Príčiny a patogenéza porúch sexuálneho vývoja

Podľa etiológie a patogenézy možno vrodené formy porúch pohlavného vývoja rozdeliť na gonádové, extragonádové a extrafetálne, pričom medzi prvými dvoma má veľký podiel genetická patológia. Hlavnými genetickými faktormi etiológie foriem vrodenej patológie pohlavného vývoja sú absencia pohlavných chromozómov, ich nadmerný počet alebo ich morfologické defekty, ktoré sa môžu vyskytnúť v dôsledku porúch meiotickému deleniu chromozómov (oogenéza a spermiogenéza) v tele rodičov alebo v prípade defektu delenia oplodneného vajíčka (zygota) v prvých štádiách štiepenia. V druhom prípade sa vyskytujú „mozaikové“ varianty chromozómovej patológie. U niektorých pacientov sa genetické defekty prejavujú vo forme autozomálnych génových mutácií a nie sú rozpoznateľné svetelnou mikroskopiou chromozómov. Pri gonádových formách je narušená morfogenéza gonád, ktorá je sprevádzaná patológiou anti-Müllerovej aktivity semenníkov a hormonálnou (androgénnou alebo estrogénnou) funkciou gonád. Medzi extragonadálne faktory porúch sexuálneho vývoja patrí znížená citlivosť tkaniva na androgény, ktorá môže byť spojená s absenciou alebo nedostatočným počtom receptorov pre ne, zníženou aktivitou a enzýmovými defektmi (najmä 5-reduktázy), ktoré premieňajú menej aktívne formy androgénov na vysoko aktívne, ako aj nadmernou produkciou androgénov kôrou nadobličiek. Patogeneticky sú všetky tieto formy patológie spojené s prítomnosťou génovej nerovnováhy, ktorá sa vyskytuje pri chromozomálnej patológii.

Medzi extrafetálne škodlivé faktory môžu patriť: užívanie akýchkoľvek liekov matkou v počiatočných štádiách tehotenstva, najmä hormonálnych, ktoré narúšajú morfogenézu reprodukčného systému, ožarovanie, rôzne infekcie a intoxikácie.

Patologická anatómia porúch sexuálneho vývoja. Agenéza gonád zahŕňa dva varianty - Šeresevského-Turnerov syndróm a syndróm „čistej“ agenézy gonád.

U pacientov so Shereshevsky-Turnerovým syndrómom existujú 3 typy štruktúry gonád, ktoré zodpovedajú stupňu vývoja vonkajších genitálií.

Typ I: jedinci s infantilnými vonkajšími genitáliami, v mieste bežného umiestnenia vaječníkov sa nachádzajú vlákna spojivového tkaniva. Maternica je rudimentárna. Vajcovody sú tenké, nitkovité, s hypoplastickou sliznicou.

Typ II: pacienti so známkami maskulinizácie vonkajších genitálií. Gonády ležia tiež na mieste, kde sa zvyčajne nachádzajú vaječníky. Navonok pripomínajú povrazce, ale histologicky pozostávajú z kortikálnej zóny pripomínajúcej ovariálnu kôru a dreňovej zóny, v ktorej sa môžu nachádzať zhluky epitelových buniek - analógy Leydigových buniek. V dreni sú často zachované prvky mezonefrózy. V blízkosti rúrok sa niekedy nachádzajú štruktúry pripomínajúce tubuly nadsemenníka, t. j. nachádzajú sa tu nedostatočne vyvinuté deriváty Wolfovho aj Müllerovho vývodu.

Gonády typu III sú tiež lokalizované v oblasti vaječníkov, ale sú väčšie ako gonádové povrazce s jasne rozlíšiteľnými kortikálnymi a medulárnymi zónami. V prvej sa v niektorých prípadoch nachádzajú primordiálne folikuly, v iných - nedostatočne vyvinuté semenné kanáliky bez lúmenu, vystlané nediferencovanými Sertoliho bunkami a extrémne zriedkavo bunkami jedného pohlavia. V druhej vrstve sa môžu nachádzať prvky gonádovej siete a zhluky Leydigových buniek. Existujú deriváty Wolfovho a Müllerovho kanálika, pričom prevládajú tie druhé: maternica.

Leydigove bunky sa objavujú včas alebo o niečo skôr, ale už od okamihu ich diferenciácie sa pozoruje difúzna alebo nodulárna hyperplázia. Morfologicky sa nelíšia od Leydigových buniek zdravých ľudí, ale nenachádzajú sa v nich Reinkeho kryštály a lipofuscín sa hromadí skoro.

Gonádové povrazce u pacientov so zmiešanou testikulárnou dysgenézou majú rôznorodú štruktúru: v niektorých prípadoch sú tvorené z hrubého vláknitého spojivového tkaniva, v iných sa podobajú intersticiálnemu tkanivu ovariálnej kôry bez zárodočných štruktúr. U malej časti pacientov je gonádový povrazec podobný intersticiálnemu tkanivu testikulárnej kôry, obsahuje buď pohlavné povrazce, alebo jednotlivé semenné kanáliky bez gonocytov.

Glandulárne bunky dysgenetických semenníkov sa vyznačujú vysokou aktivitou enzýmov steroidogenézy (NADP a NAD-tetrazolium reduktázy, glukózo-6-fosfátdehydrogenáza, 3P-oxysteroiddehydrogenáza, alkoholdehydrogenáza). Cholesterol a jeho estery sa nachádzajú v cytoplazme Leydigových buniek. Rovnako ako v akýchkoľvek bunkách produkujúcich steroidy existuje inverzný vzťah medzi aktivitou enzýmov zapojených do procesov steroidogenézy a obsahom lipidov.

Približne u 1/3 pacientov akéhokoľvek veku sa vyvinú nádory v semenníkoch a gonádových povrazcoch, najmä tie, ktoré sú lokalizované intraperitoneálne, ktorých zdrojom sú zárodočné bunky. Menej často sa tvoria u jedincov s výraznou maskulinizáciou vonkajších genitálií a sú zistené náhodne ako intraoperačný alebo histologický nález. Veľké nádory sú extrémne zriedkavé. U viac ako 60 % pacientov majú mikroskopickú veľkosť. Pri tejto patológii sa vyskytujú dva typy nádorov zo zárodočných buniek: gonadoblastómy a dysgerminómy.

U väčšiny pacientov sú gonadoblastómy tvorené gonocytmi aj Sertoliho bunkami. Malígne varianty sú extrémne zriedkavé. Všetky gonadoblastómy obsahujú buď vysoko diferencované Leydigove bunky, alebo ich prekurzory. Niektoré nádory sú dysgerminómy; v polovici prípadov sú kombinované s gonadoblastómami rôznych štruktúr. Lymfoidná infiltrácia strómy je pre ne patognomická. Malígne varianty sú extrémne zriedkavé.

Klinefelterov syndróm. Semenníky sú výrazne zmenšené, niekedy tvoria až 10 % objemu semenníkov zdravých mužov zodpovedajúceho veku: na dotyk sú husté. Histologické zmeny sú špecifické a prejavujú sa atrofickou degeneráciou tubulárneho aparátu. Semenné kanáliky sú malé, s nezrelými Sertoliho bunkami, bez zárodočných buniek. Len v niektorých z nich možno pozorovať spermatogenézu a zriedkavo - spermiogenézu. Ich charakteristickým znakom je zhrubnutie a skleróza bazálnej membrány s postupnou obliteráciou dutiny, ako aj hyperplázia Leydigových buniek, ktorá je relatívna vzhľadom na malú veľkosť pohlavných žliaz. Počet týchto buniek v pohlavnej žľaze je v skutočnosti znížený, pričom ich celkový objem sa len málo líši od objemu v semenníku zdravého muža; to sa vysvetľuje hypertrofiou buniek a ich jadier. Elektrónová mikroskopia rozlišuje štyri typy Leydigových buniek:

• Typ I - nezmenený, často s Reinkeho kryštálmi.
• Typ II - atypicky diferencované malé bunky s polymorfnými jadrami a riedkou cytoplazmou s parakryštalickými inklúziami; lipidové kvapôčky sú zriedkavé.
• Typ III - hojne vakuolizované bunky obsahujúce veľké množstvo lipidových kvapôčok, ale chudobné na bunkové organely.
• Typ IV - nezrelé, so slabo vyvinutými bunkovými organelami. Viac ako 50 % tvoria Leydigove bunky typu II, najmenej časté sú bunky typu IV.

Ich morfologické znaky potvrdzujú existujúce predstavy o narušení funkčnej aktivity, hoci existujú dôkazy o tom, že niektoré bunky sú hyperfunkčné. S vekom je ich fokálna hyperplázia tak výrazná, že sa niekedy zdá, akoby boli prítomné adenómy. V konečnej fáze ochorenia semenníky degenerujú a hyalinizujú sa.

Syndróm neúplnej maskulinizácie. Gonády sú umiestnené extraabdominálne. Semenné kanáliky sú veľké a často sa v nich nachádzajú spermatogénne elementy schopné reprodukcie a diferenciácie, hoci spermatogenéza nikdy nekončí spermiogenézou. Pri androidnej forme sa zriedkavo pozoruje hyperplázia Leydigových buniek, ktoré sú, podobne ako pri syndróme testikulárnej feminizácie (TFS), charakterizované poruchou 3beta-oxysteroid dehydrogenázy. Zdá sa, že dostatočný počet Leydigových buniek a ich vysoká funkčná aktivita, napriek narušeniu charakteru biosyntézy, stále zabezpečujú dostatočnú androgénnu aktivitu semenníkov. Podľa našich údajov sa v gonádach týchto pacientov nádory netvoria.

Syndróm testikulárnej feminizácie. Histologicky sa v semenníkoch prejavuje zhrubnutie tunica albuginea, prítomnosť veľkého počtu pomerne veľkých semenných kanálikov so zhrubnutou a hyalinizovanou bazálnou membránou. Ich epitel je reprezentovaný Sertoliho bunkami a pohlavnými bunkami. Stupeň vývoja prvých z nich závisí od počtu a stavu zárodočných prvkov: pri prítomnosti relatívne veľkého počtu spermatogónií sú Sertoliho bunky prevažne vysoko diferencované; pri absencii gonocytov sa spermatídy tvoria veľmi zriedkavo. Glandulárna zložka gonády je reprezentovaná typickými Leydigovými bunkami, často výrazne hyperplastickými. Cytoplazma týchto buniek často obsahuje lipofuscín. Pri neúplnej forme syndrómu je hyperplázia Leydigových buniek prítomná u viac ako polovice pacientov. Bunky oboch variantov syndrómu sa vyznačujú vysokou aktivitou enzýmov, ktoré zabezpečujú procesy steroidogenézy: alkoholdehydrogenáza, glukózo-6-fosfátdehydrogenáza, NADP a NAD-tetrazolium reduktázy, avšak aktivita najšpecifickejšieho enzýmu pre steroidogenézu - 3beta-oxysteroiddehydrogenáza - je výrazne znížená, čo zjavne naznačuje porušenie jedného z prvých štádií biosyntézy androgénov. Môže sa vyskytnúť porucha 17-ketosteroid reduktázy, ktorej absencia vedie k porušeniu tvorby testosterónu. Elektrónovo mikroskopicky sú Leydigove bunky charakterizované ako aktívne fungujúci producenti steroidov.

Nádory v semenníkoch sa vyskytujú iba pri kompletnej forme STF. Ich zdrojom je tubulárny aparát. Počiatočným štádiom vývoja nádoru je nodulárna hyperplázia semenných kanálikov, ktorá je často multifokálna. V takýchto gonádach sa tvoria adenómy sertoliómového typu s vlastnou kapsulou (tubulárne adenómy). Leydigove bunky sú často lokalizované v ložiskách hyperplázie a v adenómoch. V niektorých prípadoch sa tvoria arrenoblastómy trabekulárnej alebo zmiešanej štruktúry. Nádory sú zvyčajne benígne, hoci boli opísané aj malígne sertoliómy a gonadoblastómy. Existuje však názor, že nádory pri STF by sa mali klasifikovať ako hamartómy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]