Príčiny a patogenéza polycystických vaječníkov

Príčina a patogenéza syndrómu polycystických ovárií nie sú známe. Počiatočná myšlienka o vedúcej úlohe sklerózy tunica albuginea v patogenéze, ktorá bráni ovulácii, bola zamietnutá, pretože sa ukázalo, že jej závažnosť je androgén-dependentným symptómom.

Jedným z hlavných patogenetických článkov syndrómu polycystických ovárií, ktorý do značnej miery určuje klinický obraz ochorenia, je hyperandrogénnosť ovariálneho pôvodu, spojená s poruchou gonadotropnej funkcie. Včasné štúdie hladiny androgénov, presnejšie ich metabolitov vo forme celkových a frakčných 17-ketosteroidov (17-KS), preukázali ich významný nárast pri syndróme polycystických ovárií, od normálnych hodnôt až po mierne zvýšené. Priame stanovenie androgénov v krvi (testosterón - T, androstendión - A) rádioimunologickou metódou odhalilo ich konštantný a spoľahlivý nárast.

V 60. rokoch 20. storočia niekoľko výskumníkov vykonávalo in vitro štúdium steroidogenézy v tkanive vaječníkov. Pri inkubácii ovariálnych rezov polycystických vaječníkov s označeným A objavili VB Mahesh a RB Greenblatt nadmernú akumuláciu dehydropyandrosterónu (DHEA). Po pridaní A do inkubátu sa rýchlo premenil na estrogény a po pridaní choriového gonadotropínu sa hladina DHEA zvýšila.

GF Erickson preukázal, že v polycystických aj normálnych vaječníkoch dochádza k nadmernej tvorbe testosterónu (T) a androgénov (A) v malých dozrievajúcich folikuloch, ktoré nedosiahli priemer 6 mm, pretože v týchto folikuloch granulózne bunky ešte nedosiahli zrelosť a aromatázová aktivita sa neprejavila. Podľa Falkovej bicelulárnej teórie sa estrogény syntetizujú v dvoch fázach v dvoch skupinách buniek: v theca interna folliculi sa syntéza vykonáva hlavne na úrovni testosterónu a A a ich aromatizácia na estrogény (E2 a E1) prebieha v granulóze. Podľa GF Ericksona a kol. majú granulózne bunky vo veľkých folikuloch zdravých žien a žien s polycystickými vaječníkmi rovnakú aromatázovú aktivitu a aromatizujú T a A na E2 a E1 v rovnakom množstve. Aromatázová aktivita granulóznych buniek je pod kontrolou hypofyzárneho FSH. Okrem toho K. Savard a BF Rice ukázali, že v zdravých aj polycystických vaječníkoch je testosterón jedinečným produktom strómy a pri jej hyperplázii v dôsledku hyperstimulácie luteinizačným hormónom je nadbytok testosterónu v krvi celkom pochopiteľný. Ďalším zdrojom androgénov v ženskom tele môže byť periférny metabolizmus.

Väčšina výskumníkov pri syndróme polycystických ovárií zisťuje zvýšené hladiny luteinizačného hormónu, absenciu jeho ovulačného vrcholu, normálne alebo znížené hladiny FSH. V tomto prípade je pomer LH/FSH vždy narušený smerom k prevahe luteinizačného hormónu. Porucha gonadotropnej regulácie nie je obmedzená len na úroveň hypotalamo-hypofyzárneho systému. A. D. Dobračeva odhalila poruchu intraovariálnej interakcie luteinizačného hormónu s receptorom, t. j. v prvej fáze gonadotropnej regulácie. Bola zistená korelácia medzi hladinou ovariálneho T4 a charakteristikami väzby značeného luteinizačného hormónu v intersticiálnom tkanive vaječníkov. Zvýšené hladiny LH však nemusia byť spojené s primárnymi poruchami hypotalamu, ale sú spôsobené primárnym hyperandrogenizmom.

Nie je to teda samotný hyperandrogénizmus, ktorý vedie k zvýšeniu hladiny luteinizačného hormónu, ale nadbytok E2, ktorý vzniká v dôsledku periférneho metabolizmu (najmä v tukovom tkanive) androgénov na estrogény (A-E1). Estrón (E1) senzibilizuje hypofýzu na LH-RH, čo má za následok zvýšené vylučovanie luteinizačného hormónu.

Ovulačný vrchol druhého menovaného chýba. Senzitizácia hypofýzy na LH-RH sa potvrdzuje testom s luteinizačným hormónom 100 mcg intravenózne, ktorý odhaľuje hyperergickú odpoveď luteinizačného hormónu, ale nie FSH. Vysoké hladiny luteinizačného hormónu spôsobujú hyperpláziu ovariálnej strómy, čo vedie k zvýšenej syntéze ovariálnych androgénov. Okrem toho je theca interna folliculi v podmienkach anovulácie a nedostatočnej zrelosti granulóznych buniek tiež zdrojom androgénov.

Mechanizmus sa môže spustiť v prepubertálnom období, adrenarche, keď dochádza k zvýšeniu nadobličkových androgénov nezávisle od sekrécie ACTH, pretože v tomto období nedochádza k paralelnému zvýšeniu sekrécie kortizolu. Zvýšené hladiny androgénov môžu viesť k zvýšeniu produkcie estrogénov estraglandulárnou bunkou, čo následne spôsobí zvýšenie LH/FSH. Androgénny základ tohto syndrómu sa potom presúva z nadobličiek do vaječníkov.

Úloha nadobličiek v patogenéze syndrómu polycystických ovárií sa neobmedzuje len na obdobie adrenarche. Početné pokusy o jasné rozlíšenie príspevku androgénov do nadobličiek a vaječníkov pomocou supresných a stimulačných testov, selektívnej katetrizácie ovariálnych a nadobličkových žíl nepriniesli žiadne výsledky. Približne 20 % pacientov so syndrómom polycystických ovárií má zvýšenú hladinu vylučovania 17-KS, ale treba zdôrazniť, že tento ukazovateľ odráža najmä obsah DHEA a A, a nie testosterónu.

DHEA a jeho sulfát sú hlavné nadobličkové androgény. Ich potlačenie dexametazónom u pacientov so syndrómom polycystických ovárií naznačuje adrenálnu genézu hyperandrogenizmu. Hladiny T (testosterónu), A a 17-OH-progesterónu sú dexametazónom slabo potlačené, čo naznačuje ich ovariálny pôvod. Tieto štúdie naznačujú, ale presne nestanovujú, že hyperandrogenizmus u pacientov so syndrómom polycystických ovárií je zmiešaný - adrenálny a ovariálny. U niektorých pacientov so syndrómom polycystických ovárií bola zistená hyperplázia nadobličiek. ML Leventhal uvádza, že významná sekrécia androgénov polycystickými vaječníkmi môže viesť k čiastočnému blokovaniu enzýmového systému lip-hydroxyláza u pacientov so syndrómom polycystických ovárií. Tieto zistenia sú založené na väčšom zvýšení dehydroepiandrosterónu (DHEA), 17-pregnenolónu, progesterónu a 17-OH-progesterónu u pacientov s týmto syndrómom v reakcii na dlhodobú stimuláciu ACTH. Mnohí autori dospeli k záveru, že pri syndróme polycystických ovárií sa vyskytuje kombinovaný hyperandrogenizmus - ovariálny a adrenálny.

Ďalším dôležitým patogenetickým článkom virilizácie u žien je zmena väzby androgénov globulínom viažucim testosterón-estradiol (TEBG). Hormóny sa prenášajú zo zdroja do cieľa vo viazanej forme. TEBG sa syntetizuje v pečeni, jeho relatívna molekulová hmotnosť je približne 100 000. Najvyššia väzbová kapacita TEBG sa zistila pre DNT (trikrát vyššia ako pre T a 9-krát vyššia ako pre E2). A a DHEA sa na TEBG neviažu. Koncentrácia globulínu viažuceho testosterón-estradiol v plazme dospelých žien je 2-krát vyššia ako u mužov. Tento rozdiel je spôsobený tým, že jeho produkciu stimulujú estrogény a potláčajú androgény. Preto majú ženy s hyperandrogenizmom nižšiu koncentráciu TEBG ako zdravé ženy. Stupeň biologickej aktivity androgénov je určený hladinou voľných steroidov (steroidy viazané na TEBG sú biologicky neaktívne).

Treba mať na pamäti, že nadbytok glukokortikoidov, nadbytok STH a nedostatok hormónov štítnej žľazy tiež vedú k zníženiu koncentrácie tohto globulínu.

Hormóny štítnej žľazy sú okrem E2 jediné hormóny, ktoré stimulujú produkciu TESG.

V posledných rokoch sa zistilo, že pacientky s polycystickými vaječníkmi majú hyperprolaktinémiu v 20 – 60 % prípadov, čo naznačuje dopaminergné abnormality v systéme hypotalamus-hypofýza-vaječníky. Existuje názor, že vysoké hladiny prolaktínu môžu zvýšiť adrenálny hyperandrogénny syndróm. ME Quigley zistil prudký pokles zvýšených hladín LH po podaní dopamínu (DA), t. j. u pacientok s polycystickými vaječníkmi sa zistila zvýšená citlivosť luteinizačného hormónu na inhibičný účinok DA. Získané údaje naznačujú, že zvýšenie hladín LH môže súvisieť s nižším endogénnym dopaminergným účinkom na sekréciu luteinizačného hormónu u pacientok so syndrómom polycystických vaječníkov. Nedávne štúdie ukázali, že nadmerná produkcia beta-endorfínu môže zohrávať úlohu v patogenéze syndrómu polycystických vaječníkov, najmä v prítomnosti triády: amenorea – obezita – hyperandrogénny syndróm.

Ako zdôraznil SS C. Yen, objavili sa správy, že syndróm sa môže prejaviť ako ochorenie dedičné dominantným spôsobom a viazané na chromozóm X. U niektorých pacientov sa zaznamenalo vymiznutie dlhého ramena chromozómu X, mozaicizmus. Väčšina pacientov so syndrómom polycystických ovárií má však normálny karyotyp 46/XX.

Obzvlášť zaujímavá je podskupina pacientov so syndrómom polycystických ovárií v rodinách s ovariálnou hypertekózou (tekomatózou), ktorú je často klinicky ťažké odlíšiť od syndrómu polycystických ovárií. Familiárne formy tohto ochorenia naznačujú genetické poruchy. Zároveň bola v posledných rokoch identifikovaná úloha inzulínu v patogenéze tekomatózy. RL Barbieri preukázal, že existuje úzky vzťah medzi hyperandrogenizmom a hyperinzulinémiou. Inzulín môže byť u ľudí zapojený do ovariálnej steroidogenézy. V inkubátoch ovariálnej strómy od zdravých žien pôsobili LH plus inzulín ako agonisty, stimulujúc produkciu A a T.

Patologická anatómia. U väčšiny žien so Stein-Leventhalovým syndrómom si vaječníky zachovávajú svoj normálny vajcovitý tvar. Len u malého počtu pacientok nadobudnú nezvyčajný „klobásovitý“ tvar. Sú väčšie ako vaječníky zdravých žien rovnakého veku: u žien mladších ako 30 rokov sa objem vaječníkov zväčší 1,5 – 3-krát a u pacientok starších ako tento vek 4 – 10-krát. Najväčšie vaječníky majú ženy so stromálnou tekomatózou vaječníkov. Zväčšenie je bilaterálne, symetrické, zriedkavo jednostranné alebo asymetrické. U malého počtu pacientok vaječníky neprekračujú normu. Ich povrch je hladký, perleťový, často s výrazným cievnym vzorom. Tieto vaječníky sa vyznačujú nezvyčajnou hustotou. Rez odhaľuje variabilný počet cysticky zmenených folikulov s priemerom 0,2 až 1 cm. Pri stromálnej tekomatóze vaječníkov sú cysticky zmenené folikuly malé, početné a usporiadané v tvare náhrdelníka pod puzdrom. Ich dutina je vyplnená priehľadným, niekedy hemoragickým obsahom. Kôra je rozšírená. Jeho najhlbšie vrstvy sú žltkasté. V iných prípadoch syndrómu polycystických vaječníkov je tkanivo vaječníkov bieleho mramoru.

Histologicky je charakteristické zhrubnutie a skleróza proteínového obalu a povrchovej časti kôry. Hrúbka kapsuly môže dosiahnuť 500 – 600 nm, čo je 10 – 15-krát viac ako je normálne. V kôre sa vo väčšine prípadov zachováva počet primordiálnych folikulov charakteristický pre vek. Vyskytujú sa aj folikuly v rôznych štádiách dozrievania. Antrálne folikuly sú najčastejšie náchylné na cystickú atréziu. Niektoré dozrievajúce folikuly, ako napríklad cysticky zmenené, tiež prechádzajú fázou fibróznej atrézie, ale menej často ako u zdravých žien. Väčšina cysticky atretických folikulov pretrváva. Týmto sa vaječníky pacientok so Stein-Leventhalovým syndrómom líšia predovšetkým od vaječníkov zdravých žien a od polycystických vaječníkov iných etiológií. Pretrvávanie cystických folikulov spôsobuje okrem hypertrofie kôry a zhrubnutia proteínového obalu aj zvýšenie hmotnosti a veľkosti vaječníkov. Cystické folikuly sa líšia veľkosťou a morfologickými znakmi svojej vnútornej škrupiny (theca externa). U viac ako polovice pacientov, vrátane pacientov so stromálnou tekomatózou, majú niektoré cystické folikuly nedostatočne diferencovanú theca interna, tvorenú bunkami podobnými fibroblastom, ktoré pripomínajú bunky vonkajšieho obalu (theca externa) folikulu. Na rozdiel od nich sú však trochu zväčšené a majú jasnejšie hranice. Tieto bunky sú umiestnené tak, že ich dlhá os je kolmá na dutinu folikulu, na rozdiel od buniek vonkajšieho obalu. Medzi nimi sa nachádza niekoľko hypertrofovaných epiteloidných tekálnych buniek.

Ďalší typ vnútornej škrupiny je neporušený, ako v zrelých folikuloch, tvorený 3-6, niekedy 6-8 radmi okrúhlo-polygonálnych tekálnych buniek. Cystické folikuly s týmto typom vnútornej škrupiny sa najčastejšie nachádzajú u pacientov s hyperandrogénnym syndrómom nadobličkového pôvodu, hoci sú prítomné v rôznych množstvách u všetkých pacientov.

V procese cystickej atrézie vnútorná theka často atrofizuje a je buď nahradená hyalinizovaným spojivovým tkanivom, alebo bunkami okolitej ovariálnej „strómy“. Takéto folikuly sa nachádzajú v rôznych množstvách u všetkých pacientok. Výrazná hyperplázia vnútornej výstelky cystických folikulov, ktorá spôsobuje jej hypertrofiu, sa vyskytuje iba u pacientok so stromálnou tekomatózou vaječníkov. Takáto vnútorná theka je tvorená 6-8-12 radmi veľkých epiteloidných buniek so svetlou penovou cytoplazmou a veľkými jadrami. Takéto bunky sú usporiadané v stĺpcoch pripomínajúcich stĺpce fascikulárnej zóny kôry nadobličiek. Vo vaječníkoch so stromálnou tekomatózou hypertrofovaná vnútorná theka pretrváva aj vo fibróznej atrézii folikulov.

Predčasná atrézia dozrievajúcich folikulov je dôvodom absencie folikulov pripravených na ovuláciu, v dôsledku čoho sú žlté a biele telieska extrémne zriedkavé. Ak však dôjde k spontánnej ovulácii, vytvorí sa žlté teliesko, ktorého spätný vývoj prebieha pomalšie ako u zdravých žien. Žlté telieska, ktoré prešli neúplnou involúciou, často pretrvávajú dlhší čas, rovnako ako biele telieska. Užívanie klomifénu, gonadotropínov, steroidov a iných liekov na liečbu Stein-Leventhalovho syndrómu a na stimuláciu ovulácie je často sprevádzané viacnásobnou ovuláciou a tvorbou cýst žltých teliesok. Preto sa v posledných rokoch žlté telieska a/alebo cysty žltých teliesok pomerne často nachádzajú v resekovanom ovariálnom tkanive pacientok so Stein-Leventhalovým syndrómom (polycystické vaječníky). V tomto prípade zhrubnutá a sklerotizovaná proteínová škrupina neinterferuje s ovuláciou.

Intersticiálne tkanivo ovariálnej kôry pri Stein-Leventhalovom syndróme (polycystické vaječníky) je masívnejšie ako vo vaječníkoch zdravých žien. Proliferatívne zmeny, ktoré spôsobujú jeho nadmerný rozvoj, sa zrejme vyskytujú v skorých štádiách ochorenia. Iba vo vaječníkoch so stromálnou tekomatózou dochádza ku konštantnej zvýšenej proliferácii buniek intersticiálneho tkaniva, čo vedie k nodulárnej alebo difúznej kortikálnej stromálnej hyperplázii. Práve to spôsobuje významné zväčšenie veľkosti vaječníkov u pacientok so stromálnou tekomatózou. Vykazujú tiež transformáciu buniek intersticiálneho tkaniva na epiteloidné, podobné tekálnym bunkám, a akumuláciu lipidov v ich cytoplazme, vrátane cholesterolu vo voľnej a viazanej forme. Takéto polygonálne bunky s cytoplazmou vakuolizovanou v rôznej miere sú rozptýlené jednotlivo alebo v hniezdach medzi vretenovitým bunkami intersticiálneho tkaniva a tvoria ložiská tekomatózy rôznych veľkostí. Množstvo cytoplazmatických lipidov spôsobuje žltkastú farbu oblastí tekomatózy.

Intersticiálne tkanivo je tiež náchylné na atrofické a sklerotické zmeny, ktoré majú prevažne ložiskový charakter.

V procese cystickej atrézie dochádza k degenerácii a exfoliácii folikulárneho epitelu, v dôsledku čoho väčšina takýchto folikulov chýba granulózna vrstva. Výnimkou sú cystické folikuly s nedostatočne diferencovanou vnútornou membránou: tie si vždy zachovávajú až 2-3 rady folikulárnych buniek.

Podľa histochemických štúdií ME Bronsteina a kol. (1967, 1968) sa vo vaječníkoch pacientok so Stein-Leventhalovým syndrómom nachádzajú rovnaké enzýmy, ktoré zabezpečujú biosyntézu steroidov, ako vo vaječníkoch zdravých žien, a to 3-beta-oxysteroid dehydrogenáza, NAD- a NADP-tetrazolium reduktázy, glukózo-6-fosfát dehydrogenáza, alkyldehydrogenáza atď. Ich aktivita je celkom porovnateľná s aktivitou zodpovedajúcich enzýmov vo vaječníkoch zdravých žien.

Hyperprodukcia androgénov ovariálneho pôvodu pozorovaná pri Stein-Leventhalovom syndróme (polycystické vaječníky) je teda spôsobená primárne prítomnosťou nadmerného množstva buniek produkujúcich androgény vo vaječníkoch v dôsledku ich pretrvávania v cystických a fibróznych atréziách folikulov. Stromálne tekálne bunky ložísk tekomatózy významne prispievajú k hyperprodukcii androgénov ovariálnym tkanivom, čo bolo dokázané aj imunohistochemicky. Sklerotické zmeny pozorované vo vaječníkoch pacientok so Stein-Leventhalovým syndrómom (skleróza tunica albuginea, intersticiálneho tkaniva, cievnych stien) sú sekundárne. Rovnako ako varikózne prejavy ochorenia sú spôsobené hyperandrogénnym syndrómom a sú jeho prejavom.