Očkovanie proti tuberkulóze

Tuberkulóza je závažným problémom na svete, pričom denne na ňu ochorie 24 000 ľudí a 7 000 zomrie. Očkovanie proti tuberkulóze je zahrnuté v Rozšírenom imunizačnom programe WHO; vykonáva sa vo viac ako 200 krajinách, pričom viac ako 150 krajín ho podáva v prvých dňoch po narodení dieťaťa. Revakcinácia sa vykonáva v 59 krajinách. Množstvo rozvinutých krajín s nízkym (10 na 100 000) výskytom tuberkulózy (USA, Kanada, Taliansko, Španielsko, Nemecko) očkuje iba rizikové skupiny.

Výskyt tuberkulózy v Rusku sa zvýšil z 34 v roku 1991 na 85,4 na 100 000 v roku 2002, v rokoch 2004 – 2007 mierne klesol a pohybuje sa v rozmedzí 70 – 74 na 100 000. Výskyt detí vo veku 0 – 14 rokov sa v posledných rokoch zmenil len málo (14 – 15 na 100 000), medzi všetkými chorými na tuberkulózu tvoria 3 – 4 % a u detí sa často vyskytuje nadmerná diagnostika v dôsledku tzv. miernych foriem. Výskyt u 15 – 17-ročných je vyšší, v roku 2007 to bolo 18,69 na 100 000. V podmienkach Ruska je prirodzene nevyhnutné masové očkovanie proti tuberkulóze; Očkovanie iba detí zo sociálne rizikových skupín a kontaktov, ako je to v USA, Nemecku a ďalších krajinách s nízkym výskytom tuberkulózy, zatiaľ nie je pre naše podmienky prijateľné, hoci vzhľadom na frekvenciu BCG osteitídy je vhodné preniesť očkovanie v prosperujúcejších oblastiach do vyššieho veku.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikácie pre očkovanie proti tuberkulóze

Očkovanie sa vykonáva u prakticky zdravých novorodencov vakcínou BCG-M vo veku 3-7 dní. Vakcína BCG sa používa u novorodencov v subjektoch Ruskej federácie s incidenciou nad 80 na 100 tisíc obyvateľov, ako aj v prítomnosti pacientov s tuberkulózou v prostredí.

BCG vakcíny registrované v Rusku

Vakcína	Obsah	Dávkovanie
BCG - živá lyofilizovaná vakcína proti tuberkulóze, Microgen, Rusko	1 dávka - 0,05 mg v 0,1 ml rozpúšťadla (0,5 – 1,5 milióna životaschopných buniek)	Ampulky 0,5 alebo 1,0 mg (10 alebo 20 dávok), rozpúšťadlo - fyziologický roztok 1,0 alebo 2,0 ml
BCG-M - živá lyofilizovaná vakcína proti tuberkulóze so zníženým počtom mikrobiálnych buniek, Microgen, Rusko	1 vakcinačná dávka - 0,025 mg v 0,1 ml rozpúšťadla (0,5-0,75 životaschopných buniek, t. j. s dolnou hranicou, ako BCG)	Ampulky s 0,5 mg vakcíny (20 dávok), rozpúšťadlo (0,9 % roztok chloridu sodného) 2,0 ml.

Novorodenci s kontraindikáciami sa liečia na oddeleniach neonatálnej patológie (2. štádium), kde by mali byť očkovaní pred prepustením, čo zabezpečí vysokú mieru pokrytia a zníži počet očkovaných detí na klinike. Deti neočkované v novorodeneckom období by mali byť očkované do 1 – 6 mesiacov života, deti staršie ako 2 mesiace sa očkujú, ak je výsledok Mantouxovho testu negatívny.

Revakcinácia sa vykonáva u tuberkulín-negatívnych detí vo veku 7 a 14 rokov, ktoré nie sú infikované tuberkulózou. Pri incidencii tuberkulózy pod 40 na 100 000 obyvateľov sa revakcinácia proti tuberkulóze vo veku 14 rokov vykonáva u tuberkulín-negatívnych detí, ktoré neboli očkované vo veku 7 rokov.

Skúsenosti V. A. Aksenovej v Moskovskej oblasti ukázali opodstatnenosť revakcinácie nie v 7, ale v 14 rokoch. Očkovanie novorodenca vedie k dlhodobému (až 10 rokov alebo viac) zachovaniu imunity s postvakcinačnou alebo infraalergiou s následným rozvojom výraznejšej citlivosti na tuberkulín. Odloženie revakcinácie do 14 rokov nezvyšuje výskyt tuberkulózy u detí a dospievajúcich v regiónoch s uspokojivou epidemiologickou situáciou. Odmietnutie revakcinácie v 7 rokoch znižuje počet a závažnosť pozitívnych Mantouxových reakcií, čo uľahčuje detekciu infekcie a znižuje počet diagnostických chýb štyrikrát.

Charakteristika vakcíny proti tuberkulóze

Vakcína BCG obsahuje živé bunky aj bunky, ktoré počas výroby uhynú. Vakcína BCG-M má vyšší podiel živých buniek, čo umožňuje nižšiu dávku na dosiahnutie uspokojivého výsledku a minima nežiaducich reakcií. Obe vakcíny pochádzajú zo subkmeňa M. bovis - BCG (BCG-1 Rusko), ktorý má vysokú imunogenicitu a strednú reziduálnu virulenciu. Oba prípravky BCG spĺňajú požiadavky WHO. Podmienky skladovania a prepravy: prípravky sa skladujú pri teplote nepresahujúcej 8° C. Čas použiteľnosti vakcíny BCG je 2 roky, BCG-M - 1 rok.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Spôsob podávania a dávkovanie vakcíny proti tuberkulóze

Vakcíny BCG a BCG-M sa podávajú intravenózne v dávke 0,1 ml, ktorá sa získa prenesením vakcíny do ampulky pomocou sterilnej injekčnej striekačky s dlhou ihlou. Vakcína po 2-3-násobnom pretrepaní vytvorí suspenziu do 1 minúty, je chránená pred svetlom (čierny papierový valec) a ihneď použitá.

Pred každou dávkou sa vakcína 2-3-krát dôkladne premieša injekčnou striekačkou. Na jedno očkovanie sa sterilnou injekčnou striekačkou natiahne 0,2 ml (2 dávky), potom sa 0,1 ml vakcíny uvoľní cez ihlu do vatového tampónu, aby sa vytlačil vzduch a piest injekčnej striekačky sa dostal na požadovanú stupnicu - 0,1 ml. Jedna injekčná striekačka sa môže použiť na podanie vakcíny iba jednému dieťaťu. Je zakázané používať injekčné striekačky a ihly s uplynutou dobou použiteľnosti a injektory bez ihly. Vakcína sa podáva prísne intradermálne na hranici hornej a strednej tretiny vonkajšieho povrchu ľavého ramena po ošetrení 70% alkoholom. Zakázané sú obväzy a ošetrenie miesta vpichu jódom a inými dezinfekčnými prostriedkami.

Účinnosť vakcíny proti tuberkulóze

Mykobaktérie kmeňa BCG-1, ktoré sa množia v tele očkovanej osoby, vytvárajú dlhodobú imunitu voči tuberkulóze 6-8 týždňov po imunizácii, čím poskytujú ochranu pred generalizovanými formami primárnej tuberkulózy, ale nechránia pred ochorením v prípade úzkeho kontaktu s vylučovačom bacilu a nebránia rozvoju sekundárnych foriem tuberkulózy. Očkovanie znižuje mieru infekcie kontaktovaných osôb. Profylaktická účinnosť očkovania novorodencov je 70-85 %, takmer úplne chráni pred diseminovanou tuberkulózou a tuberkulóznou meningitídou. 60-ročné pozorovanie skupiny s vysokým rizikom tuberkulózy (Indiáni a Eskimáci v USA) ukázalo 52 % pokles výskytu očkovaných osôb počas celého obdobia v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo (66 a 132 na 100 000 osoborokov). Vyvíjajú sa pokročilejšie vakcíny vrátane vakcín z M. hominis.

Kontraindikácie pre použitie vakcíny proti tuberkulóze

Kontraindikáciou pre očkovanie BCG je predčasný pôrod (ako aj intrauterinná hypotrofia 3-4 stupňa) - telesná hmotnosť pri narodení menej ako 2500 g. Použitie vakcíny BCG-M je povolené od hmotnosti 2000 g. Predčasne narodené deti sa očkujú po obnovení pôvodnej telesnej hmotnosti - deň pred prepustením z pôrodnice (oddelenie 3. štádia). U novorodencov je oslobodenie od BCG zvyčajne spojené s hnisavým septickým ochorením, hemolytickým ochorením a ťažkými léziami CNS.

Kontraindikácia očkovania - primárna imunodeficiencia - treba mať na pamäti, či iné deti v rodine mali generalizovanú formu BCGitídy alebo úmrtie z nejasnej príčiny (pravdepodobnosť imunodeficiencie). WHO neodporúča očkovať deti HIV-infikovaných matiek pred stanovením ich HIV statusu (hoci odporúča takúto prax v regiónoch s vysokou mierou infekcie tuberkulózou, keď nie je možné identifikovať HIV-infikované deti). Hoci perinatálne infikované HIV deti zostávajú dlho imunokompetentné a proces očkovania prebieha normálne, ak sa u nich vyvinie AIDS, môže sa vyvinúť generalizovaná BCGitída. Okrem toho sa počas chemoterapie HIV-infikovaných detí u 15 – 25 % vyvinie „zápalový syndróm imunitnej rekonštitúcie“ s viacerými granulomatóznymi ložiskami.

Je dôležité vyhnúť sa subjektívnym prístupom k vylúčeniu novorodencov z BCG a organizovať očkovanie v druhej fáze ošetrovateľstva, pretože práve u neočkovaných detí (sú len 2 – 4 %) je registrovaná väčšina závažných foriem tuberkulózy a až 70 – 80 % všetkých úmrtí.

Kontraindikácie pre revakcináciu sú:

1. Stavy imunodeficiencie, zhubné ochorenia krvi a novotvary. Pri predpisovaní imunosupresív a rádioterapie sa očkovanie vykonáva najskôr 12 mesiacov po ukončení liečby.
2. Aktívna alebo prekonaná tuberkulóza, mykobakteriálna infekcia.
3. Pozitívna a sporná Mantouxova reakcia s 2 TE PPD-L.
4. Komplikované reakcie po predchádzajúcom očkovaní BCG vakcínou (keloidné jazvy, lymfadenitída atď.).

V prípade akútneho alebo exacerbácie chronického ochorenia sa očkovanie vykonáva 1 mesiac po jeho ukončení. V prípade kontaktu s infekčným pacientom sa očkovanie vykonáva po uplynutí karanténneho obdobia (alebo maximálnej inkubačnej doby).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Reakcia na zavedenie vakcíny proti tuberkulóze a komplikácie

Reakcie

V mieste intradermálneho podania BCG a BCG-M sa vytvorí infiltrát s veľkosťou 5-10 mm s uzlíkom v strede a kôrkou podobnou kiahňam, niekedy pustula alebo malá nekróza so slabým seróznym výtokom. U novorodencov sa reakcia objaví po 4-6 týždňoch; po revakcinácii niekedy už v 1. týždni. Opačný vývoj nastáva do 2-4 mesiacov, niekedy aj dlhšie; 90-95 % očkovaných má jazvu s veľkosťou 3-10 mm.

Komplikácie

Komplikácie sú rozdelené do 4 kategórií:

1. Lokálne lézie (subkutánne infiltráty, studené abscesy, vredy) a regionálna lymfadenitída.
2. Pretrvávajúca a diseminovaná BCG infekcia bez fatálneho následku (lupus, osteitída atď.).
3. Diseminovaná BCG infekcia, generalizovaná lézia s fatálnym koncom, ktorá sa pozoruje pri vrodenej imunodeficiencii.
4. Post-BCG syndróm (prejavy ochorenia, ktoré sa vyskytujú krátko po očkovaní BCG, prevažne alergickej povahy: erythema nodosum, anulárny granulóm, vyrážky atď.).

Spomedzi všetkých komplikácií po očkovaní v Rusku je väčšina spojená s BCG, ich počet je približne 300 prípadov ročne (0,05 - 0,08 % očkovaných).

Pokles ukazovateľa v porovnaní s rokom 1995 nastal na pozadí zavedenia novej metódy registrácie, o čom svedčí aj nárast počtu komplikácií v rokoch 1998 – 2000.

Medzi deťmi s lokálnymi komplikáciami je 3-krát viac detí očkovaných BCG ako BCG-M, čo naznačuje väčšiu reaktogenitu prvej (hoci neexistujú presné údaje o podiele detí očkovaných rôznymi vakcínami), čo slúžilo ako základ pre prechod na používanie BCG-M na očkovanie novorodencov.

Miera komplikácií na 100 000 obyvateľov v rokoch 1995 a 2002 – 2003.

Komplikácia	Očkovanie		Revakcinácia
	1995	2002 – 2003	1995	2002 – 2003
Lymfadenitída	19,6	16,7	2,9	1,8
Infiltrovať	2.0	0,2	1,1	0,3
Studený absces	7,8	7.3	3,9	3.2
Vred	1,0	0,3	2,5	0,7
Keloidná jazva	0,2	0,1	0,6	0,2
Osteitída	0,1	3.2	-	-
Generalizovaná BCG-itída	-	0,2	-	-
Všetky	30,9	28.1	10,9	6.1

Iba 68 % detí s komplikáciami z detí, ktoré boli prvýkrát očkované, bolo očkovaných v pôrodnici, 15 % v poliklinike, hoci tam sú očkované iba 3 % detí. Je zrejmé, že je to spôsobené menšími skúsenosťami sestier v poliklinikách s intradermálnymi injekciami; riziko komplikácií u špeciálne vyškoleného personálu je 4-krát nižšie ako u tých, ktorí neabsolvovali školenie. Neúmerne vysoký počet detí s komplikáciami očkovaných v poliklinike diktuje potrebu maximálneho pokrytia detí očkovaním pred prepustením z pôrodnice alebo z novorodeneckého oddelenia.

[ 18 ], [ 19 ]

Klinické formy komplikácií po očkovaní

Vred - defekt kože a podkožného tkaniva v mieste podania vakcíny s rozmermi 10-30 mm, okraje sú podkopané. Vredy sa zriedkavo (2,7 %) považujú za závažnú komplikáciu. Vredy sa častejšie hlásia počas revakcinácie, BCG-M vredy prakticky nespôsobuje.

Infiltrát s veľkosťou 15-30 mm alebo viac, v jeho strede môže byť ulcerácia, často so zväčšením regionálnych lymfatických uzlín. A táto komplikácia sa zaznamenáva zriedkavo (1,5 %), každé tretie dieťa s infiltrátom bolo očkované v klinike.

Studený absces (skrofuloderma) je bezbolestný útvar s fluktuáciou bez zmien na koži, často so zväčšenými axilárnymi lymfatickými uzlinami, zriedkavo s fistulou. V nefistulóznej forme bolo 76 % detí do 1 roka, 16 % vo veku 5-7 rokov a 8 % vo veku 13-14 rokov. Iba 60 % dojčiat bolo očkovaných v pôrodnici, 40 % v ambulancii.

Lymfadenitída - vyskytuje sa prevažne u malých detí. Zväčšenie lymfatických uzlín je bezbolestné, viac ako 10 mm (v zahraničí sa berú do úvahy iba viac ako 15 mm); veľkosť 20-40 mm sa pozorovala u 17 % detí. Ich konzistencia je spočiatku mäkká, neskôr hustá. Koža nad nimi je nezmenená alebo ružovkastá. Proces môže byť sprevádzaný kazeáciou s prelomom kazeóznych hmôt smerom von a tvorbou fistuly. 80 % detí bolo očkovaných v pôrodnici, 10 % - v klinike, 2,4 % - v nemocnici, 4 % - v škole. Podiel očkovaných BCG vakcínou - 84 % - bol výrazne vyšší ako u detí s infiltrátmi a abscesmi. Lokalizácia: u 87 % - ľavostranné axilárne, 5 % - supra-, zriedkavo - podkľúčne uzliny vľavo, v krčnej a pravej axilárnej oblasti.

Fistulózne formy lymfadenitídy boli po očkovaní pozorované iba u detí mladších ako 1 rok. 90 % detí bolo očkovaných v pôrodnici, 10 % v ambulancii a 90 % vakcínou BCG.

Keloidná jazva je nádorovitý útvar v mieste podania vakcíny, ktorý vystupuje nad úroveň kože. Na rozdiel od jazvy počas normálneho priebehu očkovania má keloid chrupavkovitú konzistenciu s jasne viditeľnými kapilárami a hladkým, lesklým povrchom od svetloružovej, ružovej s modrastým odtieňom až po hnedastú; niekedy je sprevádzaný svrbením. Tvoria 1,5 % z celkového počtu komplikácií, z toho 3/4 po 2. a iba 1/4 po 1. revakcinácii.

Osteitída je izolované ložisko v kostnom tkanive, najčastejšie lokalizované v stehennej kosti, ramennej kosti, hrudnej kosti a rebrách.

Hoci na preukázanie súvislosti medzi osteitídou a BCG je potrebné získať kultúru mykobaktérií a typizovať ju. Vyhláška Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie č. 109 z 21. marca 2003 stanovuje, že „ak nie je možné overiť pôvodcu M. bovis BCG, diagnóza komplikácií po očkovaní sa stanovuje na základe komplexného vyšetrenia (klinického, rádiologického, laboratórneho)“. Praktickým kritériom, ktoré umožňuje rozumne predpokladať etiológiu kostného procesu po očkovaní, je obmedzenie lézie u dieťaťa vo veku od 6 mesiacov do 1-2 rokov, ktoré nemá iné tuberkulózne lézie. Tento prístup je celkom opodstatnený, pretože infekcia tuberkulózou v tomto veku je sprevádzaná rozvojom generalizovaných a/alebo pľúcnych foriem ochorenia a kostné lézie, ak sa vyskytnú, sú viacnásobné (Spina ventosa). Donedávna bolo mnoho prípadov BCG osteitídy v Rusku registrovaných ako kostná tuberkulóza, čo umožňovalo ich bezplatnú liečbu; preto by sa malo hlásenie o 132 prípadoch osteitídy za 7 rokov porovnať s počtom prípadov „izolovanej kostnej tuberkulózy“ u detí vo veku 1 – 2 roky. Potreba diagnostikovať kostnú tuberkulózu namiesto BCG osteitídy zanikla vďaka vydaniu nariadenia Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie z 21.03.2003 č. 109, ktoré s najväčšou pravdepodobnosťou viedlo k nárastu registrácie BCG osteitídy, ktorej podiel medzi všetkými komplikáciami dosiahol 10 %.

V rokoch 2002 – 2003 bolo zaregistrovaných 63 prípadov osteitídy a počas rovnakých rokov bolo identifikovaných 163 prípadov izolovanej kostnej tuberkulózy u detí mladších ako 2 roky, teda celkovo môžeme hovoriť o 226 prípadoch. Počas týchto rokov bolo zaočkovaných 2,7 milióna novorodencov, takže pri prepočte na počet primárne zaočkovaných bola frekvencia 9,7 na 100 000.

Podľa zahraničných zdrojov má frekvencia osteitídy a neletálnych diseminovaných foriem po očkovaní BCG veľmi široké rozpätie, podľa WHO - od 1:3 000 do 1:100 miliónov, uvádza sa aj menšie rozpätie - 0,37-1,28 na 1 milión očkovaných. Naše údaje o frekvencii osteitídy sú porovnateľné iba s údajmi publikovanými v tom čase vo Švédsku (1,2-19,0 na 100 tisíc očkovaných), Českej republike (3,7) a Fínsku (6,4-36,9), ktoré slúžili ako základ pre zrušenie očkovania BCG v tejto krajine; v Čile s frekvenciou osteitídy 3,2 na 100 000 sa očkovanie novorodencov nezastavilo.

Prípady osteitídy boli pozorované prevažne u detí mladších ako 1 rok. Väčšina detí bola zaočkovaná v pôrodnici (98 %). 85 % pacientok dostalo vakcínu BCG, 15 % dostalo vakcínu BCG-M. Chirurgická liečba bola potrebná u 94 % detí.

Počas imunologického vyšetrenia (Inštitút imunológie Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie) u 9 detí s osteitídou bola u 1 dieťaťa zistená chronická granulomatózna choroba (CGD) a u 4 detí deficit produkcie interferónu-γ. Zvyšné deti mali menej závažné poruchy v systéme interferónu-γ: inhibičné faktory, zhoršená aktivita receptorov, defekt receptora IL-12 a deficit povrchových molekúl zapojených do odpovede na PHA. Je známe, že tieto defekty sa vyskytujú pri generalizovaných komplikáciách BCG a ich nositelia sa vyznačujú zvýšenou náchylnosťou na mykobakteriálne infekcie. Preto nie je dôvod spájať tieto komplikácie s chybami v technike očkovania, s kombináciou očkovania proti tuberkulóze a hepatitíde B u novorodencov a najmä s kvalitou vakcíny (prípady osteitídy sú ojedinelé a vyskytujú sa pri použití rôznych sérií vakcín).

Generalizovaná BCG-itída je najzávažnejšou komplikáciou BCG očkovania, vyskytuje sa u novorodencov s poruchami bunkovej imunity. Zahraniční autori uvádzajú frekvenciu generalizovanej BCG-itídy 0,06 – 1,56 na 1 milión zaočkovaných.

Za 6 rokov boli v Rusku zaznamenané 4 takéto komplikácie (0,2 % z ich celkového počtu). Počas tohto obdobia bolo primárne očkovaných približne 8 miliónov novorodencov, takže frekvencia generalizovanej BCG-itídy bola približne 1 na 1 milión očkovaní.

Najčastejšie sa u detí diagnostikuje chronické granulomatózne ochorenie, menej často hyper IgM syndróm, totálna kombinovaná imunodeficiencia (1 dieťa úspešne podstúpilo transplantáciu kostnej drene). Chlapci tvorili 89 %, čo je prirodzené, keďže chronické granulomatózne ochorenie má X-viazanú dedičnosť. Všetky deti boli mladšie ako 1 rok. Deti boli najčastejšie očkované v pôrodnici vakcínami BCG alebo BCG-M.

O možnej interakcii vakcín BCG a hepatitídy B pri podávaní v novorodeneckom období sa diskutuje už niekoľko rokov. Väčšina odborníkov na základe domácich aj zahraničných údajov odmietla možnosť nepriaznivého výsledku takejto kombinácie, ktorá nie je podložená faktami. Toto stanovisko bolo potvrdené nariadením č. 673 z 30. októbra 2007.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]