Príčiny Alzheimerovej choroby

Alzheimerova choroba sa považuje za najbežnejší typ vekom podmienenej demencie: táto patológia sa vyskytuje približne v 40 % prípadov všetkých diagnostikovaných demencií. Pred sto rokmi sa toto ochorenie považovalo za veľmi zriedkavé. Dnes však počet pacientov rýchlo rastie: natoľko, že ochorenie je už klasifikované ako epidemická patológia. A najhoršie je, že presné príčiny Alzheimerovej choroby ešte neboli stanovené. Lekári bijú na poplach, pretože nedostatok dostatočných informácií o príčinách neumožňuje zastaviť rozvoj ochorenia, ktoré často vedie k úmrtiu pacientov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Príčiny Alzheimerovej choroby

Príčiny vzniku takého ochorenia, ako je Alzheimerova choroba, vedci dodnes úplne neobjasnili. Bolo predložených niekoľko predpokladov, ktoré by mohli vysvetliť vznik a ďalšie zhoršenie degeneratívnych reakcií v centrálnom nervovom systéme. Ale: žiadny z existujúcich predpokladov nie je vedeckou komunitou uznaný.

Poruchy v mozgu, ktoré sprevádzajú Alzheimerovu chorobu, sa zisťujú už počas diagnostiky: nikto však zatiaľ nedokázal určiť mechanizmy vzniku a progresie atrofie mozgových štruktúr.

Odborníci pripúšťajú, že Alzheimerova choroba nemá jednu, ale prinajmenšom niekoľko príčin. Hlavnú úlohu v jej vzniku zohrávajú genetické defekty: platí to najmä pre zriedkavé typy ochorenia, ktoré sa začínajú rozvíjať v relatívne skorom veku (pred 65. rokom života).

Dedičná Alzheimerova choroba sa prenáša autozomálne dominantným spôsobom. Pri tomto type prenosu je pravdepodobnosť výskytu ochorenia u dieťaťa 50 %, menej často – 100 %.

Pomerne nedávno sa vedcom podarilo identifikovať tri patogénne gény, ktoré pôsobia ako provokatéry vo vývoji skorej senilnej demencie. Najčastejšie sa diagnostikuje Alzheimerova choroba, ktorá je vyvolaná zmenou génu umiestneného na chromozóme XIV. Takáto chyba sa vyskytuje u približne 65 % pacientov s touto chorobou.

Približne 4 % prípadov dedičnej Alzheimerovej choroby je spojených s chybným génom na chromozóme I. Pri takejto chybe sa ochorenie nevyvíja vždy, ale iba za prítomnosti určitých rizikových faktorov.

[ 6 ]

Teórie vývoja

Počas posledných niekoľkých desaťročí vedci vykonali množstvo výskumov zameraných na príčiny Alzheimerovej choroby. Presná príčina ochorenia však zostáva nejasná. Dnes majú odborníci k dispozícii značný zoznam teoretických predpokladov, ktoré by mohli vysvetliť, prečo Alzheimerova choroba vzniká. Existujú jasné dôkazy o tom, že patológia má heterogénny pôvod – to znamená, že u niektorých pacientov je spôsobená dedičnosťou a u iných inými dôvodmi. Všeobecne sa tiež uznáva, že skorý vývoj ochorenia (pred dovŕšením 65. roku života) súvisí prevažne s dedičným typom. Takéto dedičné skoré varianty však predstavujú iba 10 % z celkového počtu chorých.

Nie tak dávno vedci uskutočnili ďalšiu štúdiu, počas ktorej sa im podarilo identifikovať tri gény zodpovedné za dedičnú tendenciu k Alzheimerovej chorobe. Ak má človek túto kombináciu génov, riziko vzniku ochorenia sa odhaduje na 100 %.

Ale ani kolosálny prielom vedcov v oblasti molekulárnej genetiky nedokázal odpovedať na otázku vzniku Alzheimerovej choroby u väčšiny pacientov.

Aké teórie navrhujú vedci na zodpovedanie otázky príčin Alzheimerovej choroby? Existuje viac ako tucet takýchto teórií, ale tri z nich sa považujú za vedúce.

Prvá teória je „cholinergná“. Je základom väčšiny liečebných metód používaných pri Alzheimerovej chorobe. Podľa tohto predpokladu sa choroba vyvíja v dôsledku zníženej produkcie neurotransmiteru, akým je acetylcholín. V poslednej dobe sa táto hypotéza stretla s veľkým počtom vyvrátení a najdôležitejším z nich je, že lieky, ktoré kompenzujú nedostatok acetylcholínu, nie sú pri Alzheimerovej chorobe obzvlášť účinné. Pravdepodobne v tele prebiehajú aj iné cholinergné procesy – napríklad spustenie agregácie amyloidu v plnej dĺžke a v dôsledku toho generalizovaný neurozápal.

Takmer pred tridsiatimi rokmi vedci navrhli druhú potenciálnu teóriu, nazývanú „amyloidná“ teória. Podľa tejto hypotézy je primárnou príčinou Alzheimerovej choroby akumulácia β-amyloidu. Nosič informácie kódujúci proteín, ktorý slúži ako základ pre tvorbu β-amyloidu, je lokalizovaný v chromozóme 21. Čo naznačuje spoľahlivosť tejto teórie? V prvom rade skutočnosť, že všetci jedinci s ďalším chromozómom 21 (Downov syndróm) majú po dosiahnutí veku 40 rokov patológiu podobnú Alzheimerovej chorobe. Okrem iného APOE4 (základný faktor ochorenia) vyvoláva nadmernú akumuláciu amyloidu v mozgovom tkanive ešte predtým, ako sa zistia klinické príznaky ochorenia. Dokonca aj počas experimentov na transgénnych hlodavcoch, u ktorých bol syntetizovaný mutovaný typ génu APP, sa v ich mozgových štruktúrach pozorovali fibrilárne akumulácie amyloidu. Okrem toho sa u hlodavcov pozorovali aj ďalšie bolestivé príznaky charakteristické pre Alzheimerovu chorobu.

Vedcom sa podarilo vytvoriť špecifické sérum, ktoré čistí mozgové štruktúry od amyloidných usadenín. Jeho použitie však nemalo výrazný vplyv na priebeh Alzheimerovej choroby.

Treťou základnou hypotézou bola tau teória. Ak máme tomuto predpokladu veriť, potom séria porúch pri Alzheimerovej chorobe začína štrukturálnou poruchou tau proteínu (proteín tau, MAPT). Ako vedci naznačili, vlákna maximálne fosforylovaného tau proteínu sa navzájom viažu. V dôsledku toho sa v neurónoch tvoria neurofibrilárne spleti, čo vedie k poruche integrácie mikrotubulov a k zlyhaniu mechanizmu intraneuronálneho transportu. Tieto procesy vyvolávajú zmenu v biochemickej signalizácii medzibunkovej komunikácie a následne vedú k bunkovej smrti.

Duchovné príčiny Alzheimerovej choroby

Niektorí odborníci naznačujú, že Alzheimerova choroba je výsledkom ukladania amyloidných proteínových látok v miestach, kde sa neuróny spájajú – vo vnútri synapsií. Bielkovinové látky tvoria určitý typ spojenia s inými látkami, ktoré akoby spájali vnútro neurónov a ich vetiev. Tento proces je škodlivý pre normálne fungovanie buniek: neurón stráca schopnosť prijímať a prenášať impulzy.

Podľa predpokladov niektorých špecialistov, ktorí sa venujú duchovnej praxi, je spojenie medzi makromolekulami inhibované v štádiu medzi časťou mozgu zodpovednou za logiku a lymfatickým systémom. Súčasne so stratou pamäti, inteligencie, orientácie a schopnosti hovoriť si človek zachováva sociálnu adaptáciu, hudobný sluch a schopnosť cítiť.

Alzheimerova choroba sa vždy objavuje v druhej polovici života: to môže znamenať, že sa stratí spojenie so sebou samým alebo sa prenesie na fyzickú úroveň. Pacienti doslova „upadajú do detstva“ a pozoruje sa zjavná degradácia.

Rastúce prerušenia ovplyvňujúce krátkodobú pamäť naznačujú oddelenie od zodpovednosti za to, čo sa nachádza v bezprostrednom okolí. Človek, ktorý si nepamätá a žije mimo reality, nemôže byť spočiatku zodpovedný za nič. Nesúlad v procesoch zapamätávania vedie k tomu, že pacient žije iba v prítomnom okamihu, alebo sa mu podarí prepojiť minulosť a prítomnosť. Život v štýle „tu a teraz“ sa môže stať neriešiteľným problémom, ba až desivým. To isté možno povedať o postupnej strate orientácie. Človek si uvedomuje, že ešte nedosiahol skutočný cieľ v živote, ale stráca sa cesta, po ktorej by sa mal pohybovať. Stráca referenčné body pre svoju polohu, nevie, kam vedie jeho cesta. Keďže cestovateľ nevidí svetlo pozdĺž svojej cesty, stráca aj nádej.

Výsledkom sú opakované a dlhotrvajúce depresie a strata viery v budúcnosť.

Keďže sa postupne stráca aj sebakontrola, pacienti môžu zažívať spontánne emocionálne výbuchy – napríklad ako malé dieťa. Všetky výchovné momenty, ktoré si počas života osvojil, sú zničené. V noci sa takýto človek môže zobudiť v tme a kričať, že nepozná svoje meno a miesto pobytu.

Strata rečových schopností môže naznačovať nedostatok túžby hovoriť – koniec koncov, svet u pacienta nevyvoláva žiadne pocity okrem zmätku.

Depresia často naznačuje uvoľnenie, volanie do minulosti a súčasného duševného stavu. Pacient s Alzheimerovou chorobou si môže vytvoriť pocit eufórie a dlho v ňom zotrvať.

Keďže Alzheimerova choroba zosilňuje javy degradácie súvisiace s vekom, ukazuje celkový stav spoločnosti, ktorý „vydáva“ rastúci počet pacientov s týmto ochorením. Takáto pravdepodobná príčina Alzheimerovej choroby, ako je kalcifikácia, môže postihnúť takmer všetky cievy. Bielkovinové usadeniny sa tvoria oveľa skôr ako vápenaté, cholesterolové alebo lipidové usadeniny, preto je potrebné venovať všetku pozornosť tomuto faktoru, domnievajú sa mnohí odborníci.

Príčiny úmrtia pri Alzheimerovej chorobe

Podľa najnovších štatistík je približne 60 % pacientov s Alzheimerovou chorobou predisponovaných k úmrtiu do troch rokov od nástupu ochorenia. Z hľadiska úmrtnosti je Alzheimerova choroba na 4. mieste po infarkte, mozgovej príhode a onkológii.

Alzheimerova choroba začína postupne, takmer nebadane: pacienti sami zaznamenávajú neustály pocit únavy a spomalenie mozgovej aktivity. Prvé príznaky sa objavujú približne vo veku 60 – 65 rokov, postupne sa zvyšujú a zhoršujú.

Príčinou úmrtia pri Alzheimerovej chorobe je v prevažnej väčšine prípadov zlyhanie nervových centier v mozgu – tých centier, ktoré sú zodpovedné za fungovanie životne dôležitých orgánov. Napríklad u pacienta sa môžu vyvinúť závažné dysfunkcie tráviaceho systému, strata tzv. svalovej pamäte, ktorá je zodpovedná za srdcový tep a funkciu pľúc. V dôsledku toho dôjde k zástave srdca, alebo sa vyvinie kongestívna pneumónia, alebo vzniknú iné život ohrozujúce komplikácie.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patogenéza Alzheimerovej choroby

Ako sme už skôr uviedli, vedci nemajú presné overené údaje o skutočných príčinách Alzheimerovej choroby. Skutočnosť, že k rýchlemu rozvoju ochorenia dochádza v starobe, však už možno považovať za určitú závislosť od veku. Zmeny súvisiace s vekom možno považovať za hlavný rizikový faktor Alzheimerovej choroby.

Nasledujúce faktory možno považovať za úplne nenapraviteľné:

• staroba (podľa štatistík sa u osôb starších ako 90 rokov Alzheimerova choroba zistí vo viac ako 40 % prípadov);
• príslušnosť k ženskému pohlaviu;
• predchádzajúce traumatické poranenia mozgu, ktoré zahŕňajú poškodenie lebky počas pôrodu;
• silný stres;
• časté alebo dlhotrvajúce depresie;
• slabý intelektuálny vývoj (napr. nedostatok vzdelania );
• nízka duševná aktivita počas celého života.

Medzi teoreticky opraviteľné faktory patria:

• nadmerný tlak na cievy v dôsledku hypertenzie a/alebo aterosklerózy;
• hyperlipidémia;
• vysoká hladina cukru v krvi, cukrovka;
• respiračné alebo koronárne ochorenia, ktoré prispievajú k stavu dlhotrvajúcej hypoxie.

Človek môže znížiť riziko vzniku Alzheimerovej choroby, ak eliminuje najčastejšie rizikové faktory:

• nadváha;
• fyzická nečinnosť;
• nadmerný príjem kofeínu;
• fajčenie;
• nízka duševná aktivita.

Žiaľ, existuje dokázaný fakt: nevedomosť a úzkoprsosť môžu priamo ovplyvniť rozvoj ochorenia. Nízka inteligencia, slabá reč, úzky rozhľad – to sú tiež pravdepodobné príčiny Alzheimerovej choroby.

Patogenetické charakteristiky Alzheimerovej choroby

• Neuropatologické znaky Alzheimerovej choroby.

S nástupom ochorenia sa pozoruje úbytok nervových buniek, narúšajú sa synaptické spojenia v kôre hemisfér a v jednotlivých subkortikálnych zónach. Pri odumieraní neurónov dochádza k atrofii poškodených zón, pozorujú sa degeneratívne procesy postihujúce temporálne a parietálne laloky, oblasť frontálnej časti cingulárneho kortexu a cingulárneho gyrusu.

Amyloidné usadeniny a neurofibrilárne spletence je možné pozorovať pod mikroskopom počas pitvy. Usadeniny sa javia ako kondenzácie amyloidných a bunkových prvkov vo vnútri a na povrchu neurónov. V bunkách sa zväčšujú a vytvárajú vláknité, husté štruktúry, niekedy nazývané spletence. Starší ľudia majú tieto usadeniny často v mozgu, ale pacienti s Alzheimerovou chorobou ich majú obzvlášť veľké množstvo, často v špecifických oblastiach mozgu (napríklad v spánkových lalokoch).

• Biochemické charakteristiky Alzheimerovej choroby.

Vedci zistili, že Alzheimerova choroba je proteinopatia – patológia súvisiaca s hromadením abnormálne štruktúrovaných proteínov v mozgových štruktúrach, vrátane β-amyloidu a tau proteínu. Tieto hromadenia sú tvorené malými peptidmi s dĺžkou 39 – 43 aminokyselín: nazývajú sa β-amyloidy. Sú súčasťou prekurzorového proteínu APP – transmembránového proteínu zapojeného do vývoja a regenerácie nervových buniek. U pacientov s Alzheimerovou chorobou podlieha APP proteolýze prostredníctvom mechanizmov, ktoré stále nie sú jasné, a delí sa na peptidy. Vlákna β-amyloidu vytvorené peptidom sa medzi bunkami zlepujú a vytvárajú zhutnenia – tzv. senilné plaky.

Podľa inej klasifikácie predstavuje Alzheimerova choroba tiež triedu tauopatií – ochorení súvisiacich s nesprávnou, abnormálnou agregáciou tau proteínu. Každá nervová bunka má bunkovú kostru, čiastočne pozostávajúcu z mikrotrubíc. Tieto trubice fungujú ako druh vodiča pre živiny a iné látky: spájajú stred bunky s jej perifériou. Tau proteín spolu s niektorými ďalšími proteínmi udržiava spojenie s mikrotrubicami – napríklad je ich stabilizátorom po fosforylačnej reakcii. Alzheimerova choroba sa vyznačuje nadmernou, maximálnou fosforyláciou, ktorá vedie k zlepeniu proteínových vlákien. To následne narúša transportný mechanizmus v nervovej bunke.

• Patologické charakteristiky Alzheimerovej choroby.

Neexistujú žiadne údaje o tom, ako mechanizmus narušenia produkcie a ďalšej akumulácie amyloidných peptidov vedie k patologickým zmenám charakteristickým pre Alzheimerovu chorobu. Akumulácia amyloidu bola považovaná za hlavný článok v degeneratívnom procese nervových buniek. Možno, že akumulácie narúšajú homeostázu vápnikových iónov, čo vedie k apoptóze. Zároveň sa zistilo, že amyloid sa hromadí v mitochondriách a blokuje funkciu jednotlivých enzýmov.

Zápalové reakcie a cytokíny majú pravdepodobne značný patofyziologický význam. Zápalový proces je sprevádzaný nevyhnutným poškodením tkaniva, ale v priebehu Alzheimerovej choroby to zohráva druhoradú úlohu alebo je indikátorom imunitnej odpovede.

• Genetické znaky Alzheimerovej choroby.

Boli identifikované tri gény zodpovedné za skorý vývoj Alzheimerovej choroby (pred dosiahnutím veku 65 rokov). Kľúčová úloha sa pripisuje APOE, hoci nie všetky prípady ochorenia sú spojené s týmto génom.

Menej ako 10 % ochorení s včasným nástupom súvisí s familiárnymi mutáciami. Zmeny sa zistili v génoch APP, PSEN1 a PSEN2, ktoré primárne urýchľujú uvoľňovanie malého proteínu nazývaného abeta42, hlavnej zložky amyloidných usadenín.

Zistené gény nenaznačujú predispozíciu, ale čiastočne zvyšujú riziko. Za najčastejší genetický faktor sa považuje familiárna alela E4, príbuzná génu APOE. S ňou je spojených takmer 50 % prípadov vzniku ochorenia.

Vedci sa jednomyseľne domnievajú, že s rozvojom Alzheimerovej choroby súvisia aj iné gény s rôznou mierou pravdepodobnosti. V súčasnosti odborníci analyzovali približne štyristo génov. Napríklad jedna z objavených variácií RELN sa podieľa na rozvoji Alzheimerovej choroby u pacientok.