Pravá polycytémia: príčiny, príznaky, diagnostika, liečba

Pravá polycytémia (primárna polycytémia) je idiopatické chronické myeloproliferatívne ochorenie charakterizované zvýšením počtu červených krviniek (erytrocytóza), zvýšením hematokritu a viskozity krvi, čo môže viesť k rozvoju trombózy. Pri tomto ochorení sa môže vyvinúť hepatosplenomegália. Na stanovenie diagnózy je potrebné stanoviť počet červených krviniek a vylúčiť iné príčiny erytrocytózy. Liečba spočíva v pravidelnom púšťaní žilou, v niektorých prípadoch sa používajú myelosupresívne lieky.

Epidemiológia

Polycytémia vera (PV) je najčastejšou myeloproliferatívnou poruchou; incidencia je 5 prípadov na 1 000 000 ľudí a muži sú postihnutí častejšie (pomer približne 1,4:1). Priemerný vek pacientov pri diagnóze je 60 rokov (rozsah: 15 – 90 rokov, u detí zriedkavé); 5 % pacientov má pri nástupe ochorenia menej ako 40 rokov.

[ 1 ], [ 2 ]

Príčiny pravá polycytémia

Typ	Príčina
Primárne	Polycytémia vera
Sekundárne	Znížené okysličenie tkanív: ochorenie pľúc, vysoké nadmorské výšky, intrakardiálne skraty, hypoventilačné syndrómy, hemoglobinopatie, karboxyhemoglobinémia u fajčiarov. Aberantná produkcia erytropoetínu: nádory, cysty
Relatívny (falošný alebo Gaisbeckov syndróm)	Hemokoncentrácia: diuretiká, popáleniny, hnačka, stres

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogenézy

Polycytémia vera sa vyznačuje zvýšenou proliferáciou všetkých bunkových línií vrátane erytrocytovej, leukocytovej a krvnej línie. Izolované zvýšenie proliferácie erytrocytov sa nazýva primárna erytrocytóza. Pri polycytémii vera dochádza k zvýšenej tvorbe červených krviniek nezávisle od erytropoetínu (EPO). Extramedulárna hematopoéza prebieha v slezine, pečeni a iných miestach s hematopoetickým potenciálom. Životný cyklus periférnych krviniek je skrátený. V neskorých štádiách ochorenia má približne 25 % pacientov znížené prežívanie červených krviniek a nedostatočnú hematopoézu. Môže sa vyvinúť anémia, trombocytopénia a myelofibróza; prekurzory červených krviniek a leukocytov sa môžu uvoľňovať do systémového obehu. V závislosti od liečby sa výskyt transformácie ochorenia na akútnu leukémiu pohybuje od 1,5 do 10 %.

Pri pravej polycytémii sa zvyšuje objem a viskozita krvi, čo vytvára predispozíciu k trombóze. Keďže je funkcia krvných doštičiek narušená, zvyšuje sa riziko krvácania. Je možné prudké zrýchlenie metabolizmu. Skrátenie životného cyklu buniek vedie k hyperurikémii.

[ 6 ], [ 7 ]

Príznaky pravá polycytémia

Pravá polycytémia je často asymptomatická. Niekedy je zvýšený objem a viskozita krvi sprevádzaná slabosťou, bolesťami hlavy, závratmi, poruchami zraku, únavou a dýchavičnosťou. Časté je svrbenie, najmä po horúcej sprche/kúpeli. Môže sa pozorovať hyperémia tváre a plethora sietnicových žíl. Dolné končatiny môžu byť hyperemické, horúce na dotyk a bolestivé, niekedy sa vyskytuje ischémia prstov (erytromelalgia). Charakteristické je zväčšenie pečene a 75 % pacientov má aj splenomegáliu, ktorá môže byť veľmi výrazná.

Trombóza sa môže vyskytnúť v rôznych cievach a môže mať za následok mozgové príhody, prechodné ischemické ataky, hlbokú žilovú trombózu, infarkt myokardu, oklúziu retinálnej artérie alebo žily, infarkt sleziny alebo Budd-Chiariho syndróm.

Krvácanie (zvyčajne v gastrointestinálnom trakte) sa vyskytuje u 10 – 20 % pacientov.

Komplikácie a následky

Komplikácie hyperurikémie (napr. dna, obličkové kamene) sa zvyčajne vyskytujú v neskorších štádiách polycytémie vera. Hypermetabolizmus môže spôsobiť miernu horúčku a úbytok hmotnosti.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostika pravá polycytémia

U pacientov s charakteristickými príznakmi (najmä pri Buddovom-Chiariho syndróme) by sa mala vylúčiť PV, ale prvé podozrenie na toto ochorenie často vzniká pri zistení abnormalít vo všeobecnom krvnom teste (napríklad pri Ht > 54 % u mužov a > 49 % u žien). Počet neutrofilov a krvných doštičiek môže byť zvýšený, pričom morfologická štruktúra týchto buniek môže byť narušená. Keďže PV je panmyelóza, diagnóza je jasná v prípade proliferácie všetkých 3 periférnych krvných línií v kombinácii so splenomegáliou pri absencii príčin sekundárnej erytrocytózy. Nie všetky vyššie uvedené zmeny sú však vždy prítomné. Pri myelofibróze sa môže vyvinúť anémia a trombocytopénia, ako aj masívna splenomegália. V periférnej krvi sa nachádzajú prekurzory leukocytov a erytrocytov, pozoruje sa výrazná anizocytóza a poikilocytóza, prítomné sú mikrocyty, eliptocyty a bunky v tvare slzy. Vyšetrenie kostnej drene sa zvyčajne vykonáva a odhalí panmyelózu, zväčšené a agregované megakaryocyty a (niekedy) retikulínové vlákna. Cytogenetická analýza kostnej drene niekedy odhalí abnormálny klon charakteristický pre myeloproliferatívny syndróm.

Keďže Ht odráža podiel červených krviniek na jednotku objemu celej krvi, zvýšenie hladín Ht môže byť spôsobené aj znížením objemu plazmy (relatívna alebo falošná erytrocytóza, nazývaná aj stresová polycytémia alebo Gaisbeckov syndróm). Ako jeden z prvých testov, ktorý pomáha odlíšiť skutočnú polycytémiu od hematokritu zvýšeného v dôsledku hypovolémie, bolo navrhnuté stanovenie počtu červených krviniek. Treba vziať do úvahy, že pri skutočnej polycytémii môže byť zvýšený aj objem plazmy, najmä v prítomnosti splenomegálie, čo spôsobuje, že Ht je falošne normálny, napriek prítomnosti erytrocytózy. Pre diagnostiku skutočnej erytrocytózy je teda nevyhnutné zvýšenie hmotnosti červených krviniek. Pri stanovovaní hmotnosti erytrocytov pomocou erytrocytov značených rádioaktívnym chrómom ( ^51Cr ) sa za patologickú považuje hmotnosť erytrocytov väčšia ako 36 ml/kg u mužov (normálna hodnota 28,3 ± 2,8 ml/kg) a väčšia ako 32 ml/kg u žien (normálna hodnota 25,4 + 2,6 ml/kg). Bohužiaľ, mnoho laboratórií nevykonáva štúdie objemu krvi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostické kritériá pre polycytémiu vera

Erytrocytóza, absencia sekundárnej polycytémie a charakteristické zmeny v kostnej dreni (panmyelóza, zväčšené megakaryocyty s prítomnosťou agregátov) v kombinácii s ktorýmkoľvek z nasledujúcich faktorov:

• Splenomegália.
• Plazmatická hladina erytropoetínu < 4 mIU/ml.
• Počet krvných doštičiek > 400 000/µl.
• Pozitívne endogénne kolónie.
• Počet neutrofilov > 10 000/µl bez infekcie.
• Klonálne cytogenetické abnormality v kostnej dreni

Je potrebné premýšľať o príčinách erytrocytózy (ktorých je veľa). Najčastejšie sú sekundárna erytrocytóza spôsobená hypoxiou (koncentrácia HbO2 _v arteriálnej krvi < 92 %), fajčiarska polycytémia spôsobená zvýšenými hladinami karboxyhemoglobínu a nádory, ktoré produkujú erytropoetín a látky podobné erytropoetínu. Je potrebné stanoviť arteriálnu saturáciu kyslíkom, hladiny EPO v sére a P (parciálny tlak O2, pri ktorom saturácia hemoglobínu dosahuje 50 %). AP štúdia umožňuje určiť afinitu hemoglobínu k O2 a vylučuje prítomnosť zvýšenej afinity hemoglobínu (dedičná porucha) ako príčiny erytrocytózy. Možno použiť aj alternatívny diagnostický prístup - hľadanie príčiny erytrocytózy pred stanovením hmotnosti červených krviniek: pri Ht vyššom ako 53 % u mužov alebo vyššom ako 46 % u žien pri absencii príčiny sekundárnej erytrocytózy je pravdepodobnosť skutočnej polycytémie vyššia ako 99 %; v súčasnosti však neexistuje konsenzus o opodstatnenosti tohto prístupu.

Hladiny EPO v sére sú u pacientov s polycytémiou vera zvyčajne nízke alebo normálne, zvýšené pri erytrocytóze spojenej s hypoxiou a normálne alebo zvýšené pri erytrocytóze spojenej s nádorom. Pacienti so zvýšenými hladinami EPO alebo mikrohematúriou by mali byť vyšetrení pomocou CT na zistenie renálnej patológie alebo iných nádorov, ktoré vylučujú EPO, čo vedie k sekundárnej erytrocytóze. Na rozdiel od kostnej drene od zdravých jedincov, kultúra kostnej drene od pacientov s polycytémiou vera môže tvoriť erytrocytové kolónie bez pridania EPO (t. j. pozitívne endogénne kolónie).

Hoci iné laboratórne testy môžu byť pri polycytémii vera abnormálne, väčšina z nich je zbytočná: hladiny vitamínu B12 a väzbová kapacita vitamínu B12 sú často zvýšené, ale tieto testy nie sú nákladovo efektívne. Biopsia kostnej drene tiež zvyčajne nie je potrebná: typicky odhalí hyperpláziu všetkých krvných línií, zhluky megakaryocytov, znížené zásoby železa (najlepšie sa dajú posúdiť pomocou aspirátu kostnej drene) a zvýšené hladiny retikulínu. Hyperurikémia a hyperurikozúria sa vyskytujú u viac ako 30 % pacientov. Nedávno boli navrhnuté nové diagnostické testy: zvýšená expresia génu PRV-1 v leukocytoch a znížená expresia C-Mpl (receptor trombopoetínu) na megakaryocytoch a krvných doštičkách.

[ 16 ], [ 17 ]

Liečba pravá polycytémia

Keďže polycytémia vera je jedinou formou erytrocytózy, pri ktorej môže byť indikovaná myelosupresívna liečba, je veľmi dôležité stanoviť presnú diagnózu. Liečba by mala byť individualizovaná s ohľadom na vek, pohlavie, celkový stav, klinické prejavy ochorenia a hematologické parametre pacienta.

Flebotómia. Flebotómia znižuje riziko trombózy, zlepšuje symptómy a môže byť jedinou metódou liečby. Krvácanie je terapiou voľby u žien v plodnom veku a pacientov mladších ako 40 rokov, pretože nemá mutagénny účinok. Indikáciou pre flebotómiu je spravidla hladina Ht nad 45 % u mužov a nad 42 % u žien. Na začiatku liečby sa každý druhý deň vypučí 300 – 500 ml krvi. Menší objem výtoku (200 – 300 ml dvakrát týždenne) sa vykonáva u starších pacientov, ako aj u pacientov so sprievodnou kardiálnou a cerebrovaskulárnou patológiou. Po znížení hematokritu pod prahovú hodnotu by sa mal stanoviť raz mesačne a udržiavať na tejto úrovni pomocou dodatočného púšťania žilou (podľa potreby). Pred vykonaním plánovaných chirurgických zákrokov by sa mal počet červených krviniek znížiť pomocou flebotómií. V prípade potreby je možné intravaskulárny objem udržiavať infúziami kryštalických alebo koloidných roztokov.

Aspirín (81 – 100 mg perorálne jedenkrát denne) znižuje výskyt trombotických komplikácií. Pacienti podstupujúci flebotómiu samotnú alebo flebotómiu v kombinácii s myelosupresívnou liečbou majú užívať aspirín, pokiaľ nie je kontraindikovaný.

Myelosupresívna liečba. Myelosupresívna liečba môže byť indikovaná u pacientov s počtom krvných doštičiek vyšším ako 1/μl, diskomfortom spôsobeným zväčšenými viscerálnymi orgánmi, trombózou napriek Ht menej ako 45 %, príznakmi hypermetabolizmu alebo nekontrolovaného svrbenia, ako aj u pacientov starších ako 60 rokov alebo pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami, ktorí netolerujú púšťanie žilou.

Rádioaktívny fosfor ( ^32P ) je účinný v 80 – 90 % prípadov. Trvanie remisie sa pohybuje od 6 mesiacov do niekoľkých rokov. P je dobre tolerovaný a ak je ochorenie stabilné, počet návštev kliniky sa môže znížiť. Terapia P je však spojená so zvýšeným výskytom leukemickej transformácie a ak sa leukémia po liečbe fosforom vyvinie, je často rezistentná na indukčnú chemoterapiu. Terapia P si preto vyžaduje starostlivý výber pacientov (napr. sa vykonáva iba u pacientov s vysokou pravdepodobnosťou úmrtia v dôsledku iných ochorení do 5 rokov).

Hydroxyurea, inhibítor enzýmu ribonukleoziddifosfátreduktázy, sa už dlho používa na myelosupresiu; jej leukemogénny potenciál sa naďalej skúma. Ht sa znižuje na menej ako 45 % púšťaním žilou, po ktorom pacienti dostávajú hydroxyureu v dávke 20 – 30 mg/kg perorálne jedenkrát denne. Pacienti sú sledovaní týždenne pomocou kompletného krvného obrazu. Po dosiahnutí stabilného stavu sa interval medzi kontrolnými krvnými testami predlžuje na 2 týždne a potom na 4 týždne. Keď hladina leukocytov klesne na menej ako 4000/μl alebo krvných doštičiek na menej ako 100 000/μl, príjem hydroxyurey sa pozastaví; keď sa ukazovatele vrátia do normálu, obnoví sa v dávke zníženej o 50 %. U pacientov so zlou kontrolou ochorenia, ktorí vyžadujú časté flebotómie, alebo s trombocytózou (počet krvných doštičiek > 600 000/μl) sa môže dávka zvýšiť o 5 mg/kg mesačne. Akútna toxicita je zriedkavá, ale môže zahŕňať vyrážku, gastrointestinálne príznaky, horúčku, zmeny nechtov a kožné ulcerácie, čo môže vyžadovať prerušenie liečby hydroxyureou.

Interferón a2b sa používal, keď hydroxyurea nedokázala kontrolovať počet krviniek alebo keď bol liek zle tolerovaný. Zvyčajná počiatočná dávka je 3 U subkutánne 3-krát týždenne.

Anagrelid je nový liek, ktorý má v porovnaní s inými liekmi špecifickejší účinok na proliferáciu megakaryocytov a používa sa na zníženie hladiny krvných doštičiek u pacientov s myeloproliferatívnymi ochoreniami. Bezpečnosť tohto lieku pri dlhodobom užívaní sa v súčasnosti skúma, ale podľa dostupných údajov neprispieva k prechodu ochorenia na akútnu leukémiu. Pri užívaní lieku sa môže vyvinúť vazodilatácia s bolesťami hlavy, palpitáciami a retenciou tekutín. Na minimalizáciu uvedených vedľajších účinkov sa liek začína podávať s počiatočnou dávkou 0,5 mg dvakrát denne, potom sa dávka zvyšuje týždenne o 0,5 mg, kým počet krvných doštičiek neklesne na menej ako 450 000/mcL alebo kým dávka nedosiahne 5 mg dvakrát denne. Priemerná dávka lieku je 2 mg/deň.

Väčšina alkylačných činidiel a v menšej miere rádioaktívny fosfor (ktoré sa predtým používali na myelosupresiu) majú leukemoidný účinok a je potrebné sa im vyhnúť.

Liečba komplikácií polycytémie vera

V prípade hyperurikémie, ak je sprevádzaná príznakmi alebo ak pacient dostáva myelosupresívnu liečbu, je potrebný alopurinol 300 mg perorálne jedenkrát denne. Svrbenie možno zmierniť užívaním antihistaminík, ale nie vždy to tak je; myelosupresívna liečba je často najúčinnejšou liečbou tejto komplikácie. Na zmiernenie svrbenia možno použiť aj cholestyramín 4 g perorálne trikrát denne, cyproheptadín 4 mg perorálne 3-4-krát denne, cimetidín 300 mg perorálne 4-krát denne, paroxetín 20-40 mg perorálne jedenkrát denne. Po kúpeli je potrebné pokožku jemne osušiť. Aspirín zmierňuje príznaky erytromelalgie. Plánované chirurgické zákroky pri polycytémii vera by sa mali vykonávať až po poklese hladiny Ht na < 42 % a počte krvných doštičiek pod 600 000/μl.

Predpoveď

Bez liečby zomiera 50 % pacientov s príznakmi ochorenia do 18 mesiacov od stanovenia diagnózy. Pri liečbe medián prežitia presahuje 10 rokov a mladí pacienti sa môžu dožiť niekoľko desaťročí. Najčastejšou príčinou úmrtia pacientov je trombóza, nasledujú komplikácie myeloidnej metaplázie a prechod ochorenia do leukémie.

[ 18 ]