Primárna hyperparatyreóza

Primárna hyperparatyreóza sa môže vyskytnúť v akomkoľvek veku, ale deti ochorejú zriedkavo. Dedičné formy ochorenia sa zvyčajne objavujú v detstve, dospievaní a mladej dospelosti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiológia

Koncept prevalencie ochorenia sa dramaticky zmenil začiatkom 70. rokov 20. storočia, keď boli v Spojených štátoch a potom v západnej Európe zavedené automatické biochemické analyzátory krvi do všeobecnej lekárskej praxe a hladina celkového vápnika v krvi bola v systémoch zdravotnej starostlivosti týchto krajín zahrnutá do povinných súčastí pravidelného laboratórneho vyšetrenia všetkých ambulantných a hospitalizovaných pacientov. Tento inovatívny laboratórny a diagnostický prístup viedol k neočakávanému odhaleniu obrovského počtu zdanlivo „asymptomatických“ pacientov s primárnou hyperparatyreózou, u ktorých by bežným klinickým spôsobom bola len ťažko diagnostikovaná. Miera incidencie sa za niekoľko rokov päťkrát zvýšila a koncept ochorenia, tradične sprevádzaného závažnými deštruktívnymi zmenami kostí, obličkovými kameňmi, psychickými a gastrointestinálnymi komplikáciami, sa dramaticky zmenil. Ukázalo sa, že ochorenie má dlhé obdobie latentného priebehu s nízkou príznakmi a v štruktúre patológie dominujú vymazané subklinické formy.

Každý rok sa v rozvinutých krajinách sveta identifikujú desaťtisíce (v USA - 100 000) nových pacientov s hyperparatyreózou, z ktorých väčšina podstúpi chirurgickú liečbu.

Takáto vysoká miera incidencie sa vysvetľovala efektom „zachytenia“ predtým nahromadených prípadov ochorenia s nízkou mierou príznakov v populácii. Do 90. rokov 20. storočia sa miera incidencie začala znižovať, ale v krajinách, kde bol systém skríningu vápnika v krvi zavedený neskôr, sa situácia s epidemicky rastúcou mierou incidencie opakovala (napríklad v Pekingu v Číne). Súčasná miera incidencie, odhadnutá rozsiahlou epidemiologickou štúdiou v Rochesteri (Minnesota, USA), ukazuje pokles incidencie zo 75 na 21 prípadov na 100 000 obyvateľov, čo sa vysvetľuje „vyplavením“ predtým nahromadených prípadov ochorenia.

Nedávna podrobná štúdia výskytu primárnej hyperparatyreózy u žien vo veku 55 – 75 rokov v Európe však zistila stále vysokú mieru výskytu 21 na 1 000, čo predstavuje 3 prípady na 1 000 v bežnej populácii.

Nemenej zaujímavé sú údaje z pitevných štúdií prištítnych teliesok u ľudí, ktorí zomreli z rôznych príčin. Frekvencia morfologických zmien zodpovedajúcich rôznym formám hyperparatyreózy je 5 – 10 % všetkých pitiev.

Diskutuje sa o niekoľkých faktoroch, ktoré môžu ovplyvniť meniaci sa výskyt primárnej hyperparatyreózy. Medzi ne patrí neočakávane vysoký výskyt nedostatku vitamínu D u ľudí, najmä u starších ľudí (aj v juhoeurópskych krajinách), čo zmierňuje hyperkalcémiu (zvyšuje počet tzv. normokalcemických prípadov primárnej hyperparatyreózy), ale vedie k závažnejším klinickým prejavom ochorenia.

Medzi ďalšie príčiny patrí možný vplyv ionizujúceho žiarenia, ktoré môže po 30 – 40 rokoch latentného obdobia spôsobiť prudký nárast chorobnosti (napríklad v dôsledku nehôd spôsobených človekom, vrátane následkov černobyľskej katastrofy, testovania jadrových zbraní a terapeutického ožarovania v detstve).

Medzi sociálne faktory patrí nedostatočne rozvinutý systém laboratórneho skríningu hyperkalcémie v krajinách s neefektívnymi ekonomikami a zaostalými systémami zdravotnej starostlivosti, ako aj znižovanie nákladov na zdravotnú starostlivosť v rozvinutých krajinách. V západnej Európe sa tak postupne upúšťa od celkového biochemického skríningu vápnika v krvi a ten sa vyšetruje pri podozrení na metabolické poruchy. Na druhej strane sa čoraz väčšia pozornosť venuje skríningu osteoporózy u starších ľudí, čo nevyhnutne vedie k identifikácii veľkého počtu nových pacientov v tejto bežnej rizikovej skupine.

Zaujímavým potvrdením, že skutočná miera incidencie sa v priebehu času mení len málo, je nedávna práca juhokórejských vedcov, ktorí identifikovali adenóm prištítnych teliesok ako náhodný nález (parathyroid incidentalóm) u 0,4 % zo 6469 pacientov vyšetrených sonografiou a ihlovou biopsiou z dôvodu prítomnosti uzlíkov štítnej žľazy.

Ukrajina, kde miera detekcie primárnej hyperparatyreózy stále nepresahuje 150 – 200 prípadov ročne na 46 miliónov obyvateľov, čelí potrebe radikálne zmeniť postoj k tomuto problému, zaviesť rozsiahly skríning prípadov hyperkalcémie a zvýšiť úroveň vedomostí lekárov vo všetkých odboroch medicíny o primárnej hyperparatyreóze.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Príčiny primárna hyperparatyreóza

Zdrojom zvýšenej syntézy a sekrécie parathormónu pri primárnej hyperparatyreóze je jedna alebo viac patologicky zmenených prištítnych teliesok. V 80 % prípadov je takouto patológiou jediný sporadicky sa vyskytujúci benígny nádor - adenóm prištítnych teliesok. Hyperplázia prištítnych teliesok, ktorá zvyčajne postihuje všetky žľazy (avšak nie vždy súčasne), sa vyskytuje v 15 – 20 % prípadov. V 3 – 10 % prípadov (podľa údajov z rôznych klinických sérií) môže byť príčinou primárnej hyperparatyreózy viacpočetné adenómy (v 99 % – dvojité), ktoré spolu s hyperpláziou prištítnych teliesok tvoria skupinu tzv. multiglandulárnej formy ochorenia. Mnohí autori v súčasnosti spochybňujú takúto vysokú frekvenciu alebo dokonca samotnú pravdepodobnosť výskytu viacpočetných adenómov prištítnych teliesok s argumentom, že je prakticky nemožné spoľahlivo rozlíšiť adenóm od hyperplázie.

Ani použitie genetických markerov, princíp monoklonality adenómov, komplex diferenciálnych makroskopických a histologických kritérií neumožňuje rozlíšiť medzi adenómom a hyperpláziou, ak v preparáte nie je súčasne prítomný úsek normálnej, nezmenenej prištítnej teliesky. Vo väčšine prípadov sú multiglandulárne lézie prištítnych teliesk dedičnou rodinnou patológiou, ktorá zapadá do jedného zo známych genetických syndrómov alebo nemá jasný syndrómový základ.

Zriedkavo (<1 % alebo 2 – 5 % v klinicky diagnostikovaných prípadoch, čo je prevažne prípad v krajinách, kde nie je k dispozícii skríning hyperkalcémie), je hyperparatyreóza spôsobená rakovinou prištítnych teliesok.

Patomorfologická klasifikácia nádorov a nádorovitým útvarom prištítnych teliesok je založená na Medzinárodnej histologickej klasifikácii endokrinných nádorov odporúčanej Svetovou zdravotníckou organizáciou a identifikuje nasledujúce patologické varianty týchto žliaz:

1. Adenóm:
   • adenóm hlavných buniek (adenóm hlavných buniek);
   • onkocytóm;
   • adenóm s vakuolizovanými bunkami;
   • lipoadenóm.
2. Atypický adenóm.
3. Karcinóm (rakovina) prištítnej teliesky.
4. Nádorovité lézie:
   • primárna hyperplázia hlavných buniek;
   • primárna hyperplázia vakuolovaných buniek;
   • hyperplázia spojená s terciárnym hyperparatyreoidizmom.
5. Cysty.
6. Paratyreóza.
7. Sekundárne nádory.
8. Neklasifikovateľné nádory.

Typické varianty patomorfologického obrazu lézií prištítnych teliesok pri primárnej hyperparatyreóze sú uvedené na obrázkoch 6.1-6.6 so stručným popisom histologickej štruktúry.

Zriedkavou príčinou primárnej hyperparatyreózy je cysta prištítnych teliesok. Klinicky a laboratórne takáto patológia spravidla zodpovedá asymptomatickej alebo miernej hyperparatyreóze; sonografia odhalí anechoický útvar susediaci so štítnou žľazou. Pri vykonávaní diferenciálnej diagnostickej punkčnej biopsie by mal byť lekár upozornený na absolútne transparentnú (krištáľovo-voda - číra voda) aspiračnú tekutinu, čo sa nestáva pri punkcii uzlín štítnej žľazy, kde cystická tekutina má žltohnedý, krvavý alebo koloidný charakter. Pri stanovení diagnózy môže pomôcť analýza aspirátu na obsah parathormónu; v prípade cýst prištítnych teliesok bude výrazne zvýšený aj v porovnaní s krvou pacienta.

Nadmerná, nedostatočná hladina extracelulárneho vápnika, sekrécia parathormónu prištítnymi telieskami, ktorá je základom primárnej hyperparatyreózy, je spôsobená buď poruchou (znížením) citlivosti prištítnych teliesk na normálnu hladinu vápnika v krvi, alebo absolútnym zvýšením hmotnosti a počtu sekretujúcich buniek. Druhý mechanizmus je charakteristickejší pre hyperpláziu prištítnych teliesok, prvý je oveľa univerzálnejší a vysvetľuje hyperprodukciu parathormónu adenómami aj niektorými prípadmi hyperplázie žľazy. Tento objav bol urobený pred niečo vyše desiatimi rokmi, keď Kifor a kol. v roku 1996 ukázali, že špecifický G-proteín membrány prištítnych teliesok, spojený s receptorom citlivým na vápnik, je v bunkách adenómu exprimovaný dvakrát menej v porovnaní s normálnou prištítnou telieskou. To následne vedie k oveľa vyššej koncentrácii extracelulárneho Ca++, potrebného na inhibíciu produkcie parathormónu. Príčiny tejto anomálie sú prevažne genetické.

Napriek zjavným úspechom lekárskej genetiky však etiológia väčšiny prípadov primárnej hyperparatyreózy zostáva neznáma. Bolo objavených niekoľko skupín genetických porúch vedúcich k primárnej hyperparatyreóze alebo úzko spojených s jej rozvojom.

Najštudovanejšie genetické základy sú dedičné syndrómové varianty primárnej hyperparatyreózy: syndrómy mnohopočetnej endokrinnej neoplázie - MEN 1 alebo MEN 2a, syndróm hyperparatyreózy a čeľustného nádoru (HPT-JT).

Familiárna izolovaná hyperparatyreóza (FIHPT) a špeciálna forma izolovanej familiárnej hyperparatyreózy, autozomálne dominantná mierna hyperparatyreóza alebo familiárna hyperkalcémia s hyperkalciúriou (ADMH), majú genetický základ.

Familiárna hypokalciurická hyperkalcémia (FHH) a novorodenecká ťažká hyperparatyreóza (NSHPT) sú tiež dedičné syndrómy spojené s mutáciou v géne kódujúcom receptor pre snímanie vápnika (CASR) na chromozóme 3. Homozygotní pacienti vyvinú ťažkú novorodeneckú hyperparatyreózu, ktorá vedie k úmrtiu na hyperkalcémiu v prvých týždňoch života, pokiaľ sa nevykoná urgentná totálna paratyreoidektómia. Heterozygotní pacienti vyvinú familiárnu benígnu hypokalciurickú hyperkalcémiu, ktorú je potrebné odlišovať od primárnej hyperparatyreózy. Zvyčajne neohrozuje život a má malý vplyv na pohodu pacientov. Pri tomto variante dedičného ochorenia nie je indikovaný chirurgický zákrok.

Syndróm MEN 1, tiež známy ako Wermerov syndróm, je geneticky sprostredkovaná dedičná nádorová lézia viacerých endokrinných orgánov (predovšetkým prištítnych teliesok, hypofýzy, endokrinných buniek pankreasu), ktorej príčinou je inaktivujúca mutácia génu MEN 1. Tento gén je lokalizovaný v chromozóme llql3, obsahuje 10 exónov a kóduje meninový proteín, ktorý je tumor-supresorom neuroektodermálneho pôvodu. Zároveň bola preukázaná významná úloha podobnej mutácie v somatických bunkách pri výskyte sporadických (nededičných) prípadov endokrinnej neoplázie (21 % adenómov prištítnych teliesok, 33 % gastrinómov, 17 % inzulinómov, 36 % bronchiálnych karcinoidov), čo môže naznačovať pomerne vysokú univerzálnosť tohto genetického mechanizmu.

Syndróm MEN 2a, nazývaný aj Sippleov syndróm, postihuje štítnu žľazu (medulárny C-bunkový karcinóm), dreň nadobličiek (feochromocytóm) a prištítne telieska (väčšinou hyperplázia alebo adenóm 1-2 žliaz). Syndróm je spôsobený aktivačnou zárodočnou mutáciou protoonkogénu Ret na chromozóme 10.

Za syndróm HPT-JT je zodpovedná germinálna mutácia génu HRPT2, lokalizovaná na ramene chromozómu lq, zatiaľ čo familiárna izolovaná hyperparatyreóza (FIHPT) je geneticky heterogénne ochorenie.

Pri mnohých adenómoch prištítnych teliesok je príčinou ich vzniku nadmerná syntéza regulátora bunkového delenia - cyklínu D1. Patológia je založená na klonálnej chromozomálnej inverzii, pri ktorej sa 6'-regulačná oblasť génu parathormónu (normálne sa nachádza v chromozomálnej pozícii lip 15) prenáša na miesto kódujúcej oblasti onkogénu adenómu prištítnych teliesok 1 (PRADl/cyklín D1), ktorá sa nachádza v pozícii llql3. Takáto prestavba spôsobuje nadmernú expresiu génu a cyklínu D1, ktoré sú zodpovedné za narušenie bunkového cyklu a rozvoj adenómov prištítnych teliesok, ako aj niektorých ďalších nádorov. Nadmerná expresia onkogénu PRAD1 sa zisťuje u 18 – 39 % adenómov prištítnych teliesok.

Pre viac ako štvrtinu všetkých adenómov prištítnych teliesok sa za charakteristickú príčinu považuje strata niektorých génov supresorov nádorov spojená so stratou heterozygotnosti na ramenách chromozómov lp, 6q, lip, llq a 15q, ale zapojenie známeho génu supresora nádorov p53 bolo zaznamenané len u niekoľkých karcinómov prištítnych teliesok.

Pre rakovinu prištítnych teliesok je charakteristickým, ale nie 100% genetickým znakom delécia alebo inaktivácia génu retinoblastómu (gén RB), ktorý je v súčasnosti uznávaný ako dôležité diferenciálne a prognostické diagnostické kritérium. Vysoké riziko vzniku karcinómu prištítnych teliesok – 15 % – sa tiež zaznamenáva pri syndróme „hyperparatyreoidizmus-mandibulárny nádor“ (HPT-JT).

Hypotéza, že hlavnou príčinou adenómov prištítnych teliesok je mutácia v géne pre kalciový receptor (gén CASR), zostáva kontroverzná, pretože ju potvrdzuje menej ako 10 % nádorov. Zároveň mutácie postihujúce najmä chvostovú, cytoplazmatickú časť tohto receptorového proteínu sú zodpovedné za syndrómy ADMH, FHH a NSHPT, pričom posledný z nich je najzávažnejší a stáva sa letálnym pre novorodencov.

Polymorfizmus alebo mutácie génu receptora vitamínu D (gén VDR) sa zdajú byť významným faktorom v etiológii primárnej hyperparatyreózy. V adenómoch sa v porovnaní s normálnym tkanivom prištítnych teliesok zistili abnormality v koncentráciách receptorov vitamínu D. U 60 % postmenopauzálnych žien s primárnou hyperparatyreózou je expresia génu oslabená v porovnaní s kontrolnou skupinou.

Žiadny z genetických markerov hyperparatyreózy nemôže pomôcť rozlíšiť adenóm od hyperplázie prištítnych teliesok, pretože podobné genetické zmeny sa nachádzajú v prvom aj druhom variante ochorenia.

Okrem toho sa nezistila žiadna jasná korelácia medzi hmotnosťou adenómu a závažnosťou hyperparatyreózy.

Ionizujúce žiarenie zohráva určitú úlohu v etiológii primárnej hyperparatyreózy. Toto bolo prvýkrát zaznamenané v štúdii radiačne indukovanej rakoviny štítnej žľazy u jedincov, ktorí v detstve podstúpili terapeutické ožiarenie. Latentné obdobie je dlhšie ako pri rakovine štítnej žľazy a trvá 20 – 45 rokov. Najmenej 15 – 20 % pacientov s primárnou hyperparatyreózou má v anamnéze predchádzajúce ožiarenie. Analýza veľkého počtu takýchto pacientov (2555 osôb) s dlhodobým obdobím sledovania (36 rokov) umožnila stanoviť vzťah závislý od dávky s ožiarením, s významným zvýšením relatívneho rizika ochorenia (od 0,11 cGy) a bez vplyvu pohlavia alebo veku v čase ochorenia.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Príznaky primárna hyperparatyreóza

Počas prvého desaťročia vedomého štúdia klinických prípadov primárnej hyperparatyreózy sa fibrocystická osteitída pozorovala takmer u všetkých pacientov, čo sa považovalo za hlavný a možno aj jediný špecifický prejav ochorenia. Ako už bolo uvedené v historickej eseji o primárnej hyperparatyreóze, na začiatku 20. storočia sa vedci domnievali, že deštrukcia kostí je primárna a až potom vedie k sekundárnej kompenzačnej hyperplázii prištítnych teliesok. Až v roku 1934 F. Albright poznamenal, že 80 % pacientov s fibrocystickou osteitídou má poškodenie obličiek vo forme urolitiázy alebo nefrokalcinózy. S pomocou tohto autoritatívneho vedca sa v nasledujúcich 20 – 30 rokoch urolitiáza stala určujúcim príznakom primárnej hyperparatyreózy. Neskôr, v roku 1946, sa zistil vzťah medzi primárnou hyperparatyreózou a peptickými vredmi žalúdka a dvanástnika. Zistila sa aj častá kombinácia ochorenia s dnou (v dôsledku zvýšenej koncentrácie kyseliny močovej v krvi) a pseudodnou (v dôsledku ukladania kryštálov fosforečnanu vápenatého).

V roku 1957 W. S. Goer zhrnul známe klinické príznaky primárnej hyperparatyreózy a ako prvý navrhol stručný mnemotechnický opis prejavov ochorenia vo forme triády „kamene, kosti a brušné stony“, neskôr doplnenej o ďalšiu zložku – duševné poruchy, ktoré v origináli dostali rýmujúci sa zvuk: „kamene, kosti, brušné stony a psychické stony“.

Príznaky primárnej hyperparatyreózy dnes len zriedka zapadajú do takejto schémy. Prevládajú nejasné klinické formy, hoci urolitiáza sa naďalej vyskytuje približne u 30 – 50 % pacientov. Žlčové kamene sú pomerne často prítomné ako sprievodné ochorenie (asi 5 – 10 % prípadov). Podľa amerických autorov bola teda v roku 1981 zo 197 vyšetrených pacientov s primárnou hyperparatyreózou urolitiáza prítomná v 51 % prípadov a rádiologické príznaky poškodenia kostí v 24 %. Koncom 90. rokov minulého storočia malo nefrolitiázu iba 20 % pacientov, postihnutie kostí sa stalo veľmi zriedkavým.

Dokonca aj v krajinách, kde je skríning hyperkalcémie a primárnej hyperparatyreózy nízky (vrátane Ukrajiny), pacienti čoraz zriedkavejšie vykazujú výrazné príznaky so závažným poškodením kostí, urolitiázou, gastrointestinálnymi prejavmi, neuromuskulárnymi a duševnými poruchami.

Prudký nárast frekvencie detekcie ochorenia so začiatkom rozsiahleho používania biochemických krvných testov na automatických analyzátoroch v rozvinutých krajinách viedol k „vymytiu“ klinicky exprimovaných prípadov primárnej hyperparatyreózy, čo následne zmenilo štruktúru kliniky nových pacientov smerom k obrovskej prevahe asymptomatických alebo málo symptómových foriem (z 10 – 20 % pred zavedením skríningu hyperkalcémie na 80 – 95 % takýchto pacientov za posledné dve desaťročia). V tejto súvislosti sa záujem o popis klinického obrazu ochorenia v modernej literatúre výrazne oslabil. Rozsiahle monografie venované primárnej hyperparatyreóze sa problematiky klinických symptómov dotýkajú len stručne. Dôraz sa v nich kladie na potrebu nie selektívneho (ak existuje podozrenie na ochorenie), ale kontinuálneho vyšetrenia populácie periodickým stanovením hladiny vápnika v krvi.

Zároveň sa dá predpokladať, že v podmienkach obmedzeného financovania medicínskych projektov v rozvojových krajinách budú klinicky orientované prístupy k diagnostike primárnej hyperparatyreózy relevantné ešte dlho. Preto znalosť možných prejavov ochorenia prinesie nepochybný úžitok tak z hľadiska diagnostiky a diferenciálnej diagnostiky, ako aj z hľadiska predikcie vývoja určitých patologických stavov spojených s primárnou hyperparatyreózou.

Priamy vzťah k patologickému pôsobeniu nadbytku parathormónu majú iba zmeny v kostrovom systéme - systémová osteoporóza a subperiostálna resorpcia dlhých kostí, ktoré sú sprevádzané znížením pevnosti kostry, zvýšeným sklonom k zlomeninám a bolesťami kostí. Pôsobenie parathormónu na renálne tubuly môže viesť k zníženiu funkcie obličiek aj bez urolitiázy. Diskutuje sa aj o možnosti priameho pôsobenia parathormónu na srdcový sval, čo spôsobuje hypertenziu, hypertrofiu a zlyhanie ľavej komory. Oba posledné syndrómy (renálny a srdcový) sú v súčasnosti dôkladne študované v kontexte reverzibility týchto zmien po vyliečení hyperparatyreózy, ale kontrolované randomizované štúdie ešte neboli vykonané.

Zostávajúce príznaky sú prevažne nepriameho (prostredníctvom hyperkalcémie) pôvodu. Patria sem procesy tvorby vápenatých usadenín (kalcifikácia parenchymatóznych orgánov, ciev, rohovky, mäkkých tkanív) a kameňov v obličkách, žlčových a pankreatických vývodoch, vplyv zvýšených koncentrácií extracelulárneho vápnika na neuromuskulárne vedenie, svalovú kontraktilitu, sekréciu tráviacich žliaz a mnoho ďalších fyziologických procesov (pozri časti „Fyziológia metabolizmu vápnika“, „Etiológia a patogenéza primárnej hyperparatyreózy“).

Príznaky a ťažkosti, ktoré sa môžu vyskytnúť u pacientov s primárnou hyperparatyreózou

Močový systém

• Polyúria, bolesť v dolnej časti chrbta, renálna kolika, hematúria

Muskuloskeletálny systém

• Bolesť v kostiach, najmä v dlhých rúrkovitých kostiach, bolesť v kĺboch, ich opuch, sklon k zlomeninám, patologické zlomeniny kostí (vretenná kosť, krčok stehennej kosti, kľúčna kosť, ramenná kosť atď.).

Tráviace

• Anorexia, nevoľnosť (v závažných prípadoch - vracanie), dyspepsia, zápcha, bolesť brucha

Psychoneurologický

• Depresia, slabosť, únava, apatia, letargia, zmätenosť rôzneho stupňa závažnosti, psychóza

Kardiovaskulárne

• Arteriálna hypertenzia, bradykardia, arytmia

Mnohí pacienti teraz nemusia prezentovať konkrétne sťažnosti, a to ani pri otázke. Niektorí pacienti hodnotia svoj stav až retrospektívne, po úspešnej chirurgickej liečbe primárnej hyperparatyreózy, pričom konštatujú, že získali „novú, lepšiu kvalitu života“ pozostávajúcu z mnohých zložiek: vyššia životná aktivita, vyššia fyzická výkonnosť, pozitívny prístup k životu, zlepšená pamäť, vymiznutie stuhnutosti kĺbov a svalovej slabosti atď. Indikatívne sú práce založené na princípoch medicíny založenej na dôkazoch, ktoré využívali jemné nástroje na hodnotenie psychického a emocionálneho stavu pacientov (najpopulárnejší dotazník psychosociálnej pohody - SF-36 a podrobná škála na hodnotenie psychosomatických symptómov - SCL-90R).

Presvedčivo preukázali, že po chirurgickej liečbe primárnej hyperparatyreózy dochádza v priebehu určitého časového obdobia (od 6 mesiacov do 2 rokov) k významným pozitívnym zmenám v kvalite života, zníženiu bolesti, zvýšeniu vitality a ďalším pozitívnym zmenám, ktoré pacient dokáže sám opísať len zriedka. V kontrolných skupinách sledovaných pacientov sa takéto zmeny nevyskytli.

Štúdie, ktoré skúmali dynamiku stavu neliečených pacientov, zaznamenávajú postupný vývoj ťažkostí alebo ich objavenia sa počas 10 rokov pozorovania. Jedna štúdia zaznamenala jasné indikácie pre chirurgickú liečbu u 26 % pacientov a úmrtie z rôznych príčin u 24 %. Ďalšia dlhodobá prospektívna štúdia priebehu miernych foriem hyperparatyreózy zistila progresiu ochorenia u 24 %, výskyt nových kameňov v močových cestách, hyperkalcemické krízy a potrebu urgentnej paratyreoidektómie. Veľký počet štúdií preukazuje stabilný progres znižovania hustoty kostných minerálov so zvyšujúcim sa trvaním ochorenia bez ohľadu na počiatočný stav, pohlavie a vek.

Hromadenie takýchto údajov viedlo k pochopeniu potreby dosiahnuť konsenzus o indikáciách chirurgickej liečby asymptomatických klinických foriem primárnej hyperparatyreózy. Takéto konsenzuálne dohody pod záštitou Národných inštitútov zdravia USA (NIH) boli od roku 1991 prijaté a trikrát novelizované (posledná revízia bola v roku 2009). Podstata týchto odporúčaní sa redukuje na pokusy o objektivizáciu indikácií chirurgického zákroku pri latentných formách ochorenia na základe kritérií, ako je závažnosť hyperkalcémie, závažnosť osteoporózy, renálna dysfunkcia, prítomnosť urolitiázy, vek pacientov (menej ako 50 rokov alebo viac) a ich záväzok k starostlivému lekárskemu dohľadu. O tom sa bude diskutovať v časti o chirurgickej liečbe primárnej hyperparatyreózy. Okrem toho dôkladná štúdia psychoneurologického stavu pacientov ukazuje prítomnosť takýchto „menších“ symptómov takmer u všetkých pacientov, čo robí koncept asymptomatického variantu ochorenia neúplne platným.

Renálne prejavy ochorenia zostávajú medzi najčastejšie sa opakujúcimi klinickými príznakmi, hoci ich závažnosť a frekvencia klesajú. Zostáva nevysvetlené, prečo sa obličkové kamene netvoria u niektorých pacientov s dlhou anamnézou hyperparatyreózy, ako aj nedostatok korelácie medzi závažnosťou hyperparatyreózy, závažnosťou hyperkalciúrie a prítomnosťou urolitiázy. Tvorbu obličkových kameňov uľahčuje tubulárna acidóza, ktorá vzniká v dôsledku zvýšeného vylučovania bikarbonátu pod vplyvom parathormónu. Okrem anatomických zmien v obličkách (tvorba kameňov, nefrokalcinóza, sekundárne zmenšená oblička v dôsledku chronickej pyelonefritídy na pozadí dlhotrvajúcej urolitiázy) je primárna hyperparatyreóza charakterizovaná aj funkčnými zmenami, ktoré sa vyvíjajú s progresiou hyperparatyreózy, čo vedie k chronickému zlyhaniu obličiek a je spojené najmä s poškodením proximálnych renálnych tubulov. Typickými prejavmi funkčných porúch obličiek sú proximálna tubulárna acidóza typu 2, amino- a glukozúria a polyúria.

Pôsobenie parathormónu na kosti, predtým považované za jediný prejav primárnej hyperparatyreózy, môže mať deštruktívne následky u pacientov s veľmi závažnou a dlhodobou primárnou hyperparatyreózou, hoci je čoraz zriedkavejšie vo forme klasickej formy fibrocystickej osteitídy. Podľa zahraničných autorov, ak v 30. rokoch 19. storočia frekvencia tohto syndrómu presiahla 80 %, potom v 50. rokoch klesla na 50 %, v 70. rokoch na 9 % a v ére kalciového skríningu takmer na nulu. V súčasnosti je extrémne zriedkavé vidieť detailný rádiografický obraz kostných lézií - subperiostálna resorpcia, tvorba cýst, hypertrofia periostu, patologické zlomeniny, difúzna demineralizácia („priehľadné“ kosti), nerovnomerná resorpcia a reorganizácia kostnej hmoty v kostiach lebky, prejavujúca sa rádiografickým príznakom „soľ a korenie“).

Účinok parathormónu je dvojaký, ako bolo zistené v 90. rokoch minulého storočia, a závisí nielen od absolútneho množstva vylučovaného hormónu, ale aj od charakteru sekrécie - konštantnej alebo pulzujúcej. Maximálny osteoresorpčný účinok sa pozoruje v kostiach s výraznou kortikálnou štruktúrou (dlhé rúrkové kosti), zatiaľ čo kosti trabekulárnej štruktúry (stavce, bedrový hrebeň) si môžu zachovať svoju hustotu alebo ju dokonca zvýšiť. Tento účinok má určitú diferenciálno-diagnostickú hodnotu, keď röntgenová absorpčná denzitometria u pacientov s primárnou hyperparatyreózou zaznamená pokles kostnej hustoty v oblasti vretennej kosti, menší v stehennej kosti a často chýba v stavcoch. V typickom prípade postmenopauzálnej hypoestrogénnej osteoporózy u žien nad 50 rokov sa pokles hustoty pozoruje predovšetkým v stavcoch.

Zároveň nie je úplne vysvetlený fakt zvýšenia minerálnej hustoty predovšetkým hubovitých kostí (stavcov a proximálneho femuru) a v menšej miere aj vretennej kosti po chirurgickej liečbe pacientov s primárnou hyperparatyreózou. Túto skutočnosť potvrdili nezávislé štúdie z rôznych rokov, ktoré hodnotili porovnávaciu dynamiku kostnej hustoty v skupinách pacientov so stredne ťažkou hyperparatyreózou, ktorí podstúpili operáciu alebo konzervatívnu liečbu (bisfosfonáty, mimetiká vápnika) alebo boli pod dohľadom. Predpokladá sa, že obnovenie normálneho (pulzujúceho) typu sekrécie parathormónu je silnejším stimulom pre obnovenie hustoty hubovitých kostí ako absolútny pokles koncentrácie hormónu. Poškodenie kompaktnej hmoty tubulárnych kostí zostáva takmer nezvratné aj po odstránení hyperparatyreózy.

Počas pozorovania a dokonca aj liečby mimetikami vápnika (cinakalcet) nebolo možné dosiahnuť významné zvýšenie hustoty kostných minerálov. Hoci cinakalcet viedol k zníženiu hladiny vápnika v krvi, nemal prakticky žiadny vplyv na hladinu parathormónu.

Dlhodobá primárna hyperparatyreóza je teda plná katastrofálnych následkov pre kostru bez ohľadu na typ kostnej štruktúry. Okrem rizika patologických zlomenín dlhých kostí sa pozoruje sploštenie stavcov, kyfoskolóza a prudký pokles ľudskej výšky.

Zriedkavým, ale veľmi špecifickým rádiologickým príznakom je tvorba „hnedých“ alebo „hnedých“ nádorov (v zahraničnej literatúre – hnedé nádory), častejšie v hubovité kosti – čeľuste, kľúčne kosti. Tieto pseudotumorové útvary granulomatóznej štruktúry simulujú kostný neoplastický proces, stávajú sa príčinou tragických diagnostických a terapeutických chýb. Takto sa kvôli falošnej diagnóze kostného sarkómu vykonávajú amputácie, mutilačné operácie na čeľustiach, zatiaľ čo podobné zmeny pri hyperparatyreóze sú reverzibilné a vyžadujú si iba odstránenie príčiny primárnej hyperparatyreózy.

Je dôležité pamätať na možnú kombináciu takéhoto nádoru čeľuste a primárnej hyperparatyreózy v rámci dedičného syndrómu s rovnakým názvom (syndróm JT-PHPT), pri ktorom existuje vysoká pravdepodobnosť malígneho nádoru prištítnej žľazy (až 20 %), čo si vyžaduje korekciu liečebnej taktiky.

Kĺby sú tiež slabým článkom v tele pacientov s primárnou hyperparatyreózou. Ich zaťaženie sa zvyšuje v dôsledku eróznych zmien v epifýzach a porúch geometrie kostí. Ďalším patogenetickým faktorom artropatie je ukladanie vápenatých solí v synoviálnych membránach, chrupavkách a periartikulárne, čo vedie k chronickej traume a syndrómu silnej bolesti.

Neuromuskulárne zmeny pri primárnej hyperparatyreóze sa prejavujú slabosťou a únavou, postihujú najmä proximálne svaly dolných končatín. Ide o reverzibilný syndróm, ktorý po operácii rýchlo vymizne, v závažných prípadoch charakterizovaný typickou sťažnosťou - ťažkosťami so vstávaním zo stoličky bez pomoci.

Psychoneurologické poruchy je niekedy veľmi ťažké posúdiť kvôli osobným alebo vekovým charakteristikám pacientov. Vo všeobecnosti zodpovedajú symptómom depresívnych stavov, zmien osobnosti, zhoršenia pamäti. Niekedy, najmä pri výraznej hyperkalcémii, možno pozorovať zjavné psychotické stavy alebo zmätenosť, inhibíciu, letargiu až po kómu. Komunikácia s príbuznými alebo osobami blízkymi pacientovi pomáha rozpoznať zmeny osobnosti. Niektorí pacienti sa v dôsledku nedostatočnej včasnej diagnózy hyperparatyreózy stanú závislými od antidepresív, liekov proti bolesti, neuroleptík a iných psychotropných látok.

Gastrointestinálne príznaky môžu zahŕňať klinické prejavy peptického vredu žalúdka alebo dvanástnika, hyperacidnej gastritídy, cholelitiázy, chronickej a niekedy akútnej pankreatitídy. Poruchy tráviaceho systému môžu byť skutočnými prejavmi hyperparatyreózy a hyperkalcémie, ako aj dôsledkami súbežnej hypergastrinémie v rámci MEN-1 syndrómu alebo Zollinger-Ellisonovho syndrómu.

Príčinná súvislosť medzi hyperparatyreoidizmom a pankreatitídou, ktorá sa pozoruje u 10 – 25 % pacientov, nie je úplne jasná. Medzi pravdepodobné príčiny patrí hyperacidita žalúdočnej šťavy a tvorba kampelov v kanálikoch. Nielen hyperkalcémia, ale aj normokalcémia pri akútnej pankreatitíde by mala upozorniť lekárov, pretože voľné mastné kyseliny v dôsledku nadmernej lipolýzy viažu vápnik, čo vedie k zníženiu jeho koncentrácie v krvi.

Arteriálna hypertenzia je oveľa častejšia u pacientov s primárnym hyperparatyreoidizmom ako u bežnej populácie, hoci presné mechanizmy účinku tohto ochorenia zostávajú nedostatočne objasnené. Medzi možné príčiny patrí priamy účinok parathormónu na srdcový sval, hypertrofia ľavej komory, kalcifikácia srdcových chlopní, myokardu a aorty (u viac ako polovice pacientov). Samotná paratyreoidektómia nie vždy významne ovplyvňuje ďalší priebeh hypertenzie, hoci hypertrofia ľavej komory je u väčšiny pacientov reverzibilná.

Bradykardia, nepríjemné pocity v oblasti srdca a prerušenia jeho práce sa často vyskytujú pri primárnej hyperparatyreóze a korelujú so závažnosťou hyperkalcémie.

Primárna hyperparatyreóza okrem postupne sa rozvíjajúcich patologických zmien v mnohých orgánoch a tkanivách môže spôsobiť aj naliehavé život ohrozujúce stavy, z ktorých hlavným je hyperkalcemická kríza. Závažnosť klinických prejavov vo všeobecnosti dobre koreluje so závažnosťou hyperkalcémie, ale existujú prípady s relatívne miernym priebehom ochorenia s kalciémiou nad 4 mmol/l a prípady s výrazným klinickým obrazom ťažkej hyperkalcémie s hladinou vápnika 3,2 – 3,5 mmol/l. To závisí od rýchlosti nárastu koncentrácie vápnika v krvi a prítomnosti interkurentných ochorení.

Závažná hyperkalcémia (zvyčajne viac ako 3,5 mmol/l) vedie k anorexii, nevoľnosti, vracaniu, čo ďalej zhoršuje rast koncentrácie vápnika. Slabosť a letargia spojené s centrálnymi a neuromuskulárnymi účinkami abnormálne vysokých hladín vápnika vedú k imobilizácii pacienta, čo zvyšuje osteoresorpčné procesy. Postupne sa zhoršujú patologické poruchy mozgu, dochádza ku zmätenosti a následne ku kóme (hladina vápnika zvyčajne presahuje 4,3 – 4,4 mmol/l). Ak sa pacientovi v tomto stave neposkytne pomoc, rozvíja sa oligurické zlyhanie obličiek, srdcová arytmia a smrť.

Vo všeobecnosti aj mierna primárna hyperparatyreóza významne zvyšuje riziko predčasného úmrtia, najmä v dôsledku kardiovaskulárnych a obehových komplikácií, následkov zlomenín kostí, peptických vredov a podľa niektorých údajov aj častejších onkologických ochorení. Nedávne populačné štúdie škótskych vedcov na obrovskom súbore údajov (viac ako 3000 prípadov ochorenia) preukázali dvojnásobné zvýšenie rizika vzniku malígnych nádorov a trojnásobné zvýšenie rizika úmrtia u pacientov s primárnou hyperparatyreózou v porovnaní s príslušnými kohortami ľudí bez hyperparatyreózy.

Je typické, že u pacientov operovaných v období pred skríningom (t. j. najmä s dlhou anamnézou a živým klinickým obrazom) zostáva riziko predčasného úmrtia zvýšené 15 a viac rokov po operácii. Zároveň pacienti diagnostikovaní v skorých štádiách ochorenia s krátkou anamnézou postupne vyrovnávajú riziko predčasného úmrtia s kontrolnými skupinami populácie. Dánski vedci potvrdili podobné údaje, pričom zistili zvýšené riziká ochorení a úmrtí na kardiovaskulárne ochorenia, ochorenia kostí a peptické vredy žalúdka a tieto riziká sa po chirurgickej liečbe znížili, hoci nedosiahli úroveň kontrolných skupín. Dokonca sa podarilo vypočítať matematickú závislosť očakávaného rizika úmrtia od pohlavia, veku a hmotnosti nádoru prištítnych teliesok.

Primárna hyperparatyreóza je teda chronické ochorenie s mnohostranným klinickým obrazom (v súčasnosti ďaleko od klasických opisov ochorenia), ktoré do patologického procesu zapája mnoho orgánov a systémov, čo vedie k významnému zníženiu kvality života, zvýšenému riziku predčasného úmrtia a riziku vzniku malígnych nádorov. Včasná diagnostika a včasná chirurgická liečba môžu významne znížiť alebo eliminovať vyššie uvedené riziká a výrazne zlepšiť kvalitu života pacientov.

Diagnostika primárna hyperparatyreóza

Laboratórna diagnostika primárnej hyperparatyreózy je základom pre včasné rozpoznanie primárnej hyperparatyreózy a čo najširšiu detekciu ochorenia v populácii.

Kľúčovými kritériami pre laboratórnu diagnostiku primárnej hyperparatyreózy sú dva ukazovatele: zvýšené hladiny parathormónu a zvýšené hladiny vápnika v krvnej plazme. Súčasná detekcia týchto dvoch laboratórnych príznakov u pacienta prakticky nenecháva žiadne pochybnosti o diagnóze primárnej hyperparatyreózy. Pri klasických jasných variantoch ochorenia teda laboratórna diagnostika nemôže len ohromiť svojou jednoduchosťou. Prečo sú teda chyby v diagnostike také časté? Prečo sa nezistené ochorenie naďalej vyvíja celé desaťročia a zanecháva v tele deštruktívne stopy?

Ďalej sa pokúsime analyzovať možné úskalia v laboratórnej diagnostike primárnej hyperparatyreózy, príčiny chýb, spôsoby overenia diagnózy, ako aj patologické stavy, ktoré maskujú alebo simulujú biochemický obraz ochorenia.

Začnime s hlavnými ukazovateľmi: vápnik a parathormón v krvi.

Vápnik v krvi sa naučili v klinike pred niečo vyše sto rokmi - v roku 1907. V krvi sa vápnik nachádza v troch hlavných formách: ionizovaná frakcia prvku - 50 %, frakcia spojená s bielkovinami - 40 – 45 %, frakcia pozostávajúca z komplexných fosfátových a citrátových zlúčenín - 5 %. Hlavnými klinickými laboratórnymi parametrami na štúdium tohto prvku v tele sú koncentrácia celkového vápnika a koncentrácia ionizovaného (alebo voľného) vápnika v krvi.

Normálny rozsah hodnôt celkového vápnika je 2,1 – 2,55 mmol/l; ionizovaného vápnika – 1,05 – 1,30 mmol/l.

Treba poznamenať, že horná hranica normálnych hodnôt celkového vápnika bola za posledných 30 rokov niekoľkokrát revidovaná, zakaždým smerom nadol, a v najnovších usmerneniach sa znížila z 2,75 na 2,65 a 2,55 mmol/l. Celkový vápnik je najpoužívanejším indikátorom, ktorý sa používa ako jedna z hlavných zložiek komplexných biochemických krvných testov s použitím moderných automatických analyzátorov. Práve zavedenie automatickej štúdie celkového vápnika pomohlo odhaliť skutočnú frekvenciu primárnej hyperparatyreózy v populácii.

Pri tejto výskumnej metóde je tento parameter pomerne spoľahlivý, pretože pri splnení štandardných požiadaviek na odber a stanovenie závisí len málo od ľudského faktora. V reálnej praxi domácej medicíny sa však často stretávame s manuálnym biochemickým krvným testom na celkový vápnik, pri ktorom sú možné pomerne hrubé odchýlky v smere poklesu (dlhodobá prítomnosť krvi v skúmavke pri izbovej teplote, chyby kalibrácie atď.) aj v smere nárastu (sklenené nádoby, nie plastové vakutainery na odber a centrifugáciu krvi, nečistoty iných činidiel atď.).

Okrem toho, aj správne vykonaná analýza na stanovenie celkového vápnika v krvi vyžaduje úpravu hladiny bielkovín v krvi, predovšetkým albumínu. Čím nižšia je koncentrácia albumínu v porovnaní s normou (40 g/l), tým vyššia by mala byť skutočná koncentrácia vápnika v porovnaní s registrovanou a naopak, so zvýšením koncentrácie albumínu by sa mala vykonať korekcia smerom k zníženiu hladiny vápnika v krvi. Metóda je pomerne približná a vyžaduje úpravu o 0,2 mmol/l na každých 10 g/l odchýlky od priemernej normálnej hodnoty albumínu.

Napríklad, ak je laboratórny ukazovateľ celkovej koncentrácie vápnika v krvi 2,5 mmol/l a hladina albumínu je 20 g/l, potom korigovaná koncentrácia vápnika bude 2,9 mmol/l, t. j. 2,5 + (40-20): 10 AKO

Ďalšia metóda korekcie celkovej hodnoty vápnika na základe hladiny bielkovín v krvi zahŕňa úpravu celkovej hodnoty vápnika na základe celkovej koncentrácie bielkovín v krvi.

Je teda celkom možné neprehliadnuť skutočnú hyperkalcémiu so zníženou hladinou albumínu alebo celkových krvných bielkovín. Opačný obraz možno pozorovať pri zvýšení koncentrácie plazmatických bielkovín, ku ktorému dochádza napríklad pri myelóme. Prudký nárast frakcie vápnika viazaného na bielkoviny povedie k zvýšenému ukazovateľu celkového vápnika v krvi. Takýmto chybám sa možno vyhnúť priamym stanovením ionizovaného vápnika v krvi. Tento ukazovateľ je menej variabilný, ale na jeho stanovenie je potrebné špeciálne zariadenie - analyzátor s použitím iónovo-selektívnych elektród.

Správnosť stanovenia a interpretácie hladiny ionizovaného vápnika závisí od technického stavu a starostlivej kalibrácie zariadenia, ako aj od zohľadnenia vplyvu pH krvi na koncentráciu vápnika. Acidobázický stav ovplyvňuje obsah ionizovaného vápnika v krvi tým, že ovplyvňuje proces väzby vápnika na bielkoviny. Acidóza znižuje väzbu vápnika na krvné bielkoviny a vedie k zvýšeniu hladiny ionizovaného vápnika, zatiaľ čo alkalóza zvyšuje proces väzby vápnika na bielkoviny a znižuje hladinu ionizovaného vápnika. Táto korekcia je zabudovaná do automatického programu moderných analyzátorov ionizovaného vápnika, ale v skorších modeloch sa nepoužívala, čo môže viesť k nesprávnemu posúdeniu indikátora a byť jedným z dôvodov oneskorenia pri stanovení správnej diagnózy primárnej hyperparatyreózy.

Hlavnými vonkajšími faktormi ovplyvňujúcimi hladinu vápnika v krvi sú príjem vitamínu D a tiazidových diuretík (oba faktory prispievajú k jej zvýšeniu). Podrobnejšie informácie o regulácii metabolizmu vápnika a príčinách hyperkalcémie sú uvedené v príslušných častiach monografie.

Druhá z hlavných zložiek laboratórnej diagnostiky primárnej hyperparatyreózy - hladina parathormónu v krvi - si tiež vyžaduje kompetentné posúdenie a zohľadnenie objektívnych a subjektívnych faktorov, ktoré môžu skresliť jej skutočnú hodnotu.

Nebudeme sa zaoberať vlastnosťami predtým používaných laboratórnych testov na fragmenty molekuly parathormónu (C- a N-terminálne časti molekuly). Mali množstvo obmedzení a chýb, takže sa v súčasnosti prakticky nepoužívajú a ustupujú imunoradiometrickému alebo imunoenzýmovému stanoveniu celej (intaktnej) molekuly parathormónu pozostávajúcej z 84 aminokyselinových zvyškov.

Normálny rozsah koncentrácií parathormónu u zdravých jedincov je 10 – 65 μg/l (pg/ml) alebo 12 – 60 pmol/dl.

Stanovenie intaktného parathormónu, ktoré má nepochybné výhody oproti terminálnym fragmentom molekuly parathormónu z hľadiska primeranosti parametra pre študované účely, je spojené s množstvom ťažkostí. V prvom rade ide o veľmi krátky polčas rozpadu molekuly v tele (niekoľko minút) a citlivosť analýzy na čas odberu krvi a séra pri izbovej teplote. Preto sa niekedy analýzy vykonané v ten istý deň v rôznych laboratóriách tak líšia. Stačí totiž odobrať krv nie do vakutaineru, ale do otvorenej skúmavky, nechať skúmavku pri izbovej teplote 10 – 15 minút alebo použiť nechladenú centrifúgu – a výsledok analýzy sa môže výrazne zmeniť smerom k podhodnoteniu koncentrácie. V praxi spravidla dochádza práve k falošnému podhodnoteniu výsledkov štúdie, a preto by ste z niekoľkých sériových štúdií v krátkom čase mali dôverovať najvyššiemu výsledku. Preto je kriticky dôležitá nielen štandardizácia samotnej hormonálnej štúdie, ale aj fáza odberu krvi a prípravy séra na analýzu. Toto by sa malo vykonať s čo najkratším možným časom nechladenia krvi. Stručne povedané, čím štandardizovanejší a automatizovanejší je proces odberu a analýzy krvi, tým spoľahlivejšie sú výsledky.

V poslednom desaťročí sa objavili činidlá 2. a 3. generácie, ako aj automatické zariadenia na okamžité krvné testy na parathormón, používané hlavne intraoperačne na posúdenie radikálnosti operácie. Najnovší vývoj holandskej spoločnosti Phillips, oznámený na kongrese Európskej spoločnosti endokrinných chirurgov (ESES-2010, Viedeň), sľubuje zjednodušenie postupu na minimum, automatizáciu všetkých procesov (do zariadenia sa neplní plazma, ale celá krv!) a skrátenie času štúdie na 3-5 minút.

Pri hodnotení výsledkov štúdie parathormónu v krvi je potrebné zohľadniť denný rytmus sekrécie hormónov (s maximálnou koncentráciou o 2:00 a minimom o 14:00) a možnosť interferencie počas nočnej prevádzky.

Niektoré lieky môžu zmeniť prirodzenú koncentráciu parathormónu. Napríklad fosfáty, antikonvulzíva, steroidy, izoniazid, lítium, rifampicín zvyšujú koncentráciu a cimetidín a propranolol znižujú hladinu parathormónu v krvi.

Zdá sa, že najvýznamnejší vplyv na správne posúdenie hlavnej laboratórnej dvojice kritérií - vápnik/parathormón - má zníženie funkcie obličiek a nedostatok vitamínu D, ktorých frekvenciu lekári výrazne podceňujú.

Zhoršená funkcia obličiek má mnohostranný vplyv na počiatočnú diagnózu aj klinické hodnotenie priebehu primárnej hyperparatyreózy. Preto sa 30 % pokles klírensu kreatinínu a v najnovšom vydaní smerníc pre asymptomatickú primárnu hyperparatyreózu aj pokles glomerulárnej filtrácie pod 60 ml/min uznávajú ako indikácie pre chirurgickú liečbu nízkopríznakových variantov ochorenia. Dlhodobá renálna dysfunkcia, ktorá môže byť spôsobená priamym pôsobením parathormónu alebo sekundárnou pyelonefritídou v dôsledku urolitiázy, je však sama o sebe sprevádzaná zvýšenou stratou vápnika močom (predovšetkým v reakcii na znížené vylučovanie fosfátov v dôsledku straty ich vylučovania postihnutými obličkami). Včasný výskyt nedostatku aktívneho 1,25(OH)2-vitamínu D3 pri zlyhaní obličiek (v dôsledku zníženej aktivity renálnej la-hydroxylázy) tiež prispieva k určitému poklesu koncentrácie vápnika v sére v dôsledku zníženej absorpcie v čreve. Tieto faktory môžu do značnej miery vysvetliť časté prípady normokalcemickej primárnej hyperparatyreózy alebo absenciu pretrvávajúcej hyperkalcémie, ktorá komplikuje diagnostiku.

Normokalcemická primárna hyperparatyreóza je podľa autoritatívnych moderných vedcov skutočným diagnostickým problémom a výzvou pre modernú laboratórnu diagnostiku; musí sa odlišovať od prípadov idiopatickej hyperkalciúrie spojenej so zvýšenou absorpciou vápnika v črevách, zníženou tubulárnou reabsorpciou vápnika alebo primárnou hyperfosfatúriou, aby sa predišlo zbytočným operáciám. Na druhej strane, predčasná diagnostika primárnej normokalcemickej hyperparatyreózy povedie k zvýšeniu zlyhania obličiek a tvorbe nových močových kameňov.

Test s tiazidovými diuretikami môže pomôcť rozlíšiť tieto dva stavy, ktoré majú podobné laboratórne príznaky. Tiazidové diuretiká upravia hyperkalciúriu spojenú s „uvoľňovaním“ prebytočného vápnika a normalizujú hladinu parathormónu. Pri normokalcemickej primárnej hyperparatyreóze tiazidové diuretiká podporujú hyperkalcémiu a neznižujú hladinu parathormónu.

V súvislosti s vyššie uvedenými okolnosťami je potrebné spomenúť ďalšie veľmi dôležité kritérium laboratórnej diagnostiky - hladinu dennej kalciúrie. Tento ukazovateľ má skôr diferenciálnu ako diagnostickú hodnotu. Umožňuje rozlíšiť ochorenie podobné v jeho hlavných kritériách (súčasné zvýšenie hladiny vápnika a paratyreoidálneho hormónu v krvi) - familiárnu benígnu hypokalciurickú hyperkalcémiu. Táto patológia sa v súčasnosti stala zrozumiteľnejšou a nie je skôr jedným, ale celou skupinou stavov spojených s porušením regulácie metabolizmu vápnika, ktoré sú založené na mutáciách génu pre vápnikový receptor (je ich už známych viac ako 30). Zásadným rozdielom tohto stavu, pri ktorom sa pozoruje stabilná hyperkalcémia a mierne zvýšenie hladiny paratyreoidálneho hormónu, je zníženie hladiny kalciúrie (zvyčajne menej ako 2 mmol/deň), zatiaľ čo pri primárnej hyperparatyreóze zostáva hladina kalciúrie normálna alebo sa zvyšuje (viac ako 6-8 mmol/l) v závislosti od závažnosti procesu a stavu funkcie obličiek.

Najpresnejšou metódou na posúdenie kalciúrie je výpočet pomeru klírensu vápnika ku klírensu kreatinínu, pretože vylučovanie vápnika priamo závisí od rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Výpočetný vzorec je nasledovný:

Klírens Ca / Klírens Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Kde Cau je vápnik v moči, Cr je kreatinín v sére, Cru je kreatinín v moči, Cas je vápnik v sére.

Je dôležité, aby všetky ukazovatele boli prepočítané na rovnaké merné jednotky (napr. mmol/l). Pomer 1:100 (alebo 0,01) je diferenciačný (v prospech familiárnej hypokalciurickej hyperkalcémie), zatiaľ čo pri primárnej hyperparatyreóze je to zvyčajne 3:100 - 4:100. Pri diagnostike pomôže aj štúdium krvných príbuzných (súrodenci prvej línie), keďže ochorenie je autozomálne dominantné a pravdepodobne postihuje polovicu potomkov (s rozvojom laboratórnych prejavov už v ranom detstve). Vzhľadom na nízkopríznakový priebeh ochorenia sa liečba zvyčajne nevyžaduje a chirurgický zákrok nemá významný klinický účinok.

Vplyv nedostatku vitamínu D na klinické prejavy a laboratórnu diagnostiku primárnej hyperparatyreózy sa javí ako nemenej zložitý.

Vitamín D vo všeobecnosti pôsobí synergicky s parathormónom a vyvoláva hyperkalcemický účinok. Existuje však aj priama negatívna interakcia vitamínu D s paratyreocytmi, ktorá inhibuje syntézu parathormónu (pri nadbytku vitamínu) a stimuluje jeho produkciu (pri jeho nedostatku) prostredníctvom molekulárnych mechanizmov génovej transkripcie a pravdepodobne aj priamym pôsobením na určité receptory.

Nedostatok vitamínu D, ktorý sa predtým spájal výlučne s pediatrickými problémami, sa ukázal byť mimoriadne častý vo všetkých vekových skupinách, a to aj v prosperujúcich rozvinutých krajinách. U hospitalizovaných pacientov v Spojených štátoch bol takýto nedostatok vitamínu D zistený s frekvenciou 57 %. Problém je teraz taký naliehavý, že sa diskutuje o otázke revízie normálnych limitov koncentrácií parathormónu v krvi (so stanovením optimálneho minima a bezpečnej hornej hranice), berúc do úvahy stupeň nedostatku vitamínu D. Konsenzuálne odporúčania pre diagnostiku a liečbu asymptomatickej primárnej hyperparatyreózy vyžadujú stanovenie hladiny 25(OH) vitamínu D u všetkých pacientov s podozrením na primárnu hyperparatyreózu.

V prípade zistenia zníženej (menej ako 20 ng/ml) alebo nižšej ako normálna hladina 25(OH) vitamínu D je potrebné vykonať starostlivú korekciu s následným opakovaným vyšetrením, aby sa rozhodlo o liečebnej taktike. Zároveň sa mnohí autori zameriavajú na zmenu klinického priebehu primárnej hyperparatyreózy v podmienkach nedostatku vitamínu D (najmä smerom k zhoršeniu), a to aj napriek menej výrazným biochemickým posunom. Stanovenie koncentrácie vitamínu D na Ukrajine, žiaľ, zostáva nedostupné kvôli vysokým nákladom na štúdiu a jej realizácii iba v komerčných laboratóriách.

Medzi primárne dodatočné kritériá pre diagnostiku a rozlíšenie primárnej hyperparatyreózy od niektorých iných stavov s podobnými klinickými a laboratórnymi parametrami patrí hladina fosforu v krvi. Normálna hodnota fosfatémie u dospelých je v rozmedzí 0,85 – 1,45 mmol/l. Primárna hyperparatyreóza sa vyznačuje poklesom tohto ukazovateľa na dolnú hranicu normy alebo pod ňu pri ťažkej hyperkalcémii, ktorá sa vyskytuje u približne 30 % pacientov. Tento parameter je obzvlášť indikatívny pri zistení súčasného zvýšenia renálneho vylučovania fosforu spojeného s inhibíciou reabsorpcie fosfátov parathormónom. Hypofosfatémia sa môže vyskytnúť u niektorých pacientov s cholestatickým ochorením pečene.

Pripomeňme si, že hladiny vápnika a fosforu v krvi sú extrémne úzko prepojené v nepriamo úmernom vzťahu; súčin sérových koncentrácií celkového vápnika a fosforu (Ca x P) je veľmi dôležitý a stabilný parameter ľudskej homeostázy, riadený mnohými systémami. Prekročenie tohto súčinu na hodnoty vyššie ako 4,5 (mmol/l)2 alebo 70 (mg/l)2 vedie k masívnej tvorbe nerozpustných zlúčenín fosforečnanu vápenatého v krvi, ktoré môžu spôsobiť všetky druhy ischemických a nekrotických lézií. Okrem diagnostickej hodnoty (na potvrdenie diagnózy primárnej hyperparatyreózy) slúži hladina fosforu v krvi ako rozlišovacie kritérium na rozlíšenie medzi primárnou a sekundárnou hyperparatyreózou spôsobenou chronickým zlyhaním obličiek.

V tomto prípade má hladina fosforu tendenciu zvyšovať sa v závislosti od závažnosti renálnej dysfunkcie, ktorá je spojená so stratou schopnosti aktívne vylučovať fosfáty. Závažnú hyperfosfatémiu v terminálnych štádiách chronického zlyhania obličiek možno korigovať iba hemodialýzou, preto by sa mal tento indikátor posúdiť pred dialýzou. Okrem hyperfosfatémie bude charakteristickým znakom sekundárnej hyperparatyreózy vždy normálna alebo znížená hladina vápnika v krvi, kým ochorenie neprejde do ďalšej fázy - terciárnej hyperparatyreózy (vznik adenómov na pozadí dlhodobej hyperplázie prištítnych teliesok s autonomizáciou ich funkcie).

Mierna hyperchlorémia je tiež ďalším laboratórnym diagnostickým kritériom. Súvisí s premenlivými príznakmi. Presnejším ukazovateľom je pomer koncentrácie chlóru a fosforu v krvi – pri primárnej hyperparatyreóze presahuje 100 pri meraní v mmol/l a normálne je nižší ako 100.

Indikátory zvýšenej prestavby kostí a osteoresorpcie pod vplyvom dlhodobej nadmernej sekrécie parathormónu do krvi sú užitočné pre diagnostiku a určenie závažnosti ochorenia. Medzi markery osteoresorpcie patria zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy (jej kostnej frakcie), osteokalcínu v krvi a vylučovanie hydroxyprolínu a cyklického adenozínmonofosfátu močom. Tieto indikátory sú však nešpecifické a možno ich nájsť pri akejkoľvek forme hyperparatyreózy a iných stavoch spojených s aktívnou prestavbou kostí (napríklad pri Pagetovej chorobe). Ich hodnoty sú informatívnejšie ako indikátory závažnosti poškodenia kostí.

Zhrnutím princípov laboratórnej diagnostiky primárnej hyperparatyreózy možno teda sformulovať nasledujúce kľúčové body.

Skríning hyperkalcémie je najracionálnejšou metódou na identifikáciu primárnej hyperparatyreózy v populácii.

Najdôležitejšími diagnostickými ukazovateľmi sú súčasné zvýšenie hladiny vápnika a parathormónu v krvi. V tomto prípade je potrebné zohľadniť určité proporcie tohto zvýšenia: hladina vápnika pri primárnej hyperparatyreóze zriedka prekračuje 3 mmol/l; ťažká hyperkalcémia je zvyčajne sprevádzaná veľmi vysokou hladinou parathormónu (najmenej 5-10-násobne).

Výrazná hyperkalcémia a mierne zvýšenie parathormónu (alebo jeho horných normálnych hodnôt) sú charakteristické skôr pre familiárnu hypokalciurickú hyperkalcémiu. Dá sa potvrdiť štúdiom dennej kalciúrie (mala by byť znížená), najlepšie vo vzťahu ku klírensu kreatinínu, ako aj vyšetrením krvných príbuzných.

Mierne zvýšenie (alebo horné normálne hodnoty) hladiny vápnika v krvi a mierne zvýšenie hladiny parathormónu skôr svedčia o primárnej hyperparatyreóze (jej latentných formách) v dôsledku neutlmenej hladiny parathormónu, ktorá za normálnych okolností rýchlo klesá v dôsledku memontálneho reaktívneho zníženia jeho sekrécie prištítnymi telieskami v reakcii na mierne zvýšenie hladiny vápnika v krvi.

Všetky prípady hyperkalcémie endogénneho (zhubné nádory, myelóm, granulomatóza, tyreotoxikóza atď.) alebo exogénneho (hypervitaminóza D, tiazidové diuretiká, mliečno-alkalický syndróm atď.) pôvodu sú sprevádzané potlačenou alebo dokonca nulovou hladinou parathormónu v krvi.

Sekundárna hyperparatyreóza je diagnostickým problémom častejšie pri primárnom deficite vitamínu D, keď dochádza k miernemu zvýšeniu hladín parathormónu a normálnym hladinám vápnika v krvi. Sekundárna hyperparatyreóza renálneho pôvodu sa ľahšie diagnostikuje kvôli prítomnosti hyperfosfatémie a zníženej alebo podnormálnej hladine vápnika v krvi, ako aj kvôli príznakom zhoršenej funkcie obličiek.

Pri ktoromkoľvek z klinických variantov ochorenia je veľmi dôležité vyvážené rozhodnutie o konečnej diagnóze, sériové vyšetrenie parametrov a štúdium ďalších diagnostických faktorov kvôli zásadným rozdielom v liečebných taktikách primárnej hyperparatyreózy a iných stavov.

Potrebné laboratórne testy na primárnu hyperparatyreózu by mali zahŕňať aj genetické testovanie možných mutácií, ktoré určujú vývoj dedičných foriem hyperparatyreózy (MEN-1, MEN-2a, PHT-JT syndróm) a variantov patológie génu kódujúceho kalciový receptor. Zatiaľ však musíme priznať praktickú nedostupnosť genetických metód pre široké klinické využitie na Ukrajine.

Ako sa diagnostikuje primárna hyperparatyreóza?

Inštrumentálne výskumné metódy primárnej hyperparatyreózy sú zamerané na:

1. potvrdenie diagnózy;
2. určenie závažnosti ochorenia a poškodenia iných orgánov a systémov (kosti, obličky);
3. lokálna diagnostika a vizualizácia patologicky zmenených a hyperfunkčných prištítnych teliesok.

Skutočná diagnostická úloha inštrumentálnych metód vyšetrenia pacientov s podozrením na primárnu hyperparatyreózu je malá. Detekcia určitých nepriamych symptómov bude mať stále pomocný charakter a nebude platná pri stanovení diagnózy bez hlavných laboratórnych kritérií ochorenia. Zároveň by sa nemalo zabúdať, že pre významnú časť pacientov je impulzom pre cielenú diagnostiku stále náhodné zistenie určitých klinických, rádiologických, sonografických alebo denzitometrických znakov ochorenia. Preto v súhrne údajov, ktoré umožňujú uvažovať o diagnóze, určite stojí za zváženie údaje z ultrazvukového vyšetrenia brušnej dutiny a retroperitoneálneho priestoru: echopozitívne kamene v obličkách a močových cestách, kamene v žlčovodoch a žlčníku, nefrokalcinóza. Obzvlášť alarmujúce by mali byť recidivujúce obličkové kamene a koralové kamene. Frekvencia primárnej hyperparatyreózy u ich majiteľov dosahuje 17 %.

Hoci ultrazvukové vyšetrenie obličiek sa nepovažuje za povinné vyšetrenie primárnej hyperparatyreózy, prítomnosť urolitiázy, a to aj s malými biochemickými zmenami, bude naznačovať klinicky exprimované ochorenie vyžadujúce chirurgickú liečbu.

Medzi rádiologické vyšetrovacie metódy pri primárnej hyperparatyreóze patrí obyčajná röntgenová snímka hrudníka, brušnej dutiny (umožňuje náhodnú detekciu konsolidovaných zlomenín rebier, kalcifikácie srdcových chlopní, osrdcovníka a aorty, rádiopozitívnych obličkových kameňov, tzv. „hnedých“ nádorov alebo granulomatóznych výrastkov v hubovitých kostiach – bedrovej kosti, rebrách, stavcoch, na stanovenie kyfoskoliotického zakrivenia chrbtice, na detekciu ložísk metastatickej kalcifikácie mäkkých tkanív, kalcifikácie šliach, synoviálnych vakov, kĺbov), ako aj cielené röntgenové vyšetrenie kostí kostry.

Najväčšie skúsenosti s röntgenovou semiotikou primárnej hyperparatyreózy sa nahromadili v čase enormného výskytu kostných foriem primárnej hyperparatyreózy, v predskríningovej ére prvej polovice 20. storočia. Teraz, keď sa ochorenie rozpoznáva najmä laboratórnymi metódami v skorých štádiách vývoja patológie, frekvencia röntgenových príznakov hyperparatyreózy výrazne klesla. Ešte neprijateľnejšie sú chyby rádiológov, ktorí si nevšimnú alebo nesprávne interpretujú výrazné osteodystrofické zmeny v kostre, charakteristické pre primárnu hyperparatyreózu.

V poradí klesajúcej frekvencie výskytu rádiografických zmien v kostiach pri primárnej hyperparatyreóze sa rozlišujú:

1. difúzne stenčenie kostnej kôry;
2. osteoskleróza (najmä panvových kostí a lebky);
3. osteolýza nechtových falangov rúk a nôh;
4. subperiostálna resorpcia (primárne radiálnych povrchov stredných falangov prstov, distálnej časti ulny);
5. tvorba kostných cýst v dlhých rúrkovitých kostiach a hornej a dolnej čeľusti, rebrách, kľúčnej kosti;
6. patologické zlomeniny a stopy ich oneskorenej konsolidácie.

Rádiografické znaky poškodenia kostry pri primárnej hyperparatyreóze (nerovnomerná fokálna resorpcia a prestavba kostnej hmoty lebky - „soľ a korenie“).

Jedným z charakteristických znakov závažnej sekundárnej hyperparatyreózy sú masívne difúzne a fokálne usadeniny nerozpustných zlúčenín fosforečnanu vápenatého v mäkkých tkanivách rôznych lokalizácií, ktoré sú jasne viditeľné na konvenčnej planárnej röntgenovej snímke aj na počítačovej tomografii. Pri primárnej hyperparatyreóze a zachovanej funkcii obličiek sú metastatické usadeniny kalcifikácií zriedkavé kvôli súčasnému poklesu hladiny fosforu v krvi s hyperkalcémiou.

Elektrokardiografické zmeny charakteristické pre primárnu hyperparatyreózu a odrážajúce prevažne hyperkalcemický stav pacientov, ako aj hypertrofiu myokardu, majú tiež určitú diagnostickú hodnotu. Medzi takéto zmeny v EKG krivke patrí skrátenie QT intervalu, predĺženie PR intervalu, rozšírenie QRS komplexu, skrátenie ST intervalu, sploštenie alebo inverzia T vlny a jej rozšírenie.

Výsledky denzitometrických štúdií kostí majú veľký diagnostický a prognostický význam. Nádorovitá akumulácia fosforečnanov vápenatých (metastatická extravaskulárna kalcifikácia) v bedrovom kĺbe u pacienta s ťažkou sekundárnou hyperparatyreózou nadobudla osobitný význam v posledných dvoch desaťročiach, keď klasické rádiografické príznaky poškodenia kostí stratili pre väčšinu pacientov svoj význam. Presné neinvazívne metódy na posúdenie osteoresorpčného účinku chronického nadbytku parathormónu v takýchto podmienkach pomáhajú predchádzať závažným skeletálnym komplikáciám, predpovedať nepriaznivý vývoj ochorenia a predchádzať predĺženiu liečby chirurgickým zákrokom.

Metóda štúdia hustoty kostných minerálov pomocou duálnej röntgenovej absorpciometrie (DXA) sa vo svete rozšírila. Prístroj je počítačový komplex obsahujúci dva zdroje röntgenového žiarenia s rôznymi energetickými úrovňami smerujúcimi do oblastí kostry pacienta. Po odpočítaní žiarenia absorbovaného mäkkými tkanivami sa vypočíta absorpcia energie z každého žiariča kostným tkanivom a vypočíta sa konečný ukazovateľ hustoty kostných minerálov. Táto metóda je nielen najpresnejšia a najštandardizovanejšia, ale tiež nenesie riziko žiarenia kvôli minimálnym dávkovým záťažiam (približne 1 μSv). Štúdia je typicky zameraná na štúdium hustoty kostných minerálov v oblastiach kostry najviac náchylných na zlomeniny v dôsledku osteoporózy (bedrový kĺb, stavce, vretenná kosť), ale dokáže merať aj hustotu kostnej hmoty v celom tele. Je dôležité nielen zaznamenať pokles hustoty kostných minerálov, ale aj presne posúdiť tento pokles, ako aj reakciu kostrového systému na liečbu a dynamiku zmien pri monitorovaní pacientov.

V praxi sú známe a používané aj iné metódy na stanovenie kostnej hmoty a hustoty. Patria sem periférna DXA (pDXA), ktorá vykonáva denzitometriu periférnych kostných fragmentov (prsty, zápästie, päta); periférna kvantitatívna počítačová tomografia (pQCT), ktorá vyžaduje špeciálne vybavenie a používa sa hlavne na výskumné účely na štúdium kortikálnej a špongióznej kostnej hmoty; kvantitatívna počítačová tomografia na konvenčnom zariadení, ale so špeciálnymi volumetrickými programami (hoci zahŕňa viac žiarenia, môže slúžiť ako alternatíva k DXA); ultrazvuková kvantitatívna denzitometria zameraná na štúdium distálnych kostných fragmentov (pätová kosť, lakeť, zápästie) s použitím približného odhadu hustoty kostných minerálov na základe zmien rýchlosti ultrazvukových vĺn (používa sa ako skríningová a hodnotiaca metóda, poskytuje vypočítaný ukazovateľ ekvivalentný T-kritériu); Rádiografická absorpciometria (alebo fotodenzitometria), ktorá využíva konvenčné röntgenové lúče na snímanie kostí prstov a následne analyzuje snímky pomocou softvéru; Jednorazová röntgenová absorpciometria (s jedným röntgenovým žiaričom), ktorá sa používa na štúdium hustoty periférnych kostných segmentov (pätová kosť, zápästie) ponorených do vody.

Na diagnostiku a liečbu osteoporózy experti WHO odporúčajú na klinické použitie iba duálnu röntgenovú absorpciometriu.

Je dôležité pochopiť základné ukazovatele kostnej denzitometrie. Sú to T-skóre a Z-skóre. T-skóre ukazuje minerálnu hustotu kostnej hmoty jednotlivca v porovnaní s priemernými ukazovateľmi skupiny zdravých mladých dospelých dobrovoľníkov, u ktorých sa predpokladá, že dosiahli maximálnu kostnú hmotu (zvyčajne ženy vo veku 30 – 40 rokov).

Odchýlka od priemeru, meraná počtom štandardných odchýlok v jednoduchom distribučnom diagrame, určí numerickú charakteristiku T-kritéria.

V roku 1994 pracovná skupina WHO vyvinula klasifikáciu osteoporózy na základe indexu hustoty kostných minerálov získaného duálnou röntgenovou absorpciometriou. Štyri navrhované klasifikačné kategórie odrážajú celkové riziko zlomenín počas celého života:

• norma: hustota kostných minerálov v proximálnom femure je v rámci 1 štandardnej odchýlky pod priemernou referenčnou hodnotou pre mladé dospelé ženy - T-skóre väčšie ako -1;
• nízka kostná hmota (osteopénia) - T-kritérium v rozmedzí -1...-2,5;
• osteoporóza - T-skóre stehennej kosti nižšie ako -2,5 v porovnaní s mladými dospelými ženami;
• ťažká osteoporóza (alebo klinicky prejavená osteoporóza) - T-skóre menšie ako -2,5 a prítomná je jedna alebo viacero zlomenín spôsobených fragilnosťou.

Ďalším kľúčovým ukazovateľom používaným pri štúdiu hustoty kostných minerálov je Z-skóre, ktoré porovnáva stav kostnej hmoty jednotlivca s relatívnou normou vybranou pre vek, pohlavie a etnickú skupinu. Z-skóre teda umožňuje vyhodnotiť, ako sa individuálna hustota kostných minerálov porovnáva s očakávanou hodnotou pre daný vek a telesnú hmotnosť.

V odporúčaniach pre liečbu primárnej hyperparatyreózy sa používajú T- aj Z-skóre. Zatiaľ čo prvý konsenzus NIH (1991) navrhol posudzovať indikácie pre operáciu iba na základe T-skóre (menej ako -2), následné odporúčania poukazujú na dôležitosť štúdia Z-skóre aj u premenopauzálnych žien a mužov mladších ako 50 rokov.

Keďže osteoresorpčný účinok parathormónu je najvýraznejší v kompaktnom kostnom tkanive, a to v distálnej časti vretennej kosti, menej v stehennej kosti, ktorá obsahuje rovnaké množstvo kompaktného a hubovitého tkaniva, a ešte menej v stavcoch, odporúča sa u pacientov s hyperparatyreózou použiť na denzitometriu všetky tieto tri body.

Najnovšie smernice Národných inštitútov zdravia používajú T-skóre -2,5 alebo menej u žien po menopauze a v perimenopauze a u mužov nad 50 rokov pri vyšetrení bedrovej chrbtice, krčka stehennej kosti, celej stehennej kosti alebo distálneho rádiusu ako kritérium na určenie indikácie chirurgického zákroku pri asymptomatickej primárnej hyperparatyreóze. U žien v premenopauze a mužov mladších ako 50 rokov sa za vhodnejšie považuje Z-skóre -2,5 alebo menej.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Zobrazovacie techniky pre hyperfunkčné prištítne telieska

Posledné dve desaťročia sa niesli v znamení revolučných zmien v klinickom využití moderných metód zobrazovania prištítnych teliesok. Klasická paratyreóza je skeptická voči hodnote zobrazovacích metód pre diagnostiku a zlepšenie liečby primárnej hyperparatyreózy. Konsenzuálne usmernenia pre liečbu asymptomatickej hyperparatyreózy z roku 2002 potvrdili známy postulát, že najlepšou technológiou na detekciu prištítnych teliesok je prítomnosť skúseného chirurga vykonávajúceho tradičnú operáciu s revíziou všetkých štyroch prištítnych teliesok.

Príkladom účinnosti takéhoto prístupu môžu byť skúsenosti jedného z významných osobností modernej endokrinnej chirurgie, JA Van Heerdena, ktorý uvádza neprekonateľné výsledky (99,5 %) chirurgickej liečby pacientov s primárnou hyperparatyreózou v sérii 384 po sebe nasledujúcich operácií tradičnou metódou počas dvoch rokov, dosiahnuté bez použitia akýchkoľvek technických prostriedkov predoperačnej vizualizácie adenómov prištítnych teliesok.

Vývoj nových zobrazovacích metód, predovšetkým scintigrafie prištítnych teliesok s použitím rádiofarmaka 99mTc-MIBI, však poskytuje jedinečnú príležitosť overiť ektopickú lokalizáciu adenómu prištítnych teliesok pred operáciou, čo samo o sebe nemôže nelákať chirurgov.

Na vizualizáciu prištítnych teliesok sa používajú nasledujúce metódy:

• Ultrazvuk v reálnom čase s Dopplerovým vyšetrením;
• scintigrafia prištítnych teliesok s rôznymi rádiofarmakami a izotopmi;
• špirálová počítačová tomografia;
• zobrazovanie magnetickou rezonanciou;
• angiografia ciev prištítnych teliesok;
• pozitrónová emisná tomografia.

Najdostupnejšou a najatraktívnejšou metódou vzhľadom na možnosť volumetrického a štrukturálneho vyšetrenia patologickej prištítnej teliesky je ultrazvukové vyšetrenie, ktoré je schopné odhaliť hyperplastické prištítne telieska väčšie ako 5-7 mm v ich cervikálnej lokalizácii. Nevýhodami metódy je jej nepoužiteľnosť v prípade retrosternálnej (intratymickej alebo mediastinálnej) lokalizácie adenómov, ako aj priama úmerná závislosť úspešnosti lokalizácie od veľkosti žľazy a skúseností lekára. Citlivosť sonografickej metódy na vizualizáciu hyperfunkčných prištítnych teliesok je v priemere 75-80 % (od 40 % do 86 % podľa rôznych údajov). Špecifickosť metódy je oveľa nižšia (35-50 %), čo je spôsobené mnohými objektívnymi a subjektívnymi faktormi (prítomnosť zväčšenej štítnej žľazy a tvorba uzlíkov v nej, autoimunitná tyreoiditída, cervikálna lymfadenitída, jazvové zmeny spojené s predchádzajúcimi operáciami, individuálne znaky anatomickej štruktúry krku, skúsenosti a intuícia sonografa).

Práve posledný faktor v súčasnosti zohráva na Ukrajine rozhodujúcu úlohu. Vzhľadom na rozsiahle používanie ultrazvukových prístrojov vo veľkých aj malých mestách, v špecializovaných aj nešpecializovaných zariadeniach pretrváva rozsiahla „vášeň“ sonografov pre problémy so štítnou žľazou s takmer úplným nedostatkom skúseností s diagnostikovaním primárnej hyperparatyreózy a zväčšených prištítnych teliesok. Veď aj pri náhodnom zistení podozrivého útvaru adenómu prištítnych teliesok na krku by v krajine každý rok diagnostikovali tisíce nových pacientov, vzhľadom na obrovské množstvo vyšetrení štítnej žľazy (často neopodstatnených a zbytočných), ktoré sa vykonávajú v klinikách, diagnostických centrách a nemocniciach. V skutočnosti sa musíme zaoberať dlhodobým (niekedy aj 5-10 rokov) ultrazvukovým monitorovaním uzlíkov štítnej žľazy, často dokonca s punkčnou biopsiou týchto uzlíkov (!), ktoré sú v skutočnosti adenómami prištítnych teliesok.

Prítomnosť neustálej spätnej väzby medzi sonografmi, endokrinológmi a chirurgmi v rámci jednej špecializovanej inštitúcie, v podmienkach, keď je možné sledovať proces overovania diagnózy primárnej hyperparatyreózy od podozrenia (podľa sonografických údajov) až po laboratórne a intraoperačné potvrdenie, umožňuje výrazne zvýšiť kompetenciu lekárov a efektívnosť ultrazvukovej diagnostiky zväčšených prištítnych teliesok. Je potrebné maximálne podporovať prax intra- a interinštitucionálneho ďalšieho vzdelávania lekárov, odkazovať lekárov ultrazvukovej diagnostiky vyšetrujúcich krčné orgány na kurzy ďalšieho vzdelávania v špecializovaných endokrinologických zdravotníckych centrách.

Ultrazvukové vyšetrenie prištítnych teliesok sa vykonáva v polohe pacienta ležiaceho na chrbte s mierne zaklonenou hlavou a malým vankúšikom pod ramenami (ten je obzvlášť dôležitý pri krátkom krku). Používa sa lineárny prevodník (podobný senzoru pre štítnu žľazu) s frekvenciou 5-7,5 MHz, ktorý zabezpečuje optimálnu hĺbku vyšetrenia 3-5 cm. Skenovanie sa vykonáva systematicky, bilaterálne a porovnávacie pre obe strany. Najprv sa vykoná transverzálne skenovanie, potom longitudinálne. Spočiatku sa vyšetruje oblasť typického umiestnenia prištítnych teliesok - od dlhých svalov krku vzadu po štítnu žľazu vpredu a od priedušnice mediálne po krčné tepny laterálne.

Vyšetrenie potom pokračuje v širších hraniciach a pokrýva submandibulárne oblasti, cievne zväzky krku a predo-horné mediastinum (na to je senzor maximálne ponorený do jugulárneho zárezu). Vľavo je potrebné vyšetriť paraezofageálny priestor, na čo je hlava pacienta otočená opačným smerom. Študujú sa lineárne rozmery prištítnych teliesok, ako aj ich tvar, echogenita, homogenita a umiestnenie. Na konci je vyšetrenie doplnené farebným Dopplerovým mapovaním na posúdenie vaskularizácie, interpozície s veľkými cievami. Okrem toho sa študuje štruktúra štítnej žľazy, prítomnosť ložiskových útvarov v nej a možná intratyreoidálna lokalizácia prištítnych teliesok.

V typických prípadoch je ultrazvukový obraz jediného adenómu prištítnych teliesok pomerne charakteristický a má množstvo špecifických znakov. Skúsený výskumník dokáže nielen odhaliť adenóm prištítnych teliesok (alebo významnú hyperpláziu) a odlíšiť ho od uzlín štítnej žľazy a lymfatických uzlín krku, ale aj určiť jeho pravdepodobnú príslušnosť k horným alebo dolným prištítnym telieskam. Táto otázka sa navyše nerieši ani tak výškou patologického substrátu pozdĺž pozdĺžnej osi štítnej žľazy, ako skôr priestorovými vzťahmi so zadným povrchom štítnej žľazy, priedušnicou a pažerákom.

Adenómy pochádzajúce z horných prištítnych teliesok sa zvyčajne nachádzajú na úrovni horných dvoch tretín laloku štítnej žľazy, priliehajú k jej zadnému povrchu, často zaberajú priestor medzi bočným povrchom priedušnice a posteromediálnym povrchom štítnej žľazy. V tomto prípade je adenóm prištítnych teliesok tvorený tlakom týchto susedných orgánov a keďže je oveľa mäkší a jemnejší ako ony, nadobúda polygonálne nepravidelné obrysy (zvyčajne trojuholníkové, niekedy zaoblené so zúženiami z blízkych ciev alebo z rekurentného laryngeálneho nervu, zvyčajne umiestneného pozdĺž ventrálneho povrchu takéhoto adenómu).

Typickým sonografickým obrazom adenómu prištítnych teliesok je malý (1-2 cm), jasne definovaný hypoechoický útvar nepravidelného vajcovitého tvaru so zvýšeným intraglandulárnym prietokom krvi, umiestnený za štítnou žľazou, oddelený od nej fasciálnou vrstvou. Adenóm (hyperplázia) prištítnych teliesok sa vyznačuje veľmi nízkou echogenicitou, ktorá je vždy nižšia ako echogenita štítnej žľazy, niekedy takmer nerozoznateľná od echogenicity cystického tekutinového útvaru. Echo štruktúra tkaniva prištítnych teliesok je veľmi jemná, jemnozrnná, často absolútne homogénna.

Výnimkou sú dlhodobo existujúce adenómy so sekundárnymi zmenami (skleróza, krvácania, kalcifikácie) alebo malígne nádory, ktoré sú zvyčajne veľké (nad 3 – 4 cm) a sprevádzané klinickými príznakmi ťažkej hyperkalcémie. Ťažkosti môžu vzniknúť pri diferenciácii intratyreoidálneho adenómu prištítnych teliesok a uzlín štítnej žľazy.

Treba tiež pripomenúť, že prirodzená migrácia adenómov horných prištítnych teliesok prebieha v smere horného zadného mediastina, vľavo - pozdĺž tracheoezofageálnej drážky, vpravo - retrotracheálne pred chrbticou. Dolné adenómy migrujú do predného horného mediastina, ktoré sa nachádza v povrchnejšej rovine vo vzťahu k prednej stene hrudníka.

Patologicky zväčšené dolné prištítne telieska sa zvyčajne nachádzajú v blízkosti dolných pólov štítnej žľazy, niekedy pozdĺž zadného, niekedy pozdĺž anterolaterálneho povrchu.

V 40 – 50 % prípadov sa nachádzajú v tyreotymickom trakte alebo v horných póloch týmusu. Vo všeobecnosti platí, že čím je adenóm povrchnejší, tým je pravdepodobnejšie, že pochádza z dolných prištítnych teliesok.

Punkčná biopsia adenómov prištítnych teliesok je nežiaducim prvkom vyšetrenia pacienta kvôli možnému paratyreoidizmu (seminácii nádorových buniek) okolitého tkaniva. Ak sa však takáto štúdia vykonala (diferenciácia s uzlinami štítnej žľazy), mala by sa zohľadniť pravdepodobná podobnosť cytologického obrazu s koloidnými alebo atypickými (podozrivými na rakovinu) uzlinami štítnej žľazy. Rozlišovacím kritériom by v takýchto prípadoch bolo farbenie na tyreoglobulín alebo parathormón, ale reálne možnosti takýchto štúdií sú veľmi obmedzené a vyžadujú si aspoň počiatočné podozrenie na hyperparatyreoidizmus.

Druhým najčastejšie používaným a prvým v diagnostických zobrazovacích možnostiach je rádioizotopové scintigrafické vyšetrenie prištítnych teliesok s použitím rádiofarmaka 99mTc-MIBI.

Predtým, v 80. – 90. rokoch 20. storočia, sa štúdium prištítnych teliesok s izotopom tália (201T1) používalo samostatne alebo v metóde odčítania obrazu spolu so scintigrafiou s 99mTc s citlivosťou približne 40 – 70 %. S objavom selektivity absorpcie rádiofarmaka 91raTc-M1B1 – izotopu technécia kombinovaného s metoxyizobutylizonitrilom (katiónový lipofilný derivát izonitrilu) tkanivom prištítnych teliesok začiatkom 90. rokov stratili ostatné izotopové preparáty svoj význam. Scintigrafia s 99rаTc-MGB1 má určitý funkčný charakter, hoci nie je absolútne špecifická pre tkanivo prištítnych teliesok, pretože organicky viazaný izotop má tropizmus pre iné tkanivá s vysokou mitochondriálnou aktivitou (v oblasti krku – to sú štítna žľaza a prištítne telieska, slinné žľazy). Snímky získané počas skenovania môžu byť statickým planárnym obrazom alebo môžu byť kombinované s počítačovou tomografiou (tzv. jednofotónová emisná počítačová tomografia - SPECT), ktorá poskytuje trojrozmerný obraz.

Na získanie obrazu prištítnych teliesok sa používa buď dvojfázový protokol, alebo dvojizotopový (subtrakcia, založená na odčítaní obrazu) protokol. Dvojfázový protokol je založený na rôznych rýchlostiach vymývania izotopov zo štítnej žľazy a prištítnych teliesok. Statické snímky sa zhotovujú v 10. – 15., 60. a 120. minúte vyšetrenia po intravenóznom podaní 740 MBq 99gaTc-M1B1. Za pozitívny výsledok sa považuje zadržanie izotopu v zóne možnej lokalizácie adenómu prištítnych teliesok na oneskorených snímkach. Je dôležité zhotoviť snímky v 60. aj 120. minúte (na Ukrajine sa používa hlavne iba 120-minútový interval), pretože rýchlosť vymývania izotopov sa môže výrazne líšiť (obr. 10.14).

Protokol subtrakcie scintigrafie je založený na „odčítaní“ obrazu štítnej žľazy získaného pomocou trojitého izotopu 99mTc-MIBI (akumuluje sa v štítnej žľaze aj prištítnych telieskach) z obrazu štítnej žľazy získaného iba s ním – je výhodnejšie použiť jód-123 (na Ukrajine sa kvôli vysokej cene posledného menovaného používa technécium-99m-pertechnetát sodný). Na tento účel sa 2 hodiny pred vyšetrením najprv predpíše 12 MBq jódu-123. O dve hodiny neskôr sa vykoná prvé vyšetrenie, potom sa podá 740 MBq 99mTc-MIBI a vyšetrenie sa opakuje. Obraz sa vyhodnotí po „odčítaní“ obrazov normalizovaných polohou pacienta. Akumulačné ohnisko získané po „odčítaní“ sa považuje za pozitívne.

Vyšetrenie SPECT (alebo OREST) je možné vykonať s oboma možnosťami scintigrafického protokolu 45 minút po injekcii 99mTc-MIBI. Skenovanie pokrýva nielen oblasť krku, ale aj oblasť mediastina a hrudníka. Obrovskou výhodou metódy je schopnosť posúdiť relatívnu polohu štítnej žľazy a prištítnych teliesok, ako aj ložiská ektopickej akumulácie izotopu s ich presným vzťahom k anatomickým štruktúram.

„Zadná“ poloha ložiska akumulácie izotopov vzhľadom na frontálnu rovinu štítnej žľazy na scintigrame, zodpovedajúca hornej prištítnej telieske

Ohniská lokálnej akumulácie izotopu sa klasifikujú ako zadné a predné (vo vzťahu k zadnému povrchu štítnej žľazy), čo je informatívnejšie. Čelná rovina prechádzajúca vrcholom dolného pólu štítnej žľazy oddeľuje zadné (takmer vždy zodpovedajúce horným prištítnym telieskam) ohniská absorpcie izotopov od predných (častejšie zodpovedajúcich dolným prištítnym telieskam

Sériové snímky v štúdii EFECT sú výrazne presnejšie ako planárna scintigrafia.

Použitie scintigrafie prištítnych teliesok sa stáva obzvlášť dôležitým v prípadoch opakovaných operácií krku, po jednom alebo viacerých neúspešných pokusoch o chirurgickú liečbu primárnej hyperparatyreózy, v prípadoch relapsu tejto choroby alebo v prípadoch podozrenia na metastázu karcinómu prištítnych teliesok.

Účinnosť metódy dosahuje 80 – 95 %, ale výrazne klesá pri nízkej hormonálnej aktivite a veľkosti adenómu, pri hyperplázii prištítnych teliesok alebo pri poškodení viacerých žliaz. Citlivosť na detekciu jednotlivých adenómov prištítnych teliesok teda dosahuje 95 – 100 %, pri hyperplázii žľazy klesá na 50 – 62 % a pri viacerých adenómoch na 37 %. Je potrebné pamätať na možnosť falošne negatívnych údajov pri dvojitom adenóme, keď na obraze dominuje veľký a aktívnejší nádor a imituje jednu léziu, hoci správna detekcia dvojitých adenómov nie je nezvyčajná.

V súčasnosti sa vykonávajú štúdie iných rádiofarmaceutík, ktoré sľubujú väčšiu diagnostickú účinnosť v porovnaní s 99mTc-MIBI – ide o zlúčeniny technécia-99m s tetrofosmínom a furifosmínom, ale zatiaľ neboli zavedené do klinickej praxe.

Iné zobrazovacie metódy majú výrazne nižšiu citlivosť, výrazne nižšiu špecificitu a používajú sa najmä vtedy, keď sú vyššie uvedené metódy neúčinné.

Teda špirálová multidetektorová počítačová tomografia s použitím 3 mm rezov a intravenózneho kontrastného zvýšenia (je potrebné pamätať na náročnosť následného rádioizotopového vyšetrenia štítnej žľazy).

Magnetická rezonancia nemá oproti počítačovej tomografii žiadne významné výhody a používa sa menej často. Medzi jej nevýhody, rovnako ako pri počítačovej tomografii, patrí výskyt artefaktov spojených s prehĺtaním, dýchaním a inými pohybmi pacienta, ako aj nízka špecificita výsledkov. Adenómy prištítnych teliesok zvyčajne vykazujú zvýšenú intenzitu signálu pri T2-vážení a izointenzitu pri T1-váženom signále. Zvýšenie signálu je možné pomocou gadolíniovej kontrastnej látky.

Angiografia ciev, ktoré vyživujú prištítne telieska, sa používa kazuisticky zriedkavo a hlavne v prípadoch neúspešnej lokalizácie rekurentného alebo pretrvávajúceho nádoru (niekedy spolu s odberom krvi na stanovenie porovnávacej koncentrácie parathormónu z pravej a ľavej jugulárnej žily na lokalizáciu strany lézie).

Metóda pozitrónovej emisnej tomografie (PET) sa v posledných rokoch teší mimoriadnej popularite a sľubu. Už v prvých porovnávacích štúdiách s 11T-fluórdeoxyglukózou (FDG) preukázala vyššiu citlivosť v porovnaní so scintigrafiou, ako aj s použitím nO-metionínu. Vysoká cena štúdie zostáva prekážkou širokého zavedenia PET metódy.

V posledných rokoch sa objavili správy o možnosti kombinovania (počítačovej fúzie) snímok získaných pomocou viacerých vizualizačných metód - scintigrafie, počítačovej tomografie, PET, angiografie, sonografie. Takýto „virtuálny“ obraz podľa viacerých autorov umožnil výrazne zvýšiť účinnosť liečby relapsov primárnej hyperparatyreózy.

Okrem už spomínaných výhod správnej predoperačnej lokalizácie patologicky zmenených prištítnych teliesok treba spomenúť, že pozitívne a zhodné (ultrazvuk + scintigrafia) výsledky vizualizačných vyšetrení sú nevyhnutnou podmienkou pre vykonávanie minimálne invazívnych chirurgických zákrokov pri primárnej hyperparatyreóze, ktoré sa v poslednom desaťročí stali tak populárnymi (v špecializovaných klinikách tieto operácie tvoria 45 – 80 % všetkých zákrokov).

Liečba primárna hyperparatyreóza

Absencia účinnej alternatívy k chirurgickej liečbe primárnej hyperparatyreózy, ako aj deštruktívny účinok ochorenia na mnohé telesné systémy počas jeho dlhého priebehu, robia z chirurgického zákroku jedinú správnu taktickú možnosť liečby pacientov po stanovení diagnózy. Tomu napomáhajú aj pokroky v zlepšovaní techniky chirurgickej liečby primárnej hyperparatyreózy, vysoká úroveň vyliečenia (až 99 %) a nízke riziko komplikácií.

Skúsenosti chirurga s operáciami prištítnych teliesok, rovnako ako pred 80 rokmi (v čase zavádzania chirurgie prištítnych teliesok), zostávajú hlavným faktorom určujúcim úspech chirurgického zákroku. Jasne to ilustrujú nasledujúce vyhlásenia popredných osobností v štúdiu primárnej hyperparatyreózy.

„Úspech operácie prištítnych teliesok musí závisieť od schopnosti chirurga rozpoznať prištítnu teliesku, keď ju uvidí, poznať pravdepodobné miesta skrytých žliaz a mať jemnú operačnú techniku, ktorá mu umožní tieto znalosti aplikovať.“

„Detekcia adenómu prištítnych teliesok skúseným chirurgom prištítnych teliesok je účinnejšia ako použitie predoperačných zobrazovacích testov; paratyreoidektómiu by mali vykonávať iba najskúsenejší chirurgovia, ktorí sú odborníkmi v danej oblasti a majú zodpovednosť za vyškolenie ďalšej generácie odborníkov na chirurgiu prištítnych teliesok.“

„Operácia prištítnych teliesok si vyžaduje účasť iba vysoko skúseného špecialistu v tejto oblasti, inak bude frekvencia neúspešných operácií a úroveň komplikácií neprijateľne vysoká.“

Cieľom chirurgického zákroku je odstránenie jednej alebo viacerých patologicky zväčšených prištítnych teliesok, čím sa zabezpečí obnovenie konštantnej normokalcémie. Operácia by mala byť sprevádzaná minimálnou možnou traumou okolitých tkanív a normálnych prištítnych teliesok.

Napriek zjavným výhodám rýchlej a účinnej chirurgickej liečby primárnej hyperparatyreózy zostáva otázka vyváženého stanovenia indikácií k chirurgickému zákroku pre mnohých pacientov relevantná. Dôvodom je niekoľko okolností: rastúci počet málo symptómových alebo asymptomatických prípadov ochorenia, jeho veľmi pomalá progresia u 2/3 pacientov s asymptomatickým variantom ochorenia, potenciálne (hoci nízke) riziká chirurgického zákroku a anestézie, ktoré sa môžu zvýšiť pri interkurentných patologických stavoch. Význam tohto aspektu problému potvrdzujú tri medzinárodné konsenzuálne smernice pre liečbu pacientov s asymptomatickou primárnou hyperparatyreózou, pripravené pod záštitou Národného inštitútu zdravia USA (NIH) a publikované v rokoch 1991, 2002 a 2009. Pre Ukrajinu táto otázka dnes samozrejme nie je taká akútna, pretože sa zisťujú najmä stále pomerne výrazné prípady ochorenia, často v pokročilom stave, keď neexistujú žiadne alternatívy k chirurgickej liečbe. Avšak s rozsiahlym zavedením skríningu primárnej hyperparatyreózy sa nevyhnutne stretneme s faktom, že existuje veľký počet pacientov s „ľahkými“ formami ochorenia, u ktorých môže byť riziko operácie v dôsledku veku alebo iných zdravotných problémov vyššie ako potenciálne prínosy chirurgickej liečby.

Indikácie pre chirurgický zákrok

Operácia je indikovaná pri všetkých klinických symptomatických formách primárnej hyperparatyreózy, teda pri laboratórne potvrdenom ochorení s typickými klinickými prejavmi alebo následkami dlhodobej hyperkalcémie alebo zvýšených hladín parathormónu.

Klinické prejavy sme už rozoberali v príslušnej časti. Treba len pripomenúť, že pri dôkladnom výsluchu a vyšetrení pacienta, registrácii jemných porúch psychoneurologického stavu, bude len veľmi málo prípadov skutočných asymptomatických variantov ochorenia.

Tehotenstvo nie je kontraindikáciou chirurgického zákroku. Je výhodné operovať v druhom trimestri, ale v prípade závažnej hyperkalcémie gestačný vek nehrá rolu kvôli transplacentárnemu negatívnemu účinku vysokých hladín vápnika a riziku komplikácií pre plod (80 %), hrozbe potratu, slabosti pôrodných ciest a ďalším komplikáciám pre matku (67 %). Operácia v posledných týždňoch tehotenstva je indikovaná v prípade kritickej hyperkalcémie so súčasným zvážením otázky pôrodu cisárskym rezom.

Čím vyššia je hladina vápnika v krvi, tým naliehavejšia by mala byť operácia, pretože predpovedať rozvoj hyperkalcemickej krízy, potenciálne smrteľnej komplikácie, je veľmi ťažké.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek by mali byť operovaní v podmienkach, kde je možná hemodialýza, kvôli riziku dočasného zhoršenia renálnej filtrácie.

Pri výbere liečebných stratégií pre pacientov so skutočne asymptomatickou primárnou hyperparatyreózou by sa malo vychádzať z odporúčaní medzinárodnej pracovnej skupiny, ktorá sa prvýkrát zvolala pod záštitou Národných inštitútov zdravia USA v roku 1990. Tretia revízia týchto smerníc, ktorá sa konala na stretnutí v roku 2008, bola publikovaná v roku 2009. Bude zaujímavé sledovať trendy v liečbe asymptomatickej hyperparatyreózy za posledných 20 rokov porovnaním predchádzajúcich a súčasných smerníc.

Autori v týchto odporúčaniach opakovane zdôrazňujú, že iba chirurgická liečba je vyčerpávajúca a konečná, preto je pri výbere observačnej liečebnej taktiky dôležité nielen prísne dodržiavať navrhované kritériá, ale aj zohľadniť potrebu pravidelného monitorovania hlavných ukazovateľov (hladina vápnika, parathormón, rýchlosť glomerulárnej filtrácie alebo klírens kreatinínu, ako aj dynamika hustoty kostných minerálov) aspoň raz ročne.

Okrem toho treba zdôrazniť, že u pacientov mladších ako 50 rokov je vždy vhodnejší chirurgický zákrok, pretože u pacientov v tomto veku je relevantnejší stabilný pokles hustoty kostných minerálov so zvyšujúcim sa rizikom zlomenín a celoživotným rizikom vzniku ďalších ireverzibilných systémových zmien. Ďalším závažným kritériom je stupeň hyperkalcémie. Hladina vápnika presahujúca hornú hranicu normálu o viac ako 0,25 mmol/l (t. j. > 2,8 mmol/l) je nezlučiteľná s konceptom asymptomatickej primárnej hyperparatyreózy a voľbou inej liečebnej stratégie ako chirurgickej.

Osobitná pozornosť sa venuje charakteristikám funkcie obličiek. V súlade s odporúčaniami K/DOQI bolo rozhodnuté považovať hodnotu odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie menšiu ako 60 ml/min (t. j. chronické ochorenie obličiek 3. štádia) za vážny argument v prospech chirurgického zákroku, a to aj napriek tomu, že príčiny ovplyvňujúce funkciu obličiek môžu byť spojené nielen s hyperparatyreózou.

Najpodloženéjšie ustanovenia sa zdajú byť tie, ktoré sa týkajú nutnosti chirurgického zákroku v prípade progresie osteoporózy pri primárnej hyperparatyreóze. Sú založené na niekoľkých randomizovaných kontrolovaných štúdiách, ktoré potvrdzujú názor, že progresívny pokles hustoty kostných minerálov sa pozoruje aj pri miernej asymptomatickej primárnej hyperparatyreóze a na druhej strane, že iba chirurgický zákrok môže zastaviť rozvoj a viesť k regresii osteoporózy pri takom ochorení, akým je primárna hyperparatyreóza.