Parkinsonova choroba - liečba

Parkinsonovu chorobu možno liečiť nahradením alebo kompenzáciou nedostatku dopamínu v mozgu. V počiatočných štádiách je pri pravidelnom užívaní agonistov dopamínových receptorov alebo prekurzora dopamínu levodopy (L-DOPA) možné takmer úplné odstránenie symptómov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symptomatická liečba Parkinsonovej choroby

V súčasnosti sa na liečbu Parkinsonovej choroby používajú štandardné prípravky levodopy aj prípravky s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sa líšia rýchlosťou rozpúšťania v žalúdku. Otvorenie pylorickej chlopne umožňuje lieku vstúpiť do tenkého čreva, kde sa vstrebáva. Absorpciu levodopy do krvi zabezpečuje špeciálny transportný systém pre neutrálne a aromatické aminokyseliny. V tomto ohľade môže potrava bohatá na bielkoviny brániť vstrebávaniu levodopy z čreva. Levodopa tiež prekonáva hematoencefalickú bariéru pomocou špeciálneho transportného systému. Neutrálne aminokyseliny tak nielen v tenkom čreve, ale aj v krvi spomaľujú akumuláciu levodopy v mozgu.

V skorých štádiách Parkinsonovej choroby terapeutická odpoveď na levodopu závisí len málo od rýchlosti dodávania levodopy do mozgu, pretože dopamín vytvorený z predtým podanej levodopy sa akumuluje v zostávajúcich dopaminergných zakončeniach a uvoľňuje sa podľa potreby. V neskoršom štádiu sa u pacientov vyskytujú fluktuácie, pričom sa stav pacientov zlepšuje na začiatku dávky a príznaky sa opäť zhoršujú na konci jej účinku (fenomén „vyčerpania na konci dávky“). Zmena účinku levodopy v neskorom štádiu je zrejme spojená s progresívnou stratou presynaptických dopaminergných zakončení. V skorom štádiu Parkinsonovej choroby sú zostávajúce dopaminergné zakončenia pravdepodobne dostatočné na akumuláciu potrebného množstva dopamínu a jeho uvoľňovanie v súlade s potrebami neurónov. S postupom ochorenia sa dopaminergných zakončení stáva príliš málo a nie sú schopné zabezpečiť akumuláciu dopamínu. Klinický účinok preto odráža iba okamžitý účinok levodopy. Fenomén „end-of-dose wear-off“ sa vyznačuje skrátením účinku jednej dávky, v dôsledku čoho účinok predchádzajúcej dávky nepretrváva až do nástupu ďalšej dávky. Postupom času sa prechody z relatívne priaznivého stavu do stavu nehybnosti stávajú čoraz prudšími a náhlejšími (fenomén „on-off“). S postupom ochorenia synaptická hladina dopamínu čoraz viac závisí od momentálnej hladiny levodopy v mozgu, a teda od kolísania hladiny levodopy a aminokyselín v krvi. Zhoršenie stavu („off“) sa teda vyskytuje na pozadí nedostatočnej koncentrácie lieku v krvi a zlepšenie („on“) na pozadí adekvátnej alebo nadmernej hladiny lieku v krvi. V dôsledku toho sú kolísania čoraz výraznejšie. Vývoj dyskinéz naznačuje relatívne predávkovanie levodopou, ku ktorému môže dôjsť v dôsledku toho, že malý počet prežívajúcich zakončení nedokáže zvládnuť úlohu odstránenia prebytočného dopamínu zo synaptickej štrbiny. Určitú úlohu môže zohrávať aj zvýšenie citlivosti postsynaptických receptorov na dopamín a zmena funkčného stavu postsynaptických striatálnych neurónov.

Liečba levodopou zvyšuje biologickú dostupnosť dopamínu v mozgu. Keďže dopamín je metabolizovaný MAO, môže to byť sprevádzané zvýšenou tvorbou voľných radikálov. Niektorí naznačujú, že voľné radikály môžu urýchliť progresiu ochorenia, ale neexistujú žiadne klinické dôkazy o tomto jave. Niektorí odborníci sa domnievajú, že okamih predpísania levodopy by sa mal odložiť čo najdlhšie, aby sa minimalizoval možný škodlivý účinok voľných radikálov. Iní naopak odporúčajú podať levodopu čo najskôr, aby sa znížila invalidita a úmrtnosť. V súčasnosti sa vykonávajú prospektívne kontrolované štúdie na vyriešenie tohto problému.

Dopamínové receptory D1 a D2 hrajú kľúčovú úlohu pri Parkinsonovej chorobe. Dosiahnutie optimálneho antiparkinsonického účinku zrejme vyžaduje súčasnú stimuláciu oboch typov receptorov. Väčšina v súčasnosti používaných agonistov dopamínových receptorov – bromokriptín, pergolid, ropinirol, pramipexol – však pôsobí primárne na receptory D1. Hoci všetky tieto lieky môžu byť účinné ako monoterapia pri včasnej Parkinsonovej chorobe, niektoré údaje naznačujú, že na dosiahnutie maximálneho účinku je potrebná aj určitá stimulácia receptorov D1.

Hoci agonisty dopamínových D receptorov zhoršujú dyskinézy, ktoré sa už vyvinuli pod vplyvom levodopy, u pacientov užívajúcich iba agonistu dopamínových receptorov neboli hlásené žiadne dyskinézy ani fenomén „on-off“. Či je stimulácia D1 receptorov nevyhnutná pre rozvoj dyskinéz, zostáva nejasné. Je možné, že u pacientov, ktorí tolerujú monoterapiu agonistom D2 receptorov, ochorenie jednoducho ešte nedosiahlo štádium, v ktorom sa dyskinézy vyvíjajú. Zároveň prospektívne kontrolované štúdie vykonané v posledných rokoch ukázali, že začatím liečby agonistom dopamínových receptorov a následným pridaním levodopy v prípade potreby je možné oddialiť rozvoj fluktuácií a dyskinéz.

Zriedkavo sa u pacientov stráca odpoveď na levodopu. Mechanizmus vzniku rezistencie na levodopu zostáva nejasný, pretože levodopa sa môže premieňať na dopamín mimo dopaminergných zakončení. Liečba je častejšie obmedzená závažnými vedľajšími účinkami levodopy.

Lieky, ktoré zvyšujú uvoľňovanie dopamínu, blokujú jeho spätné vychytávanie alebo blokujú jeho metabolizmus, môžu byť tiež užitočné pri Parkinsonovej chorobe. V niektorých prípadoch sa používajú aj amfetamíny. Tricyklické antidepresíva sú užitočné ako adjuvantná terapia. Inhibítory monoaminooxidázy B a katechol-O-metyltransferázy sa používajú na zosilnenie alebo predĺženie účinku levodopy, najmä u pacientov v neskoršom štádiu s fluktuáciami.

Zameranie sa na iné (nedopaminergné) neurotransmiterové systémy môže byť tiež účinné pri Parkinsonovej chorobe. Antagonisty muskarínových cholinergných receptorov boli po mnoho rokov hlavnou liečbou Parkinsonovej choroby a lieky ako tritexyfenidyl a benzotropín boli najčastejšie používanými antiparkinsonikami. Používanie týchto liekov je zvyčajne obmedzené ich vedľajšími účinkami (zmätenosť, sucho v ústach, retencia moču), ktoré sú obzvlášť časté u starších ľudí.

Zlepšenie GABAergného prenosu benzodiazepínmi môže byť užitočné u pacientov, ktorí trpia záchvatmi paniky spojenými s „útlmom účinku na konci dávky“ alebo „vypnutím“. Ďalším prístupom, ktorý sa v súčasnosti vyvíja, sú antagonisty glutamátových receptorov. Keďže glutamát je neurotransmiter v kortikostriatálnych, kortikosubtalamických a subtalamofugálnych dráhach, antagonisty glutamátových receptorov môžu zmierniť niektoré príznaky parkinsonizmu znížením hyperaktivity v týchto okruhoch. Spomedzi v súčasnosti používaných liekov má amantadín schopnosť blokovať NMDA receptory. Hoci jeho účinnosť je pri použití v počiatočnom štádiu obmedzená, nedávne štúdie ukázali, že môže znížiť závažnosť dyskinéz u pacientov s Parkinsonovou chorobou v neskoršom štádiu.

Preventívna liečba Parkinsonovej choroby

Preventívna (neuroprotektívna) terapia sa zameriava na zastavenie alebo spomalenie ďalšej straty dopaminergných neurónov a ich zakončení u pacientov s klinicky evidentnou Parkinsonovou chorobou alebo jej predklinickým štádiom. Experimentálne bolo vyvinutých niekoľko klinických prístupov. Jeden zahŕňal blokovanie MAO, pretože sa predpokladalo, že tento enzým je schopný premieňať exogénne zlúčeniny na toxické metabolity. Ďalší prístup bol zameraný na zníženie obsahu voľných radikálov v mozgu a tretí na obmedzenie potenciálnej excitotoxicity vyvolanej glutamátom blokovaním NMDA receptorov. Štúdie so selegilínom, selektívnym inhibítorom MAO typu B, a alfa-tokoferolom, antioxidantom, ktorý neutralizuje voľné radikály, nepotvrdili ich schopnosť spomaliť progresiu ochorenia. V súčasnosti sa testujú aj iné antioxidačné lieky, pretože vitamín E dostatočne nepreniká do mozgu.

Spomalenie straty dopaminergných terminálov preventívnou terapiou umožní výrazne predĺžiť čas, počas ktorého pacient dobre reaguje na symptomatickú liečbu. V posledných rokoch funkčné neurozobrazovacie metódy (PET, SPECT) ukázali, že miera straty dopaminergných terminálnych markerov v striate je nižšia pri agonistoch dopamínových receptorov (napr. ropinirol alebo pramipexol) ako pri levodope, ale na potvrdenie tohto zistenia a určenie jeho klinického významu sú potrebné ďalšie štúdie.