrikciu počas ventilácie jednej pľúcy. Pri dlhodobej infúzii vrátane sedatívnych dávok zostávajú RD a DD znížené.

Propofol má určitý bronchodilatačný účinok, a to aj u pacientov s CHOCHP. V tomto ohľade je však výrazne horší ako halotan. Laryngospazmus je nepravdepodobný.

Účinky na gastrointestinálny trakt a obličky

Propofol významne nemení gastrointestinálnu motilitu ani funkciu pečene. K zníženiu prietoku krvi pečeňou dochádza v dôsledku zníženia systémového krvného tlaku. Pri dlhodobej infúzii je možná zmena farby moču (zelený odtieň v dôsledku prítomnosti fenolov) a jeho priehľadnosti (zakalenie v dôsledku kryštálov kyseliny močovej), ale to nemení funkciu obličiek.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Vplyv na endokrinnú odpoveď

Propofol významne neovplyvňuje produkciu kortizolu, aldosterónu, renínu ani reakciu na zmeny koncentrácie ACTH.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Vplyv na neuromuskulárny prenos

Podobne ako tiopental sodný, ani propofol neovplyvňuje neuromuskulárny prenos blokovaný svalovými relaxanciami. Nespôsobuje svalové napätie a potláča faryngeálne reflexy, čo vytvára dobré podmienky pre nasadenie laryngeálnej masky a tracheálnu intubáciu po podaní samotného propofolu. Zvyšuje však pravdepodobnosť aspirácie u pacientov s rizikom vracania a regurgitácie.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Ďalšie efekty

Propofol má antioxidačné vlastnosti podobné vitamínu E. Tento účinok môže čiastočne súvisieť s fenolickou štruktúrou liečiva. Fenolové radikály propofolu majú inhibičný účinok na procesy lipidovej peroxidácie. Propofol obmedzuje tok vápnikových iónov do buniek, čím poskytuje ochranný účinok proti vápnikom indukovanej bunkovej apoptóze.

Oxybát sodný má výrazné systémové antihypoxické a rádioprotektívne vlastnosti, zvyšuje odolnosť voči acidóze a hypotermii. Liek je účinný pri lokálnej hypoxii, najmä pri hypoxii sietnice. Po podaní aktívne vstupuje do bunkového metabolizmu, preto sa nazýva metabolické hypnotikum.

Propofol nevyvoláva malígnu hypertermiu. Použitie propofolu a etomidátu u pacientov s dedičnou porfýriou je bezpečné.

Tolerancia a závislosť

Tolerancia na propofol sa môže vyskytnúť pri opakovanej anestézii alebo viacdňovej infúzii na sedáciu. Boli hlásené prípady závislosti od propofolu.

Farmakokinetika

Propofol sa podáva intravenózne, čo umožňuje rýchle dosiahnutie vysokých koncentrácií v krvi. Jeho extrémne vysoká rozpustnosť v tukoch určuje rýchle prenikanie liečiva do mozgu a dosiahnutie rovnovážnych koncentrácií. Nástup účinku zodpovedá jednému cyklu krvného obehu predlaktia a mozgu. Po indukčnej dávke sa vrchol účinku dostaví približne za 90 sekúnd, anestézia trvá 5 – 10 minút.

Trvanie účinku väčšiny intravenóznych hypnotík závisí vo veľkej miere od podanej dávky a je určené rýchlosťou redistribúcie z mozgu a krvi do iných tkanív. Farmakokinetika propofolu pri použití rôznych dávok je opísaná pomocou dvoj- alebo trojsektorového (trojkomorového) modelu bez ohľadu na veľkosť podaného bolusu. Pri použití dvojkomorového modelu je počiatočný T1/2 propofolu v distribučnej fáze od 2 do 8 minút, T1/2 v eliminačnej fáze je od 1 do 3 hodín. Trojsektorový kinetický model je reprezentovaný trojexponenciálnou rovnicou a zahŕňa primárnu rýchlu distribúciu, pomalú redistribúciu, medzisektorovú distribúciu, berúc do úvahy nevyhnutnú akumuláciu liečiv. T1/2 propofolu v počiatočnej fáze rýchlej distribúcie sa pohybuje od 1 do 8 minút, vo fáze pomalej distribúcie - 30-70 minút a v eliminačnej fáze sa pohybuje od 4 do 23 hodín. Tento dlhší T1/2 v eliminačnej fáze presnejšie odráža pomalý návrat liečiva zo slabo prekrvených tkanív do centrálneho sektora pre následnú elimináciu. Neovplyvňuje to však rýchlosť prebúdzania. Pri dlhodobej infúzii je dôležité zohľadniť kontextovo citlivý T1/2 lieku.

Distribučný objem propofolu bezprostredne po injekcii nie je veľmi vysoký a je približne 20 – 40 l, ale v rovnovážnom stave sa zvyšuje a u zdravých dobrovoľníkov kolíše od 150 do 700 l a u starších ľudí môže dosiahnuť 1 900 l. Lieky sa vyznačujú vysokým klírensom z centrálneho sektora a pomalým návratom zo slabo prekrvených tkanív späť. Hlavný metabolizmus prebieha v pečeni, kde propofol tvorí vo vode rozpustné neaktívne metabolity (glukuronid a sulfát). Až 2 % liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme stolicou a menej ako 1 % močom. Propofol sa vyznačuje vysokým celkovým klírensom (1,5 – 2,2 l/min), ktorý prevyšuje prietok krvi pečeňou, čo naznačuje extrahepatálne metabolické cesty (pravdepodobne cez pľúca).

Predčasné ukončenie hypnotického účinku propofolu je teda spôsobené rýchlou distribúciou do veľkého objemu farmakologicky neaktívnych tkanív a intenzívnym metabolizmom, ktorý predbieha jeho pomalý návrat do centrálneho sektora.

Farmakokinetiku propofolu ovplyvňujú faktory ako vek, pohlavie, sprievodné ochorenia, telesná hmotnosť a súbežne užívané lieky. U starších pacientov je objem centrálnej komory a klírens propofolu nižšie ako u dospelých. U detí je naopak objem centrálnej komory väčší (o 50 %) a klírens je vyšší (o 25 %) pri prepočte na telesnú hmotnosť. Preto by sa dávky propofolu mali u starších pacientov znížiť a u detí zvýšiť. Treba však poznamenať, že údaje o zmenách indukčných dávok propofolu u starších ľudí nie sú také presvedčivé ako v prípade benzodiazepínov. U žien sú hodnoty distribučného objemu a klírensu vyššie, hoci T1/2 sa nelíši od mužov. Pri ochoreniach pečene sa objem centrálnej komory a distribučný objem propofolu zvyšujú, zatiaľ čo T1/2 je mierne predĺžený a klírens sa nemení. Znížením prietoku krvi pečeňou môže propofol spomaliť svoj vlastný klírens. Dôležitejší je však jeho vplyv na vlastnú redistribúciu medzi tkanivami znížením SV. Treba vziať do úvahy, že pri použití IR zariadenia sa zväčšuje objem centrálnej komory, a teda aj potrebná počiatočná dávka lieku.

Účinok opioidov na kinetiku propofolu je do značnej miery protichodný a individuálny. Existujú dôkazy o tom, že jednorazový bolus fentanylu nemení farmakokinetiku propofolu. Podľa iných údajov môže fentanyl znížiť distribučný objem a celkový klírens propofolu a znížiť absorpciu propofolu pľúcami.

Čas potrebný na zníženie koncentrácie propofolu na polovicu po 8-hodinovej infúzii je kratší ako 40 minút. A keďže klinicky používané rýchlosti infúzie zvyčajne vyžadujú zníženie koncentrácie propofolu na menej ako 50 % koncentrácie potrebnej na udržanie anestézie alebo sedácie, obnovenie vedomia je rýchle aj po dlhodobých infúziách. Preto je propofol spolu s etomidátom vhodnejší ako iné hypnotiká na dlhodobú infúziu na anestéziu alebo sedáciu.

Kontraindikácie

Absolútnou kontraindikáciou použitia propofolu je intolerancia na tento liek alebo jeho zložky. Relatívnou kontraindikáciou je hypovolémia rôzneho pôvodu, ťažká koronárna a cerebrálna ateroskleróza, stavy, pri ktorých je zníženie CPP nežiaduce. Propofol sa neodporúča používať počas tehotenstva a na anestéziu v pôrodníctve (s výnimkou ukončenia tehotenstva).

Propofol sa nepoužíva na anestéziu u detí mladších ako 3 roky a na sedáciu na JIS u detí všetkých vekových kategórií, pretože jeho účasť na niekoľkých fatálnych následkoch v tejto vekovej skupine sa stále skúma. Používanie novej liekovej formy propofolu obsahujúcej zmes triglyceridov s dlhým a stredným reťazcom je povolené od veku jedného mesiaca. Používanie etomidátu je kontraindikované u pacientov s adrenálnou insuficienciou. Vzhľadom na potlačenie produkcie kortikosteroidov a mineralokortikoidov je kontraindikovaný na dlhodobú sedáciu na JIS. Používanie etomidátu u pacientov s vysokým rizikom PONV sa považuje za nevhodné.

[ 30 ], [ 31 ]

Znášanlivosť a vedľajšie účinky

Propofol a etomidát pacienti vo všeobecnosti dobre tolerujú. V mnohých prípadoch sa však pacienti po anestézii etomidátom nejaký čas cítia slabí a unavení. Väčšina nežiaducich účinkov propofolu súvisí s predávkovaním a počiatočnou hypovolémiou.

Bolesť pri zavedení

Propofol a pregnenolón spôsobujú stredne silnú bolesť.

Pri podávaní propofolu je bolesť menšia ako pri etomidáte, ale väčšia ako pri tiopentale sodnom. Bolesť sa zmierňuje použitím žíl s väčším priemerom, predchádzajúcim podaním (20-30 sekúnd) 1% lidokaínu, iných lokálnych anestetík (prilokaín, prokaín) alebo rýchlo pôsobiacich opioidov (alfentanil, remifentanil). Možné je zmiešanie propofolu s lidokaínom (0,1 mg/kg). O niečo menší účinok sa dosiahne predchádzajúcou (1 hodina) aplikáciou krému obsahujúceho 2,5% lidokaínu a 2,5% prilokaínu na miesto zamýšľaného podania propofolu. Bolesť sa zmierňuje predchádzajúcim podaním 10 mg labetalolu alebo 20 mg ketamínu. Tromboflebitída je zriedkavá (< 1 %). Pokusy o vytvorenie nelipidového rozpúšťadla pre propofol boli doteraz neúspešné kvôli vysokému výskytu tromboflebitídy spôsobenej rozpúšťadlom (až 93 %). Paravazálne podanie lieku spôsobuje erytém, ktorý ustúpi bez liečby. Náhodné intraarteriálne podanie propofolu je sprevádzané silnou bolesťou, ale nespôsobuje poškodenie cievneho endotelu.

Respiračná depresia

Pri použití propofolu sa apnoe vyskytuje s rovnakou frekvenciou ako po podaní barbiturátov, ale častejšie trvá dlhšie ako 30 sekúnd, najmä v kombinácii s opioidmi.

Hemodynamické zmeny

Počas indukcie anestézie propofolom má najväčší klinický význam pokles krvného tlaku, ktorého stupeň je vyšší u pacientov s hypovolémiou, u starších ľudí a pri kombinovanom podávaní opioidov. Následná laryngoskopia a intubácia navyše nespôsobujú takú výraznú hyperdynamickú odpoveď ako počas indukcie barbiturátmi. Hypotenzii sa predchádza a eliminuje infúznou záťažou. V prípade neúčinnosti profylaxie vagotonických účinkov anticholinergnými liekmi je potrebné použiť sympatomimetiká, ako je izoproterenol alebo adrenalín. Počas dlhodobej sedácie propofolom u detí na jednotke intenzívnej starostlivosti bol popísaný rozvoj metabolickej acidózy, „lipidovej plazmy“, refraktérnej bradykardie s progresívnym srdcovým zlyhaním, v niektorých prípadoch končiaceho smrťou.

Alergické reakcie

Hoci sa po podaní propofolu nezistili žiadne zmeny v hladinách imunoglobulínov, komplementu alebo histamínu, liek môže spôsobiť anafylaktoidné reakcie vo forme návalov horúčavy, hypotenzie a bronchospazmu. Výskyt takýchto reakcií je hlásený ako menej ako 1:250 000. Pravdepodobnosť anafylaxie je vyššia u pacientov s alergickými reakciami v anamnéze, vrátane reakcií na svalové relaxanciá. Za alergické reakcie je zodpovedné fenolické jadro a diizopropylový bočný reťazec propofolu, a nie tuková emulzia. Anafylaxia počas prvého použitia je možná u pacientov senzibilizovaných na diizopropylový radikál, ktorý je prítomný v niektorých dermatologických liekoch (finalgon, zinerit). Fenolické jadro je tiež súčasťou štruktúry mnohých liekov. Propofol nie je kontraindikovaný u pacientov s alergiou na vaječný bielok, pretože sa realizuje prostredníctvom albumínovej frakcie.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Syndróm pooperačnej nevoľnosti a vracania

Propofol sa zriedkavo spája s provokáciou PONV. Mnohí výskumníci ho namiesto toho považujú za hypnotikum s antiemetickými vlastnosťami.

Reakcie na prebudenie

Pri anestézii propofolom dochádza k prebudeniu najrýchlejšie, s jasnou orientáciou, jasným obnovením vedomia a duševných funkcií. V zriedkavých prípadoch je možná agitácia, neurologické a duševné poruchy, asténia.

Vplyv na imunitu

Propofol nemení chemotaxiu polymorfonukleárnych leukocytov, ale inhibuje fagocytózu, najmä pokiaľ ide o Staphylococcus aureus a Escherichia coli. Okrem toho mastné prostredie vytvorené rozpúšťadlom podporuje rýchly rast patogénnej mikroflóry, ak sa nedodržiavajú aseptické opatrenia. Tieto okolnosti robia propofol potenciálne zodpovedným za systémové infekcie pri dlhodobom podávaní.

Ďalšie efekty

Propofol nemá klinicky významný vplyv na hemostázu a fibrinolýzu, hoci agregácia krvných doštičiek je in vitro znížená tukovou emulziou.

Interakcia

Propofol sa najčastejšie používa ako hypnotikum v kombinácii s inými liekmi na anestéziu (iné intravenózne anestetiká, opioidy, inhalačné anestetiká, svalové relaxanciá, pomocné liečivá). Farmakokinetické interakcie medzi anestetikami sa môžu vyskytnúť v dôsledku zmien v distribúcii a klírense spôsobených hemodynamickými posunmi, zmenami vo väzbe na bielkoviny alebo metabolizme v dôsledku aktivácie alebo inhibície enzýmov. Farmakodynamické interakcie anestetík majú však oveľa väčší klinický význam.

Odporúčané vypočítané dávky sa znižujú u pacientov s premedikáciou, s koindukciou. Kombinácia s ketamínom umožňuje vyhnúť sa inherentnej hemodynamickej depresii propofolu a neutralizuje jeho negatívne hemodynamické účinky. Koindukcia s midazolamom tiež znižuje množstvo podávaného propofolu, čo znižuje depresívny účinok propofolu na hemodynamiku a nespomaluje obdobie prebúdzania. Kombinácia propofolu s BD zabraňuje možnej spontánnej svalovej aktivite. Pri použití propofolu s tiopentalom sodným alebo BD sa pozoruje synergizmus vo vzťahu k sedatívnym, hypnotickým a amnestickým účinkom. Je však zrejme nežiaduce používať propofol spolu s liekmi, ktoré majú podobný účinok na hemodynamiku (barbituráty).

Použitie oxidu dusného a izofluránu tiež znižuje spotrebu propofolu. Napríklad na pozadí inhalácie zmesi so 60 % oxidu dusného sa EC50 propofolu znižuje zo 14,3 na 3,85 μg/ml. To je dôležité z ekonomického hľadiska, ale TIVA zbavuje svojich hlavných výhod. Esmolol tiež znižuje potrebu propofolu v indukčnej fáze.

Silné opioidy fentanylovej skupiny (sufentanil, remifentanil) pri spoločnom použití znižujú distribúciu aj klírens propofolu. To si vyžaduje ich starostlivú kombináciu u pacientov s deficitom BCC kvôli riziku závažnej hypotenzie a bradykardie. Z rovnakých dôvodov sú možnosti kombinovaného použitia propofolu a vegetostabilizujúcich liekov (klonidín, droperidol) obmedzené. Pri použití suxametónia počas indukcie anestézie je potrebné zohľadniť vagotonický účinok propofolu. Synergizmus opioidov a propofolu umožňuje zníženie množstva podávaného propofolu, čo nezhoršuje parametre zotavenia z anestézie v prípade krátkodobých intervencií. Pri pokračujúcej infúzii dochádza k prebudeniu pri použití remifentanilu rýchlejšie ako pri kombinácii propofolu s alfentanilom, sufentanilom alebo fentanylom. To umožňuje použitie relatívne nižších rýchlostí infúzie propofolu a vyšších rýchlostí remifentanilu.

Propofol v závislosti od dávky inhibuje aktivitu cytochrómu P450, čo môže znížiť rýchlosť biotransformácie a zvýšiť účinky liekov metabolizovaných za účasti tohto enzymatického systému.

Upozornenia

Napriek zjavným individuálnym výhodám a relatívnej bezpečnosti sedatívno-hypnotických liekov bez barbiturátov je potrebné zohľadniť nasledujúce faktory:

• vek. Na zabezpečenie adekvátnej anestézie u starších pacientov je potrebná nižšia koncentrácia propofolu v krvi (o 25 – 50 %). U detí by mali byť indukčné a udržiavacie dávky propofolu na základe telesnej hmotnosti vyššie ako u dospelých;
• trvanie zákroku. Unikátne farmakokinetické vlastnosti propofolu umožňujú jeho použitie ako hypnotickej zložky na udržanie dlhodobej anestézie s nízkym rizikom dlhodobého útlmu vedomia. Do určitej miery však dochádza k akumulácii liečiva. To vysvetľuje potrebu znižovať rýchlosť infúzie s predlžujúcim sa trvaním zákroku. Použitie propofolu na dlhodobú sedáciu u pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti si vyžaduje pravidelné monitorovanie hladín lipidov v krvi;
• Súbežné kardiovaskulárne ochorenia. Používanie propofolu u pacientov s kardiovaskulárnymi a oslabujúcimi ochoreniami si vyžaduje opatrnosť kvôli jeho tlmivému účinku na hemodynamiku. Kompenzačné zvýšenie srdcovej frekvencie nemusí nastať v dôsledku určitej vagotonickej aktivity propofolu. Stupeň hemodynamickej depresie počas podávania propofolu možno znížiť predbežnou hydratáciou, pomalým podávaním titráciou. Propofol sa nemá používať u pacientov v šoku a v prípadoch podozrenia na masívnu stratu krvi. Propofol sa má používať s opatrnosťou u detí počas operácie korekcie strabizmu kvôli pravdepodobnosti zvýšeného okulokardiálneho reflexu;
• Súbežné respiračné ochorenia nemajú významný vplyv na dávkovací režim propofolu. Bronchiálna astma nie je kontraindikáciou pre použitie propofolu, ale slúži ako indikácia pre použitie ketamínu;
• sprievodné ochorenia pečene. Hoci sa pri cirhóze pečene nepozorujú žiadne zmeny vo farmakokinetike propofolu, zotavenie po jeho použití u takýchto pacientov je pomalšie. Chronická závislosť od alkoholu si nie vždy vyžaduje zvýšené dávky propofolu. Chronický alkoholizmus spôsobuje len malé zmeny vo farmakokinetike propofolu, ale zotavenie môže byť aj o niečo pomalšie;
• Súbežné ochorenia obličiek významne nemenia farmakokinetiku a dávkovací režim propofolu.
• úľava od bolesti počas pôrodu, účinok na plod, GHB je pre plod neškodný, neinhibuje kontraktilitu maternice, uľahčuje otváranie jej krčka maternice, a preto sa môže použiť na úľavu od bolesti počas pôrodu. Propofol znižuje bazálny tonus maternice a jej kontraktilitu, preniká cez placentárnu bariéru a môže spôsobiť depresiu plodu. Preto sa nemá používať počas tehotenstva a pri anestézii počas pôrodu. Môže sa použiť na ukončenie tehotenstva v prvom trimestri. Bezpečnosť lieku pre novorodencov počas dojčenia nie je známa;
• intrakraniálna patológia. Vo všeobecnosti si propofol získal sympatie neuroanestéziológov vďaka svojej ovládateľnosti, cerebroprotektívnym vlastnostiam a možnosti neurofyziologického monitorovania počas operácií. Jeho použitie pri liečbe parkinsonizmu sa neodporúča, pretože môže skresliť účinnosť stereotaktickej chirurgie;
• Riziko kontaminácie. Používanie propofolu, najmä počas dlhých operácií alebo na sedáciu (dlhšie ako 8 – 12 hodín), je spojené s rizikom infekcie, pretože intralipid (lipidové rozpúšťadlo propofolu) je priaznivým prostredím pre rast mikroorganizmov. Najčastejšími patogénmi sú Staphylococcus epidermidis a Staphylococcus aureus, huby Candida albicans, menej častý rast Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella a zmiešanej flóry. Preto je nevyhnutné prísne dodržiavanie aseptických pravidiel. Je neprijateľné skladovať lieky v otvorených ampulkách alebo striekačkách, ako aj opakované používanie striekačiek. Každých 12 hodín je potrebné meniť infúzne systémy a trojcestné kohútiky. Pri prísnom dodržiavaní týchto požiadaviek je frekvencia kontaminácie pri používaní propofolu nízka.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]