Príčiny a patogenéza akromegálie a gigantizmu

Prevažná väčšina prípadov ochorenia je sporadická, ale boli opísané aj prípady familiárnej akromegálie.

Teória hypofyzárneho syndrómu bola predložená už koncom 19. storočia. Následne, najmä domáci výskumníci, preukázali nekonzistentnosť lokálnych koncepcií o výlučnej úlohe hypofýzy v patogenéze ochorenia s využitím rozsiahleho klinického materiálu. Bolo dokázané, že primárne patologické zmeny v diencefalone a iných častiach mozgu zohrávajú významnú úlohu v jeho vývoji.

Charakteristickým znakom akromegálie je zvýšená sekrécia rastového hormónu. Priama súvislosť medzi jeho obsahom v krvi a klinickými príznakmi aktivity ochorenia sa však nie vždy pozoruje. V približne 5 – 8 % prípadov s nízkou alebo dokonca normálnou hladinou somatotropného hormónu v krvnom sére majú pacienti výraznú akromegáliu, čo sa vysvetľuje buď relatívnym zvýšením obsahu špeciálnej formy rastového hormónu s vysokou biologickou aktivitou, alebo izolovaným zvýšením hladiny IGF.

Čiastočná akromegália, ktorá sa vyznačuje zväčšením jednotlivých častí kostry alebo orgánov, zvyčajne nie je spojená s nadmernou sekréciou rastového hormónu a ide o vrodenú lokálnu precitlivenosť tkanív.

V literatúre je popísaná široká škála patologických a fyziologických stavov, ktoré majú priamy alebo nepriamy vzťah k rozvoju akromegálie. Patria sem psychoemocionálny stres, časté tehotenstvá, pôrody, potraty, klimakterické a postkastračné syndrómy, extrahypofyzárne mozgové nádory, poranenia hlavy s otrasom mozgu, vplyv špecifických a nešpecifických infekčných procesov na centrálny nervový systém.

Príčiny akromegálie ako syndrómu teda môžu byť primárnou patológiou hypotalamu alebo nadložných častí centrálneho nervového systému, čo vedie k stimulácii somatotropnej funkcie a hyperplázii buniek hypofýzy; primárny vývoj nádorového procesu v hypofýze s autonómnou hypersekréciou somatotropného hormónu alebo jeho aktívnych foriem; zvýšenie obsahu alebo aktivity IGF v krvi, ktoré priamo ovplyvňuje rast kostného a kĺbového aparátu; zvýšená citlivosť periférnych tkanív na pôsobenie somatotropného hormónu alebo IGF; nádory vylučujúce somatotropný hormón alebo faktor uvoľňujúci STH a ektopické v iných orgánoch a tkanivách tela - pľúcach, žalúdku, črevách, vaječníkoch.

Patologická anatómia

Hlavnou príčinou akromegálie a gigantizmu sú adenómy hypofýzy somatotropov a buniek vylučujúcich somatotropín a prolaktín, ktorých pomer sa líši od prípadu k prípadu. Existujú dva typy adenómov hypofýzy, ktoré produkujú somatotropný hormón: adenómy acidofilných buniek (bohato granulované a slabo granulované) a chromofóbne adenómy. Veľmi zriedkavo sú somatotropinómy onkocytové bunkové nádory.

Acidofilný bunkový adenóm je enkapsulovaný alebo neenkapsulovaný benígny nádor, zvyčajne pozostávajúci z acidofilných buniek, menej často s prímesou veľkých chromofóbnych buniek alebo prechodných foriem. Nádorové bunky tvoria šnúry a polia oddelené bohato vaskularizovanou strómou. Sú identifikované na úrovni svetelnej mikroskopie, ultraštrukturálne a imunocytochemicky ako somatotrofy s početnými sekrečnými granulami s priemerom 300-400 nm. Niektoré bunky obsahujú veľké jadierka, intenzívne vyvinuté endoplazmatické retikulum a malý počet sekrečných granúl, čo odráža ich vysokú sekrečnú aktivitu.

Chromofóbne adenómy hypofýzy spôsobujú rozvoj akromegálie alebo gigantizmu v priemere u 5 % pacientov. Sú to slabo granulované nádory. Bunky, ktoré ich tvoria, sú menšie ako acidofilné, cytoplazma je riedka s malým počtom elektrónovo hustých granúl s priemerom 80 – 200 nm s elektrónovo hustou membránou a perigranulárnou dvorcom. Bunkové jadro je kompaktné a obsahuje jadierka. Najväčšie bunky obsahujú veľký počet sekrečných granúl, hoci ich je menej ako v acidofilných adenómoch. Chromofóbne adenómy solídnej alebo trabekulárnej štruktúry zaberajú dolnú laterálnu časť hypofýzy. Boli opísané prípady, keď chromofóbne adenómy s ultraštrukturálnymi znakmi buniek produkujúcich TSH, ale aj vylučujúcich somatotropný hormón, sú základom rozvoja akromegálie.

U niektorých pacientov s akromegáliou a gigantizmom sa v dôsledku hypersekrécie STH-RH hypotalamom vyskytuje difúzna alebo multifokálna hyperplázia acidofilných buniek v hypofýze. Akromegália sa môže vyvinúť aj u pacientov s apudómami rôznych lokalizácií, s nádormi ostrovčekových buniek, ktoré produkujú buď somatotropný hormón, alebo STH-RH, ktorý stimuluje somatotrofy adenohypofýzy. Niekedy má parakrinný účinok, stimuluje tvorbu somatotropného hormónu samotnými nádorovými bunkami. STH-RH produkujú aj gangliocytómy hypotalamu, ovsenobunkový a dlaždicobunkový karcinóm pľúc a bronchiálny karcinoid.

Približne 50 % pacientov s akromegáliou má zväčšenú nodulárnu štítnu žľazu, čo môže byť spôsobené hyperprodukciou TSH nádorovými bunkami.

Pacienti s akromegáliou a gigantizmom vykazujú splanchnomegáliu spôsobenú hypertrofiou parenchymatóznych štruktúr a nadmerným rastom fibrózneho tkaniva. Hypertrofia nadobličiek je u niektorých pacientov spojená s hyperprodukciou ACTH nádorovými bunkami aj paraadenomatóznym tkanivom hypofýzy. Rast kostí a patologické zmeny v nich sú spôsobené vysokou funkčnou aktivitou osteoblastov. V neskorom štádiu ochorenia sa podobajú zmenám pri Pagetovej chorobe.

Pacienti s akromegáliou patria do rizikovej skupiny pre vznik polypov a rakoviny čriev. Vyskytujú sa u viac ako 50 % pacientov a sú kombinované s kožnými stigmami (papilomatóza), ktoré sú vonkajšími markermi polypov hrubého čreva.