Príčiny a patogenéza primárneho hyperaldosteronizmu

Rozlišujú sa nasledujúce etiopatogenetické a klinicko-morfologické znaky primárneho hyperaldosteronizmu (EG Biglieri, JD Baxter, modifikácia).

1. Adenóm kôry nadobličiek produkujúci aldosterón - aldosteróm (Connov syndróm).
2. Bilaterálna hyperplázia alebo adenomatóza kôry nadobličiek.
   • Idiopatický hyperaldosteronizmus (nepotlačená nadprodukcia aldosterónu).
   • Nešpecifikovaný hyperaldosteronizmus (selektívne potlačená tvorba aldosterónu).
   • Glukokortikoidmi potlačený hyperaldosteronizmus.
3. Adenóm produkujúci aldosterón, potláčaný glukokortikoidmi.
4. Karcinóm kôry nadobličiek.
5. Extraadrenálny hyperaldosteronizmus (vaječníky, črevá, štítna žľaza).

Spoločným znakom všetkých foriem primárneho hyperaldosteronizmu je nízka plazmatická renínová aktivita (PRA) a rozdielny je rozsah a povaha jej nezávislosti, teda schopnosť byť stimulovaná v dôsledku rôznych regulačných vplyvov. Diferencovaná je aj produkcia aldosterónu v reakcii na stimuláciu alebo supresiu. „Autonómia“ hypersekrécie aldosterónu je najdokonalejšia pri aldosterómoch (Connov syndróm). Primárny hyperaldosteronizmus pri bilaterálnej hyperplázii kôry nadobličiek je komplexná, heterogénna skupina; patogenéza jeho jednotlivých variantov nie je v mnohých ohľadoch objasnená.

Idiopatický hyperaldosteronizmus (IH) sa vyznačuje relatívnou nezávislosťou sekrécie aldosterónu. Významné zvýšenie intravaskulárneho objemu (podávanie 2 l izotonického roztoku sodíka počas 2 hodín) teda neznižuje hladinu aldosterónu a diéta s nízkym obsahom sodíka (10 mmol/24 hodín) a užívanie aktívnych saluretík nestimulujú ARP. Spolu s tým zmena polohy tela a ortostatická záťaž (4-hodinová chôdza), ako aj priame účinky ACTH, draslíka a najmä angiotenzínu II na nadobličky zvyšujú sekréciu aldosterónu a v niektorých prípadoch aj ARP. Väčšina pacientov s idiopatickým hyperaldosteronizmom nereaguje na podávanie DOXA znížením sekrécie aldosterónu (nepotlačený hyperaldosteronizmus), ale malá časť z nich si zachováva normálnu odpoveď na nepriame zvýšenie intravaskulárneho objemu a podávanie lieku znižuje hladinu aldosterónu („neurčitý“ aldosteronizmus). Je možné, že relatívna autonómia bilaterálnej hyperplázie, najmä adenomatózy kôry nadobličiek, je výsledkom predchádzajúcej dlhodobej stimulácie. Preto je platný koncept ako „sekundárno-primárny“ hyperaldosteronizmus. Existuje niekoľko hypotéz týkajúcich sa zdroja stimulácie. Vplyv vychádzajúci zo samotných nadobličiek, najmä z drene, nie je vylúčený. Uvádza sa izolácia aldosterónstimulačného faktora z krvi pacientov s idiopatickým aldosteronizmom, ktorý sa údajne syntetizuje v strednom laloku hypofýzy, ktorá produkuje významné množstvo peptidových derivátov a proopiomelanokortínu - POMC. Ich aldosterónstimulačný účinok bol experimentálne dokázaný. POMC je tiež prekurzorom ACTH syntetizovaného v prednom laloku. Ak je však hladina POMC v oboch lalokoch rovnako stimulovaná faktorom uvoľňujúcim kortikotropín, potom je citlivosť mechanizmu negatívnej spätnej väzby pri podávaní glukokortikoidov zo strany hormonálnej produkcie stredného laloku výrazne nižšia. Hoci tieto údaje spočiatku zbližujú ACTH a hypotetický aldosterón-stimulujúci faktor stredného laloku hypofýzy, naznačujú odlišné dráhy ich regulácie. Je tiež známe, že dopamín a jeho agonisty, ktoré inhibujú syntézu aldosterónu, potláčajú hormonálnu produkciu stredného laloku oveľa aktívnejšie ako produkciu predného laloku. Spolu s experimentálnymi údajmi o zapojení stredného laloku hypofýzy do patogenézy idiopatického hyperaldosteronizmu existujú aj klinické dôkazy.

Existenciu primárneho hyperaldosteronizmu závislého od glukokortikoidov prvýkrát preukázali Suterland a kol. v roku 1966. Táto zriedkavá forma bilaterálnej hyperplázie kôry nadobličiek, ktorá má všetky hlavné klinické a biochemické znaky primárneho hyperaldosteronizmu vrátane nízkeho ARP, sa vyskytuje prevažne u mužov, je často dedičná, niekedy sa vyskytuje v troch generáciách a prenáša sa ako autozomálne dominantný znak. Absencia absolútneho vzťahu medzi ACTH a sekréciou aldosterónu vytvára mnoho nejasností v patogenéze tejto formy, pretože demonštruje realitu kontroly sekrécie aldosterónu pomocou ACTH. Podanie ACTH spôsobuje zvýšenie a použitie glukokortikoidov zníženie hladiny aldosterónu u pacientov s aldosteronizmom závislým od glukokortikoidov. Známe sú aj formy adenómov kôry nadobličiek produkujúcich aldosterón nezávislé od glukokortikoidov.

Účinok aldosterónu pri primárnom hyperaldosteronizme sa prejavuje jeho špecifickým vplyvom na transport sodíkových a draselných iónov. Väzbou na receptory nachádzajúce sa v mnohých sekrečných orgánoch a tkanivách (obličkové tubuly, potné a slinné žľazy, črevná sliznica) aldosterón riadi a realizuje mechanizmus výmeny katiónov. V tomto prípade je hladina sekrécie a vylučovania draslíka určená a obmedzená objemom reabsorbovaného sodíka. Hyperprodukcia aldosterónu, zvyšujúca reabsorpciu sodíka, indukuje stratu draslíka, ktorá sa vo svojom patofyziologickom účinku prekrýva s účinkom reabsorbovaného sodíka a tvorí komplex metabolických porúch, ktoré sú základom klinického obrazu primárneho hyperaldosteronizmu.

Všeobecná strata draslíka s vyčerpaním jeho intracelulárnych rezerv vedie k univerzálnej hypokaliémii a vylučovanie chlóru a nahradenie draslíka vo vnútri buniek sodíkom a vodíkom prispieva k rozvoju intracelulárnej acidózy a hypokaliemickej, hypochloremickej extracelulárnej alkalózy.

Nedostatok draslíka spôsobuje funkčné a štrukturálne poruchy v orgánoch a tkanivách: distálnych renálnych tubuloch, hladkom a priečne pruhovanom svalstve a centrálnom a periférnom nervovom systéme. Patologický účinok hypokaliémie na neuromuskulárnu excitabilitu je zhoršený hypomagneziémiou v dôsledku inhibície reabsorpcie horčíka. Potlačením sekrécie inzulínu hypokaliémia znižuje toleranciu sacharidov a ovplyvnením epitelu renálnych tubulov ich robí odolnými voči účinkom ADH. V tomto prípade je narušených množstvo funkcií obličiek, predovšetkým ich koncentračná schopnosť. Retencia sodíka spôsobuje hypervolémiu, potláča produkciu renínu a angiotenzínu II, zvyšuje citlivosť cievnej steny na rôzne endogénne presorické faktory a v konečnom dôsledku prispieva k rozvoju arteriálnej hypertenzie. Pri primárnom hyperaldosteronizme spôsobenom adenómom aj hyperpláziou kôry nadobličiek hladina glukokortikoidov spravidla nepresahuje normu ani v prípadoch, keď morfologický substrát hypersekrécie aldosterónu zahŕňa nielen prvky glomerulárnej zóny, ale aj fascikulárnu zónu. Odlišný obraz sa pozoruje pri karcinómoch, ktoré sa vyznačujú zmiešaným intenzívnym hyperkorticizmom a variabilita klinického syndrómu je určená prevahou určitých hormónov (gluko- alebo mineralokortikoidy, androgény). Spolu s tým môže byť skutočný primárny hyperaldosteronizmus spôsobený vysoko diferencovanou rakovinou kôry nadobličiek s normálnou produkciou glukokortikoidov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patologická anatómia

Morfologicky sa rozlišuje najmenej 6 morfologických variantov hyperaldosteronizmu s nízkymi hladinami renínu:

1. s adenómom kôry nadobličiek v kombinácii s atrofiou okolitej kôry;
2. s adenómom kôry nadobličiek v kombinácii s hyperpláziou prvkov glomerulárnej a/alebo fascikulárnej a retikulárnej zóny;
3. v dôsledku primárneho karcinómu kôry nadobličiek;
4. s viacnásobnou adenomatózou kôry;
5. s izolovanou difúznou alebo fokálnou hyperpláziou glomerulárnej zóny;
6. s nodulárnou difúzno-nodulárnou alebo difúznou hyperpláziou všetkých zón kôry.

Adenómy majú zase rozmanité štruktúry, rovnako ako zmeny v okolitom tkanive nadobličiek. Zmeny v nadobličkách pacientov s nenádorovými formami nízkorenínového hyperaldosteronizmu sa redukujú na difúznu alebo difúzno-nodulárnu hyperpláziu jednej, dvoch alebo všetkých zón kôry a/alebo na výrazné javy adenomatózy, pri ktorých je fokálna hyperplázia sprevádzaná hypertrofiou buniek a ich jadier, zvýšením pomeru jadro-plazma, zvýšenou oxyfíliou cytoplazmy a znížením obsahu lipidov v nej. Histochemicky sa tieto bunky vyznačujú vysokou aktivitou enzýmov steroidogenézy a znížením obsahu cytoplazmatických lipidov, najmä v dôsledku esterov cholesterolu. Nodulárne formácie sa tvoria najčastejšie vo fascikulárnej zóne, najmä z prvkov jej vonkajších častí, ktoré tvoria pseudoacinárne alebo alveolárne štruktúry. Bunky v nodulárnych formáciách však majú rovnakú funkčnú aktivitu ako bunky okolitej kôry. Hyperplastické zmeny vedú k 2-3-násobnému zvýšeniu hmotnosti nadobličiek a hypersekrécii allyosterónu oboma nadobličkami. Toto sa pozoruje u viac ako 30 % pacientov s hyperaldosteronizmom a nízkym ARP. Príčinou takejto patológie môže byť aldosterón-stimulujúci faktor hypofyzárneho pôvodu izolovaný u mnohých pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, hoci o tom neexistujú žiadne presvedčivé dôkazy.