Etomidát

Etomidát je karboxylovaný imidazolový derivát. Skladá sa z dvoch izomérov, ale iba 11(+)-izomér je účinnou látkou. Podobne ako midazolam, ktorý obsahuje imidazolový kruh, aj liečivá podliehajú pri fyziologickom pH intramolekulárnemu preskupeniu, v dôsledku čoho sa kruh uzavrie a molekula sa stáva rozpustnou v lipidoch. Vzhľadom na svoju nerozpustnosť vo vode a nestabilitu v neutrálnom roztoku sa liečivo vyrába prevažne ako 2 % roztok obsahujúci propylénglykol na 35 % svojho objemu. Na rozdiel od tiopentalu sodného je etomidát chemicky kompatibilný so svalovými relaxantmi, lidokaínom a vazoaktívnymi liekmi.

Etomidát: miesto v terapii

Etomidát, ktorý bol zavedený do klinickej praxe v roku 1972, si rýchlo získal popularitu medzi anestéziológmi vďaka svojim priaznivým farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostiam. Neskôr časté vedľajšie účinky viedli k obmedzeniam jeho používania. V posledných rokoch sa však pomer prínosu a vedľajších účinkov prehodnotil a etomidát sa opäť dostal do klinickej praxe, pretože:

• Etomidát spôsobuje rýchly nástup spánku a má minimálny vplyv na hemodynamiku.
• pravdepodobnosť a závažnosť vedľajších účinkov sa ukázali byť prehnané;
• racionálna kombinácia s inými liekmi neutralizuje jeho vedľajšie účinky;
• Vznik nového rozpúšťadla (tukovej emulzie) znížil výskyt vedľajších účinkov.

V súčasnosti sa používa hlavne vtedy, keď je potrebná rýchla sekvenčná indukcia a intubácia u pacientov s kardiovaskulárnou patológiou, reaktívnymi ochoreniami dýchacích ciest a intrakraniálnou hypertenziou.

Predtým sa etomidát používal aj v štádiu udržiavania anestézie. V súčasnosti sa kvôli vedľajším účinkom na tento účel používa iba pri krátkodobých zákrokoch a diagnostických postupoch, kde je obzvlášť dôležitá rýchlosť prebudenia. Rýchlosť obnovenia psychomotorických funkcií sa blíži k rýchlosti obnovy psychomotorických funkcií po podaní metohexitalu. Trvanie spánku po jednorazovom indukčnom podaní je lineárne závislé od dávky - každých 0,1 mg/kg podaného lieku poskytuje približne 100 sekúnd spánku. Hoci neexistujú presvedčivé údaje potvrdzujúce antiischemické vlastnosti etomidátu, široko sa používa pri neurochirurgických cievnych zákrokoch. V tomto prípade sa berie do úvahy aj jeho schopnosť znižovať zvýšený intrakraniálny tlak. U pacientov s traumou na pozadí užívania alkoholu a/alebo drog etomidát nespôsobuje hemodynamickú depresiu a nekomplikuje pooperačné hodnotenie duševného stavu. Pri použití počas elektrokonvulzívnej terapie môžu byť kŕče dlhšie ako po podaní iných hypnotík.

Sedácia kontinuálnou infúziou etomidátu je v súčasnosti časovo obmedzená. U pacientov s kardiologickými ochoreniami a hemodynamickou nestabilitou sa uprednostňuje krátkodobá sedácia.

Etomidát sa neodporúča na udržiavanie anestézie alebo na dlhodobú sedáciu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Účinok na centrálny nervový systém

Etomidát má hypnotický účinok, ktorý je 6-krát silnejší ako metohexital a 25-krát silnejší ako tiopental sodný. Nemá analgetickú aktivitu. Po intravenóznom podaní indukčnej dávky lieku nastáva spánok rýchlo (v jednom cykle predlaktie-mozog).

Vplyv na prietok krvi mozgom

Etomidát má vazokonstrikčný účinok na mozgové cievy a znižuje MC (približne o 30 %) a PMOa (o 45 %). Spočiatku zvýšený intrakraniálny tlak sa významne zníži (až o 50 % po podaní veľkých dávok), blíži sa k normálu a zostáva taký aj po intubácii. TK sa nemení, preto sa CPP nemení ani nezvyšuje. Reakcia ciev na hladinu oxidu uhličitého sa zachováva. Indukčná dávka etomidátu znižuje vnútroočný tlak (o 30 – 60 %) počas obdobia hypnotického účinku lieku.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Vplyv na kardiovaskulárny systém

Minimálny vplyv etomidátu na krvný obeh je jeho hlavnou výhodou oproti iným indukčným látkam. Hlavné hemodynamické parametre zostávajú nezmenené pri použití konvenčných indukčných dávok (0,2-0,4 mg/kg) pri nekardiálnych operáciách u kardiologických pacientov. Pri podávaní veľkých dávok a u pacientov s ischemickou chorobou srdca sú hemodynamické zmeny minimálne. Krvný tlak sa môže znížiť o 15 % v dôsledku zníženia celkového periférneho cievneho odporu. Účinky na kontraktilitu a vodivosť vzruchov sú nevýznamné. U pacientov s ochorením mitrálnej alebo aortálnej chlopne sa krvný tlak znižuje približne o 20 % a môže sa vyskytnúť tachykardia. U geriatrických pacientov spôsobuje indukcia etomidátom, ako aj jeho udržiavacia infúzia, 50 % zníženie prietoku krvi a spotreby kyslíka v myokarde.

Hemodynamická stabilita je čiastočne určená slabou stimuláciou sympatického nervového systému a baroreceptorov etomidátom. Vzhľadom na nedostatok analgetických vlastností lieku nie je indukcia etomidátom zabránená sympatickej odpovedi na laryngoskopiu a tracheálnu intubáciu.

Účinok na dýchací systém

Účinok etomidátu na dýchanie je oveľa slabší ako pri barbiturátoch. Pozoruje sa krátke (3-5 minút) obdobie hyperventilácie v dôsledku tachypnoe. Niekedy sa pozoruje krátke obdobie apnoe, najmä pri rýchlom podaní lieku. V tomto prípade sa PaCO2 mierne zvyšuje, ale PaO2 sa nemení. Pravdepodobnosť apnoe sa po premedikácii a koindukcii výrazne zvyšuje.

Účinky na gastrointestinálny trakt a obličky

Etomidát neovplyvňuje funkciu pečene a obličiek ani po opakovanom podávaní.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vplyv na endokrinnú odpoveď

Údaje o schopnosti etomidátu inhibovať syntézu steroidov, ktoré sa objavili v 80. rokoch 20. storočia, slúžili ako hlavný dôvod skepticizmu voči použitiu tohto lieku. Neskoršie porovnávacie štúdie však viedli k záveru, že:

• po indukcii etomidátom je adrenokortikálna supresia relatívne krátkodobý jav;
• neexistuje presvedčivý dôkaz o nepriaznivých klinických výsledkoch spojených s indukciou etomidátom;
• Etomidát je bezpečný na použitie pri závažných traumatických operáciách z hľadiska výskytu infekčných komplikácií, infarktu myokardu a hemodynamických porúch.

[ 21 ], [ 22 ]

Vplyv na neuromuskulárny prenos

Existujú dôkazy o účinku etomidátu na neuromuskulárnu blokádu spôsobenú nedepolarizujúcimi svalovými relaxanciami.

Najmä účinok pankurónia je znížený, zatiaľ čo účinok rokurónia je zosilnený.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetika

Etomidát sa podáva iba intravenózne, po čom sa rýchlo distribuuje v tele, pričom sa viaže na plazmatické bielkoviny zo 75 %. Rozpustnosť liečiva v lipidoch je stredná; pri fyziologickom pH krvi má liečivo nízky stupeň ionizácie. Distribučný objem v rovnovážnom stave je veľký a pohybuje sa od 2,5 do 4,5 l/kg. Kinetiku etomidátu najlepšie opisuje trojsektorový model. V počiatočnej distribučnej fáze je T1/2 približne 2,7 min, v redistribučnej fáze - 29 min a v eliminačnej fáze - 2,9-3,5 h. Etomidát sa metabolizuje v pečeni, najmä esterázovou hydrolýzou na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu (hlavný neaktívny metabolit), ako aj N-dealkyláciou. Hypotermia a znížený prietok krvi pečeňou môžu významne spomaliť metabolizmus etomidátu.

Vzhľadom na intenzívny metabolizmus je pečeňový klírens pomerne vysoký (18 – 25 ml/min/kg). Celkový klírens etomidátu je približne 5-krát vyšší ako klírens tiopentalu sodného. Približne 2 – 3 % liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme obličkami, zvyšok sa vylučuje ako metabolit močom (85 %) a žlčou (10 – 13 %).

Hypoproteinémia môže spôsobiť zvýšenie voľnej frakcie etomidátu v krvi a zvýšenie farmakologického účinku. Pri cirhóze pečene sa Vdss zdvojnásobí, ale klírens sa nemení, takže T1/2beta sa zvyšuje približne dvojnásobne. S vekom sa distribučný objem a klírens etomidátu znižuje. Hlavným mechanizmom rýchleho ukončenia hypnotického účinku etomidátu je jeho redistribúcia do iných, menej prekrvených tkanív. Preto dysfunkcia pečene významne neovplyvňuje trvanie účinku. Akumulácia lieku je nevýznamná. Intenzívny metabolizmus v kombinácii s už uvedenými vlastnosťami etomidátu umožňuje podávanie lieku v opakovaných dávkach alebo dlhodobou infúziou.

Elektroencefalografický obraz

EEG počas anestézie etomidátom pripomína účinok barbiturátov. Počiatočné zvýšenie amplitúdy alfa vĺn je nahradené aktivitou gama vĺn. Ďalšie prehĺbenie anestézie je sprevádzané periodickými výbuchmi supresie. Na rozdiel od tiopentalu sodného sa B vlny nezaznamenávajú. Etomidát spôsobuje od dávky závislé zvýšenie latencie a zníženie amplitúdy skorých kortikálnych odpovedí na sluchové impulzy. Amplitúda a latencia SSEP sa zvyšujú, čím sa zvyšuje spoľahlivosť ich monitorovania. Neskoré odpovede mozgového kmeňa sa nemenia. Amplitúda MEP sa znižuje v menšej miere ako pri propofole.

Etomidát zvyšuje záchvatovú aktivitu v epileptickom ohnisku a môže vyvolať epileptické záchvaty. Používa sa na topografické objasnenie oblastí podliehajúcich chirurgickému odstráneniu. Vysoká frekvencia myoklonických pohybov pri použití etomidátu nie je spojená s epileptiformnou aktivitou. Predpokladá sa, že príčinou môže byť nerovnováha v procesoch inhibície a excitácie v talamokortikálnej interakcii, eliminácia supresívneho účinku hlbokých subkortikálnych štruktúr na extrapyramídovú motorickú aktivitu.

Etomidát tiež znižuje uvoľňovanie glutamátu a dopamínu v ischemickej zóne. Aktivácia NMDA receptorov sa podieľa na ischemickom poškodení mozgu.

[ 28 ], [ 29 ]

Interakcia

Absencia analgetického účinku etomidátu určuje potrebu jeho kombinovaného užívania s inými liekmi, predovšetkým s opioidmi. Opioidy neutralizujú niektoré nežiaduce účinky etomidátu (bolesť pri podaní, myoklonus), ale deriváty fentanylu spomaľujú elimináciu etomidátu. Biologické antihypertenzíva (BD) tiež pomáhajú znižovať pravdepodobnosť myoklonu a na rozdiel od opioidov nezvyšujú riziko PONV. Pri súčasnom užívaní s etomidátom je možné zosilniť účinky antihypertenzív.

Kombinované použitie etomidátu s ketamínom titráciou dávok znižuje kolísanie krvného tlaku, srdcovej frekvencie a koronárneho perfúzneho tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Kombinované použitie s inými intravenóznymi alebo inhalačnými anestetikami, opioidmi, neuroleptikami, trankvilizérmi mení časové charakteristiky zotavenia smerom k zvýšeniu. Na pozadí konzumácie alkoholu sa účinok etomidátu zosilňuje.

Špeciálne reakcie

Bolesť pri zavedení

Bolesť pociťuje 40 – 80 % pacientov, keď sa etomidát podáva rozpustený v propylénglykole (porovnateľné s diazepamom). Povrchová tromboflebitída sa môže vyvinúť po 48 – 72 hodinách. Tak ako pri iných sedatívno-hypnotických liekoch (diazepam, propofol), pravdepodobnosť bolesti sa znižuje použitím väčších žíl a predchádzajúcim podaním malých dávok lidokaínu (20 – 40 mg) alebo opioidov. Náhodné intraarteriálne podanie etomidátu nie je sprevádzané lokálnym alebo cievnym poškodením.

Príznaky agitácie a myoklonu

Použitie etomidátu je sprevádzané objavením sa svalových pohybov v štádiu indukcie anestézie, ktorých frekvencia sa značne líši (od 0 do 70 %). Výskytu myoklonu sa účinne predchádza premedikáciou, vrátane BD alebo opioidov (vrátane tramadolu). Premedikácia tiež znižuje pravdepodobnosť psychomotorickej agitácie a pooperačného delíria, ktoré sa vyskytujú častejšie (až o 80 %) pri použití etomidátu ako po podaní akýchkoľvek iných uvažovaných intravenóznych hypnotík. Frekvencia myoklonu, bolesti počas podávania a tromboflebitídy sa znižuje infúznou technikou podávania etomidátu. Kašeľ a štikútanie sa pozorujú u približne 0 – 10 % pacientov.

Pri propofole sa myoklonus vyskytuje menej často ako pri etomidáte alebo metohexitale, ale častejšie ako po tiopentale sodnom. Pozoruje sa krátkodobo v čase indukcie anestézie alebo počas udržiavania anestézie na pozadí zachovaného spontánneho dýchania. Excitácia sa pozoruje zriedkavo.

Respiračná depresia

Etomidát zriedkavo spôsobuje apnoe a mierne inhibuje ventiláciu a výmenu plynov.

Apnoe pri podávaní nátriumoxybátu sa vyskytuje pri dosiahnutí štádia chirurgického spánku (dávka LS 250 – 300 mg/kg). Vzhľadom na pomalé prebúdzanie po krátkodobých intervenciách je potrebné udržiavať priechodnosť dýchacích ciest a zabezpečiť pomocnú mechanickú ventiláciu.

Hemodynamické zmeny

Etomidát má malý vplyv na hemodynamické parametre.

Alergické reakcie

Pri použití etomidátu sú alergické reakcie zriedkavé a obmedzené na kožné vyrážky. Liek nespôsobuje uvoľňovanie histamínu u zdravých ľudí ani u pacientov s reaktívnymi respiračnými ochoreniami. Výskyt kašľa a štikútky je porovnateľný s výskytom pri indukcii metohexitalom.

[ 30 ], [ 31 ]

Syndróm pooperačnej nevoľnosti a vracania

Tradične sa etomidát považoval za liek, ktorý často spôsobuje syndróm PONV. Podľa predchádzajúcich štúdií bol výskyt tohto syndrómu 30 – 40 %, čo je dvakrát toľko ako po použití barbiturátov. Kombinované užívanie s opioidmi iba zvýšilo pravdepodobnosť PONV. Nedávne štúdie však spochybňujú vysokú emetogenitu etomidátu.

Reakcie na prebudenie

Pri etomidátovej anestézii dochádza k prebudeniu najrýchlejšie, s jasnou orientáciou, jasným obnovením vedomia a duševných funkcií. V zriedkavých prípadoch je možná agitácia, neurologické a duševné poruchy, asténia.

Ďalšie efekty

Dlhodobá infúzia vysokých dávok etomidátu môže viesť k hyperosmolárnemu stavu v dôsledku rozpúšťadla propylénglykolu (osmolarita lieku je 4640 – 4800 mOsm/l). Tento nežiaduci účinok je oveľa menej výrazný v novej liekovej forme etomidátu (zatiaľ neregistrovanej v Rusku), vyrobenej na báze triglyceridov so stredne dlhým reťazcom, vďaka čomu sa osmolarita lieku znížila na 390 mOsm/l.

Upozornenia

Je potrebné zohľadniť nasledujúce faktory:

• vek. Trvanie účinku etomidátu sa môže s vekom mierne zvyšovať. U detí a starších pacientov by indukčná dávka etomidátu nemala prekročiť 0,2 mg/kg;
• trvanie intervencie. Pri dlhodobom užívaní etomidátu je možná inhibícia steroidogenézy v nadobličkách, hypotenzia, elektrolytová nerovnováha a oligúria;
• sprievodné kardiovaskulárne ochorenia. U pacientov s hypovolémiou a pri zavedení veľkých indukčných dávok etomidátu (0,45 mg/kg) môže byť pokles krvného tlaku významný a sprevádzaný znížením srdcového výdaja. Pri kardioverzii je etomidát výhodnejší z hľadiska hemodynamickej stability, ale môže skomplikovať hodnotenie elektrokardiogramu (EKG), ak sa vyskytne myoklonus;
• sprievodné respiračné ochorenia nemajú významný vplyv na dávkovací režim etomidátu;
• sprievodné ochorenia pečene. Pri cirhóze sa distribučný objem etomidátu zvyšuje a klírens sa nemení, takže jeho T1/2 sa môže významne zvýšiť;
• ochorenia sprevádzané hypoalbuminémiou sú príčinou zvýšených účinkov etomidátu. GHB môže nepriamo zvýšiť diurézu;
• Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti etomidátu pre plod. Ojedinelé referencie poukazujú na jeho kontraindikácie pre použitie počas tehotenstva a laktácie. Jeho použitie na úľavu od bolesti počas pôrodu je nevhodné kvôli nedostatočnému analgetickému účinku;
• intrakraniálna patológia. Etomidát sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou záchvatov;
• anestézia v ambulantných podmienkach. Napriek vynikajúcim farmakokinetickým vlastnostiam je široké používanie etomidátu v ambulantných podmienkach obmedzené vysokou frekvenciou excitačných reakcií. Kombinované užívanie opioidov a BD predlžuje obdobie rekonvalescencie. To zbavuje etomidátu jeho výhod pri použití v denných nemocniciach;

[ 32 ], [ 33 ]