Príčiny a patogenéza vrodenej dysfunkcie kôry nadobličiek

Vrodený adrenogenitálny syndróm je geneticky podmienený a prejavuje sa nedostatkom enzýmových systémov, ktoré zabezpečujú syntézu glukokortikoidov; spôsobuje zvýšenú sekréciu ACTH adenohypofýzou, ktorá stimuluje kôru nadobličiek, ktorá pri tomto ochorení vylučuje najmä androgény.

Pri vrodenom adrenogenitálnom syndróme je jeden z enzýmov ovplyvnený v dôsledku pôsobenia recesívneho génu. Vzhľadom na dedičnú povahu ochorenia začína narušenie procesu biosyntézy kortikosteroidov už v prenatálnom období a klinický obraz sa formuje v závislosti od genetickej poruchy enzýmového systému.

Pri poruche enzýmu 20,22-desmoláza je narušená syntéza steroidných hormónov z cholesterolu na aktívne steroidy ( netvoria sa aldosterón, kortizol a androgény ). To vedie k syndrómu úbytku soli, nedostatku glukokortikoidov a nedostatočnému sexuálnemu maskulinizačnému vývoju u plodov mužského pohlavia. Zatiaľ čo pacientky majú normálne vnútorné a vonkajšie genitálie, chlapci sa rodia s ženskými vonkajšími genitáliami a pozoruje sa pseudohermafroditizmus. Vyvíja sa tzv. vrodená lipoidná hyperplázia kôry nadobličiek. Pacienti zomierajú v ranom detstve.

Táto forma ochorenia je identická s Prader-Gartnerovým syndrómom alebo „feminizujúcou hyperpláziou kôry nadobličiek“, ktorú E. Hartemann a IB Gotton opísali ako špeciálnu formu vrodenej hyperplázie kôry nadobličiek, v klinickom obraze ktorej u mužov prevládali príznaky neúplnej maskulinizácie.

Nedostatok 3β-ol-dehydrogenázy vedie k narušeniu syntézy kortizolu a aldosterónu v raných štádiách ich tvorby. U pacientov sa vyvíja klinický obraz syndrómu straty soli. V dôsledku čiastočnej tvorby DHEA je virilizácia tela u dievčat slabo vyjadrená. U chlapcov sa v dôsledku narušenia syntézy aktívnych androgénov pozoruje neúplná maskulinizácia vonkajších genitálií (znaky vonkajšieho hermafroditizmu). Najčastejšie majú novorodenci chlapci hypospádiu a kryptorchizmus, čo naznačuje narušenie enzýmov nielen v nadobličkách, ale aj v semenníkoch. Hladina 17-KS v moči je zvýšená najmä v dôsledku DHEA. Ochorenie je závažné. Vysoké percento pacientov je úmrtných v ranom detstve.

Nedostatok 17a-hydroxylázy spôsobuje narušenie syntézy pohlavných hormónov (androgénov a estrogénov) a kortizolu, čo vedie k sexuálnej nedostatočnosti, hypertenzii a hypokaliemickej alkalóze. Pri tejto patológii sa vylučuje veľké množstvo kortikosterónu a 11-deoxykortikosterónu, čo spôsobuje hypertenziu a hypokaliemickú alkalózu.

Stredne ťažký deficit enzýmu 21-hydroxylázy sa klinicky prejavuje virilizačným syndrómom, tzv. virilizačnou (alebo nekomplikovanou) formou ochorenia. Keďže hyperplastická kôra nadobličiek je schopná syntetizovať dostatočné množstvo aldosterónu a kortizolu, zabráni sa strate solí a nedochádza k rozvoju adrenálnych kríz. Zvýšená produkcia androgénov z retikulárnej hyperplastickej zóny kôry nadobličiek vedie k rozvoju maskulinizácie u žien a makrogenitozómie u mužov, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť formy ochorenia so stratou solí. Virilizácia u pacientok môže byť veľmi výrazná.

Pri úplnej blokáde enzýmu 21-hydroxylázy, spolu s virilizáciou tela pacienta, sa vyvíja syndróm straty soli: prudká strata sodíka a chloridov močom. Hladina draslíka v krvnom sére sa zvyčajne zvyšuje. Syndróm straty soli sa najčastejšie prejavuje v prvých mesiacoch života dieťaťa a nadobúda vedúcu úlohu v klinickom obraze ochorenia. V závažných prípadoch sa vyvíja akútna adrenálna insuficiencia. Vracanie a hnačka vedú k exsikóze. Bez liečby takéto deti zvyčajne zomierajú v ranom detstve.

Porucha enzýmu 11b-hydroxylázy vedie k zvýšeniu množstva 11-deoxykortikosterónu, ktorý má vysokú mineralokortikoidnú aktivitu, čo spôsobuje retenciu sodíka a chloridov. Spolu s virilizáciou sa teda pozoruje vysoký krvný tlak. Pri tejto forme ochorenia sa výrazne zvyšuje vylučovanie 11-deoxykortizolu (Reichsteinova „S“ zlúčenina) močom. Retencia solí je rovnaká ako pri poruche 17a-hydroxylácie a je spôsobená syntézou DOC.

Pri poruche enzýmu 18-oxidázy, ktorý je nevyhnutný iba pre syntézu aldosterónu, sa vyvíja syndróm straty soli. Keďže syntéza kortizolu nie je narušená, neexistuje stimul pre zvýšenú produkciu progesterónu a teda ani syntézu DOC. Zároveň nedochádza k hyperplázii retikulárnej zóny kôry nadobličiek, a teda ani k zvýšeniu produkcie nadobličkových androgénov. Absencia enzýmu 18-oxidázy teda môže viesť iba k nedostatku aldosterónu. Klinicky sa to prejavuje závažným syndrómom straty soli, pri ktorom pacienti zomierajú v ranom detstve.

Bolo opísaných niekoľko ďalších veľmi zriedkavých foriem: forma so záchvatmi hypoglykémie a forma s periodickými etiocholanolovými horúčkami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patologická anatómia

Väčšina pacientov s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom má hypertrofiu kôry nadobličiek, ktorej stupeň závisí od pohlavia pacienta, závažnosti vrodeného enzýmového deficitu a veku, v ktorom sa prejavil.

Priemerná hmotnosť nadobličiek u detí s klasickým variantom vrodeného adrenogenitálneho syndrómu od narodenia do puberty je 5-10-krát väčšia ako norma a dosahuje viac ako 60 g. Vzhľadom sa tieto nadobličky podobajú mozgovej kôre; na reze je ich substancia hnedá. Mikroskopicky je celá hrúbka kôry, až po glomerulárnu zónu, tvorená kompaktnými bunkami s eozinofilnou cytoplazmou s niekoľkými lipidovými kvapôčkami. Niektoré bunky obsahujú lipofuscín. Niekedy sú kompaktné bunky oddelené od glomerulárnej zóny tenkou vrstvou spongiocytov bohatých na lipidy. Tvoria vonkajšiu časť fascikulárnej zóny. Stupeň jeho expresie závisí od hladiny cirkulujúceho ACTH: čím vyššia je jeho koncentrácia, tým menej je exprimovaná vonkajšia časť fascikulárnej zóny. Zona glomerulosa kôry je zachovaná pri virilnej forme vrodeného adrenogenitálneho syndrómu (s miernym deficitom enzýmov) a hyperplastická pri závažných defektoch, najmä výrazne (spolu so zona fasciculata) pri forme vrodeného adrenogenitálneho syndrómu s úbytkom soli. Pri vrodenej dysfunkcii kôry nadobličiek spôsobenej deficitom 21-hydroxylázy teda dochádza k hyperplázii retikulárnej a glomerulárnej zóny kôry nadobličiek, zatiaľ čo zona fasciculata je prevažne hypoplastická. V niektorých prípadoch sa tvoria adenómy a uzliny v nadobličkách.

Podobné zmeny v nich sa pozorujú u pacientov s hypertenznou formou vrodeného adrenogenitálneho syndrómu spôsobeného deficitom 11b-hydroxylázy. Porucha enzýmového systému 3b-oxysteroid dehydrogenázy je pomerne zriedkavá, ale často fatálna. Postihuje nadobličky aj pohlavné žľazy. Možný je aj izolovaný deficit As-izomerázy v nadobličkách. Nadobličky týchto pacientov sa tiež vyznačujú výraznou hyperpláziou svojich elementov so stratou spongiocytov.

Zmeny v nadobličkách s poruchou 20,22-desmolázy sa redukujú na hyperpláziu a preplnenie buniek všetkých zón lipidmi, najmä cholesterolom a jeho estermi. Ide o takzvanú vrodenú „lipoidnú“ hyperpláziu kôry nadobličiek alebo Praderov syndróm. Do patologického procesu sú zapojené aj semenníky. Už od vnútromaternicového obdobia vývoja je narušená syntéza testosterónu, v dôsledku čoho je narušená maskulinizácia vonkajších genitálií.

V súčasnosti existuje názor, že virilizujúce a feminizujúce nádory kôry nadobličiek sú prejavom vrodeného adrenogenitálneho syndrómu.

Pri hypertenznej forme ochorenia sa pozorujú zmeny charakteristické pre hypertenziu vo vnútorných orgánoch: hypertrofia ľavej komory srdca, zmeny v arteriolách sietnice, obličiek a mozgu. Je známy prípad vzniku ACTH-vylučujúceho nádoru hypofýzy u pacienta s vrodeným adrenogenitálnym syndrómom v dôsledku nedostatku 21-hydroxylázy. Pri forme vrodenej dysfunkcie kôry nadobličiek s úbytkom soli dochádza k špecifickým zmenám v obličkách: juxtaglomerulárny aparát hypertrofuje v dôsledku hyperplázie a hypertrofie buniek, ktoré ho tvoria, pričom sa zvyšuje počet renínových granúl. Súbežne s tým dochádza k expanzii mezangia v dôsledku zvýšenia počtu buniek a akumulácie granulárneho materiálu v cytoplazme. Okrem toho sa zvyšuje granulácia intersticiálnych buniek, ktoré sú miestom syntézy prostaglandínov. U chlapcov s formou vrodeného adrenogenitálneho syndrómu s úbytkom soli sa v semenníkoch tvoria nádory s hmotnosťou od niekoľkých gramov do niekoľkých stoviek gramov (u dospelých mužov).

V prípade ochorenia sú do patologického procesu zapojené aj vaječníky. Zvyčajne prechádzajú rovnakým typom štrukturálnych zmien bez ohľadu na to, či pacientky mali spontánnu menštruáciu alebo nie. Charakteristické je zhrubnutie a skleróza proteínovej membrány a stenčenie ich kôry. Zmeny vo vaječníkoch sú sekundárne, sú spojené s nadbytkom androgénov v tele a s porušením gonadotropnej funkcie hypofýzy.