Paklitaxel

Paklitaxel je liek s protinádorovými vlastnosťami, vyrobený polosynteticky z prírodných surovín získaných z Taxus baccata, tisu obyčajného - červeného stromu z čeľade tisovitých.

Jeho hlavnou oblasťou použitia sú lieky, ktoré sa predpisujú na chemoterapiu pacientom s onkologickými ochoreniami. Toto protinádorové činidlo je súčasťou liečebných režimov pre malígne lézie pľúc, hrtana, slizníc nosohltana a ústnej dutiny, rakoviny prsníka, onkológie vaječníkov atď.

Tento liek, ako silný mitotický inhibítor, má stimulačný účinok na procesy, v ktorých sa dimérne molekuly tubulínu podieľajú na zostavovaní mikrotubulov. Použitie paklitaxelu tiež pomáha stabilizovať ich štruktúru a vedie k zníženiu rýchlosti dynamickej reorganizácie v interfázovom štádiu, čo spôsobuje narušenie miotickej funkcie buniek. V dôsledku jeho použitia sa počas životného cyklu buniek indukuje výskyt abnormálnych zhlukov vytvorených mikrotubulami a navyše sa počas mitózy tvoria viaceré hviezdicovité zhluky mikrotubulov.

Prebieha ďalší vývoj nových režimov a kombinatorických vlastností podávania tohto lieku, čo je veľmi sľubné z hľadiska zabezpečenia vysokej individualizácie chemoterapie na základe molekulárno-genetickej typizácie nádorových útvarov.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikácia Paklitaxel

Indikácie pre použitie paklitaxelu sú určené jeho vysokým stupňom účinnosti ako lieku medzi liekmi používanými na liečbu všetkých druhov onkológie.

Preto sa odporúča jeho použitie pri rakovine vaječníkov. V tomto prípade je liek zaradený do liečby prvej línie pri rozsiahlej forme tejto malígnej lézie alebo pri reziduálnej nádorovej formácii nepresahujúcej 1 centimeter. Okrem toho sa po laparotómii používa kombinácia paklitaxelu a cisplatiny. Liečba rakoviny vaječníkov druhej línie zahŕňa použitie lieku v prítomnosti metastáz a nedostatočnom dosiahnutom terapeutickom účinku štandardných terapeutických opatrení.

Indikáciou pre použitie paklitaxelu môže byť prítomnosť rakoviny prsníka. Najmä ak sa po ukončení adjuvantnej liečby, štandardnej kombinovanej terapie, vyskytnú lézie lymfatických uzlín; ak ochorenie relapsuje do šiestich mesiacov od začatia adjuvantnej terapie. Ako druhá línia liečby - pri metastatických prejavoch rakoviny prsníka v prípade, že prijaté štandardné terapeutické opatrenia preukázali svoju nedostatočnosť.

Okrem toho je dôvodom na zaradenie tohto lieku do liečebného režimu ako terapie druhej voľby nedostatok požadovaného účinku lipozomálnej antracyklínovej terapie v súvislosti s Kaposiho sarkómom pri AIDS.

Paklitaxel je tiež indikovaný v prvej línii liečby nemalobunkového karcinómu pľúc. V tomto prípade je cystoplatina súčasťou kombinácie. Liek sa však predpisuje iba pacientom, u ktorých sa neplánuje chirurgický zákrok a u ktorých sa nepredpokladá röntgenová terapia.

Medzi ďalšie prípady, kedy môže byť použitie paklitaxelu opodstatnené, patrí dlaždicobunkový karcinóm krku a hlavy, prechodný bunkový karcinóm močového mechúra, zhubné nádory pažeráka a leukémia.

Na základe všetkého vyššie uvedeného je teda zrejmé, že indikácie na použitie paklitaxelu pokrývajú značný počet prípadov onkologických ochorení. V každom z nich liek vykazuje jeden alebo druhý, ale spravidla pomerne vysoký stupeň svojej účinnosti ako súčasti komplexnej liečby rakoviny.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Formulár uvoľnenia

Paklitaxel je dostupný vo forme koncentrátu, ktorý sa používa na prípravu roztoku na následné podanie intravenóznou infúziou.

1 mililiter lieku obsahuje 6 miligramov paklitaxelu. Okrem tejto hlavnej účinnej látky obsahuje zloženie rôzne pomocné látky: dusík, bezvodý etanol, čistený ricinoleát makrogolglycerolu.

Koncentrát je balený vo fľaštičke vyrobenej z priehľadného hydrolytického skla triedy I. Objem fľaštičky sa môže líšiť a je 5 alebo 16,7 mililitrov. Zátka na fľaštičke je vyrobená z brómbutylu, na vrchu ktorej je zrolovaný hliníkový kryt, ktorý tvorí uzáver s polypropylénovým viečkom.

Fľaštička je umiestnená v kartónovej škatuli, kde výrobca vkladá aj preložený list obsahujúci návod na použitie lieku Paclitaxel. Pokiaľ ide o počet fliaš v takomto balení, treba poznamenať, že sa tiež líši v určitej odrode. Takže ak otvoríte škatuľu, nájdete iba jednu 30-miligramovú fľaštičku, ktorá obsahuje 5 ml lieku, alebo vo väčšom balení môže byť 10 fliaš s podobnou kapacitou. Ponúka sa aj možnosť 1 fľaštičky na 100 mg - respektíve 16,7 mililitrov. Liečebný režim, v ktorom sa Paclitaxel používa, predpísané dávkovanie, frekvencia užívania sa môžu líšiť a sú pre každého konkrétneho pacienta prísne individuálne, vďaka čomu môže byť jedna alebo druhá forma uvoľňovania lieku najpohodlnejšia.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakodynamika

Farmakodynamika Paklitaxel sa prejavuje v protinádorovom farmakologickom účinku lieku. Jeho použitie vyvoláva účinok inhibície procesov mitózy a má tiež cytotoxický účinok. Vstupom do špecifických väzieb s mikrotubulami beta-tubulínu spôsobuje narušenie depolymerizácie tohto proteínu, čo má kľúčový význam.

Účinok paklitaxelu spočíva v potlačení normálnej dynamickej reorganizácie siete mikrotubulov. To je kľúčové pri výskyte interfázy a bez toho bunky nie sú schopné fungovať počas mitózy.

Charakteristickým znakom farmakológie lieku je aj to, že vedie k tvorbe niekoľkých centriolov vo fáze mitózy. Paklitaxel podporuje tvorbu abnormálnych zväzkov mikrotubulami počas celého obdobia bunkového cyklu a počas mitózy tvoria zhluky, ktoré svojím vzhľadom pripomínajú hviezdy - astry.

Farmakodynamika Paklitaxel sa tiež vyznačuje potlačením hematopoetických procesov v kostnej dreni. Okrem toho, ako je zrejmé z výsledkov experimentálnych štúdií, liek má embryotoxické vlastnosti a môže viesť k zníženiu reprodukčnej funkcie.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetika

Podstata procesov, ktoré charakterizujú farmakokinetiku paklitaxelu, je nasledovná.

V dôsledku intravenózneho podania lieku sa jeho koncentrácia v krvnej plazme začína znižovať spôsobom zodpovedajúcim dvojfázovej kinetike.

Na stanovenie špecifických farmakokinetických vlastností paklitaxelu sa vykonali štúdie procesov prebiehajúcich 3 a 24 hodín po jeho podaní. Použité dávky boli 135 a 175 miligramov na meter štvorcový. Na základe získaných výsledkov bolo možné konštatovať, že so zvýšením dávky, pri ktorej sa infúzia podávala, po viac ako 3 hodinách sa farmakokinetika lieku stala nelineárnou. 30-percentné zvýšenie dávky, t. j. zo 135 na 175 mg/m², viedlo k zvýšeniu Cmax o 75 percent a AUC o 81 percent.

Zistilo sa tiež, že vykonanie niekoľkých opakovaných liečebných cyklov nespôsobuje tendenciu ku kumulatívnemu účinku v súvislosti s užívaním lieku.

Okrem toho sa zistilo, že paklitaxel sa viaže na bielkoviny o 89 – 98 percent.

Farmakokinetika paklitaxelu nebola doteraz dostatočne študovaná. Dostupné údaje naznačujú iba jeho biotransformáciu v pečeni, čo vedie k tvorbe hydroxylovaných metabolitov. Liek sa z tela vylučuje žlčou.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dávkovanie a podávanie

Spôsob podávania a dávkovanie paklitaxelu sú regulované niekoľkými praktickými pokynmi, ktoré je potrebné dodržiavať pri práci s týmto liekom.

Treba poznamenať, že fáze liečby, keď sa začína s jej priamym podávaním, by malo predchádzať určité prípravné obdobie, počas ktorého musí každý pacient bez výnimky, ktorému je predpísaný paklitaxel, podstúpiť premedikáciu. Jej podstatou je, že na prevenciu závažnej reakcie z precitlivenosti sa používajú antihistaminiká a glukokortikosteroidné lieky, antagonisty H2 histamínových receptorov. Príkladom toho je, že dexametazón sa podáva v dávke 20 miligramov 12 až 6 hodín pred infúziou. Alternatívou k dexametazónu môže byť difenhydramín (50 mg) alebo iný liek s podobným účinkom. A tiež od 30 minút do jednej hodiny - intravenózny ranitidín 50 mg alebo cimetidín v množstve 300 miligramov.

Infúzny roztok sa pripravuje pred skutočným začiatkom podávania paklitaxelu.

Na tento účel sa koncentrát kombinuje s 0,9 % roztokom chloridu sodného. V kombinácii s liekom je povolený aj 5 % roztok dextrózy, dextróza v roztoku s chloridom sodným na injekcie a okrem toho aj Ringerov roztok s 5 % roztokom dextrózy, ktorého konečná koncentrácia by mala byť 0,3 – 1,2 mg/ml.

Paklitaxel sa podáva intravenóznou infúziou, pri ktorej sa liek v jednorazovej dávke 135 – 175 mg/m2 má do tela dostať počas 3 až 24 hodín. Každá kúra je od predchádzajúcej oddelená prestávkou trvajúcou najmenej 21 dní. Liek sa užíva, kým počet neutrofilov a krvný obraz nedosiahne aspoň 1500/mcl a počet krvných doštičiek 100 000/mcl.

Liečba Kaposiho sarkómu pri AIDS týmto liekom sa uskutočňuje jeho podávaním v dávke 100 mg/m2 počas 3 hodín so 14-dňovými prestávkami.

Spôsob podávania a dávkovanie tohto protinádorového činidla sa môže líšiť v závislosti od anamnézy, povahy ochorenia, štádia a závažnosti každého jednotlivého pacienta a faktorov individuálnej tolerancie na zložky paklitaxelu.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Používajte Paklitaxel počas tehotenstva

Užívanie paklitaxelu počas tehotenstva by malo vyvolať obavy aspoň preto, že napriek preukázanej účinnosti lieku ako prostriedku na liečbu mnohých foriem rakoviny nie sú v súčasnosti všetky jeho mechanizmy v ľudskom tele úplne preskúmané. A pre ženu v pozícii, keď je jej telo obzvlášť zraniteľné, akákoľvek hrozba z vonkajších vplyvov nadobúda význam umocnený na n-tú mocninu. To isté platí aj pre budúceho malého človeka, za ktorého je zodpovedná.

Tento liek je na základe existujúcich kritérií pre posudzovanie možného účinku na dieťa počas jeho vnútromaternicového vývoja (FDA) zaradený do kategórie D. To znamená, že napriek potvrdenej existencii rizika pre plod môže byť Paclitaxel za určitej kombinácie faktorov a okolností opodstatnený. Liek sa predpisuje iba vtedy, ak ide o život a smrť ženy očakávajúcej dieťa alebo ak existuje vysoká pravdepodobnosť, že očakávané pozitívne zmeny pre ňu, v čo najmenšej možnej miere, môžu mať negatívne následky pre plod.

Keďže liek má experimentálne potvrdené fetotoxické a embryotoxické vlastnosti, užívanie paklitaxelu počas tehotenstva sa predpisuje len vo výnimočných prípadoch. Žena by mala počas liečby používať spoľahlivé metódy antikoncepcie a počas laktácie by sa malo dojčenie dieťaťa prerušiť na celú dobu liečby.

Kontraindikácie

Kontraindikácie pre použitie paklitaxelu môžu byť spôsobené predovšetkým individuálnou precitlivenosťou na tento liek aj na lieky, ktorých lieková forma obsahuje ricínoleát makrogolglycerolu.

Paklitaxel je zaradený do zoznamu liekov, ktoré by mali byť vylúčené z liečebného režimu Kaposiho sarkómu, ktorý sa môže vyskytnúť pri AIDS, ak počet neutrofilov zaznamenaný počas liečby nie je vyšší ako 1000/μl.

Ďalšia vec, ktorú treba poznamenať, pokiaľ ide o počiatočné množstvo prítomných neutrofilov, je, že ak nedosiahnu 1500/μl v solídnych nádoroch, táto skutočnosť zaraďuje liek do kategórie neprijateľných na použitie v liečbe.

Paklitaxel sa môže používať so všetkými možnými opatrnosťami, ak je trombocytopénia nižšia ako 100 000/μl. Ak je jeho kvantitatívny ukazovateľ pod dolnou hranicou 1500/μl, liek je určite kontraindikovaný.

Je zakázané v prípadoch zlyhania pečene, ťažkej srdcovej ischémie, arytmie a infarktu myokardu v anamnéze menej ako pred šiestimi mesiacmi.

Taktiež sa odporúča zdržať sa užívania paklitaxelu počas tehotenstva, laktácie a dojčenia.

Existujú aj niektoré prípady, ktoré nie sú priamou kontraindikáciou, ale vyžadujú si zvýšenú pozornosť počas užívania paklitaxelu. Sú to chronické srdcové zlyhanie, angína pectoris, poruchy srdcového rytmu. Patria sem aj mnohé infekčné ochorenia.

Tak ako každý iný liek, aj paklitaxel má svoje silné a slabé stránky a vykazuje agresívny radikálový účinok, čo odlišuje mnohé lieky používané v protirakovinovej terapii. Zároveň však cenou za dosiahnutú účinnosť sú často všetky druhy nežiaducich vedľajších účinkov. Preto existujú kontraindikácie pre použitie paklitaxelu a špeciálne pokyny zamerané na prevenciu a zníženie možnosti všetkých druhov sprievodných negatívnych javov.

[ 21 ], [ 22 ]

Vedľajšie účinky Paklitaxel

Frekvencia a závažnosť vedľajších účinkov paklitaxelu sú do značnej miery určené tým, že sú závislé od dávky.

Počas prvých hodín po podaní lieku sa môže vyvinúť alergická reakcia, ako je bronchospazmus, znížený krvný tlak, návaly horúčavy na tvári, bolesť na hrudníku a kožná vyrážka.

Orgány v ľudskom tele, ktoré sa podieľajú na procesoch súvisiacich s vykonávaním hematopoetickej funkcie, môžu prejaviť svoju špecifickú reakciu na použitie lieku vo forme rozvoja anémie, trombocytopénie a neutropénie. Hlavným faktorom, kvôli ktorému je potrebné obmedziť zvyšovanie dávkovania, je to, že použitie zvýšených dávok potláča funkciu kostnej drene, ktorá svojím toxickým účinkom ovplyvňuje najmä granulocytový zárodok. Hladina neutrofilov dosahuje najnižšiu hodnotu v období od 8. do 11. dňa, s následnou normalizáciou po trojtýždňovom období.

Charakteristické príznaky počas liečby paklitaxelom sú vlastné kardiovaskulárnemu systému. Vedľajšie účinky sa prejavujú ako nepriaznivá dynamika zmien krvného tlaku, najmä s tendenciou k jeho poklesu. Zvýšenie krvného tlaku sa pozoruje v menšom počte prípadov. Výsledkom podávania lieku môže byť zrýchlenie srdcovej frekvencie, bradykardia, fenomén atrioventrikulárneho bloku, rozvoj cievnej trombózy a tromboflebitídy. Zaznamenávajú sa zmeny v ukazovateľoch srdcovej frekvencie na elektrokardiograme.

V dôsledku aktívneho pôsobenia lieku v tele je ním napádaný centrálny nervový systém. Prejavuje sa to najmä ako parestézia. Zriedkavo sa vyskytujú prípady záchvatov typu grand mal, zaznamenáva sa rozvoj ataxie, encefalopatie, poruchy zraku a autonómnej neuropatie. Tá zase často pôsobí ako príčina paralytickej črevnej obštrukcie a ortostatickej hypotenzie.

Paklitaxel môže nepriaznivo ovplyvniť funkciu pečene, čo má za následok zvýšenie sérových pečeňových transamináz (najmä AST), alkalickej fosfatázy a bilirubínu. Môže sa vyskytnúť hepatálna encefalopatia a hepatonekróza.

Dýchací systém reaguje na účinok lieku pľúcnou fibrózou, intersticiálnou pneumóniou a výskytom pľúcnej embólie. Pri súčasnom použití paklitaxelu s rádioterapiou existuje zvýšené riziko vzniku radiačnej pneumonitídy.

Výsledné dysfunkcie tráviaceho systému sa prejavujú vo výskyte nevoľnosti, vracania, hnačky, zápchy a rozvoja anorexie.

Vedľajšie účinky môžu ovplyvniť aj pohybový aparát, ktorý sa prejavuje myalgiou a artralgiou.

Vedľajšie účinky paklitaxelu môžu postihnúť rôzne orgány a systémy tela a mať pomerne závažné následky. Preto je veľmi dôležité, aby sa liek užíval pod lekárskym dohľadom a s dôkladným dodržiavaním starostlivo zvoleného dávkovania, ktoré povedie k maximálnemu možnému pozitívnemu výsledku a zároveň bude mať čo najmenší negatívny vplyv na stav pacienta.

Predávkovať

Na určenie optimálneho režimu a požadovaných dávok paklitaxelu pre každého konkrétneho pacienta sa používajú informácie obsiahnuté v špeciálnej lekárskej referenčnej literatúre. Úlohou lekára špecialistu je v tomto smere zvoliť minimálnu možnú dávku, ktorá prispieva k dosiahnutiu pozitívneho pokroku v hojení a zároveň zabraňuje vzniku negatívnych následkov, ktoré môžu nastať, ak sa prekročí požadované optimálne množstvo lieku.

V prípade podávania neprimerane vysokých dávok je predávkovanie charakterizované určitým zoznamom symptomatických prejavov.

Keď sa liek dostane do ľudského tela v nadmernom množstve, spôsobuje výrazné zníženie aktivity procesov spojených s hematopoetickou funkciou kostnej drene.

Postihnutý je aj centrálny nervový systém a jeho reakciou je rozvoj periférnej neuropatie.

Pozoruje sa výskyt mukozitídy, pri ktorej sa vyvíjajú zápalové procesy v slizniciach rôznych vnútorných orgánov a dochádza aj k ich ulcerácii.

Aby sa predišlo takýmto negatívnym následkom predávkovania, má byť stav pacienta neustále sledovaný lekárom počas celého obdobia liečby, počas ktorého sa paklitaxel užíva. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu neutrofilov v krvi. Ak sú ich hodnoty nižšie ako 500/mm3 dlhšie ako jeden týždeň alebo ak je periférna neutropénia závažná, následné kúry sa majú vykonať s 20 % znížením dávok.

Predávkovanie paklitaxelom nevyžaduje žiadnu špecifickú liečbu, všetky liečebné opatrenia sú symptomatické. V súčasnosti neexistuje antidotum proti lieku.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interakcie s inými liekmi

Na základe štúdií interakcií paklitaxelu s inými liekmi možno konštatovať, že keď sa paklitaxel a cisplatina podávajú jeden po druhom, myelotoxický účinok je výraznejší, ak sa podávajú infúziou postupne - najprv cisplatina, potom paklitaxel. Celkový klírens paklitaxelu sa v tomto ohľade vyznačoval približne 20 % poklesom priemerných hodnôt.

Keď bol cimetidín podaný pred infúziou lieku, priemerný celkový klírens paklitaxelu sa nezmenil.

Údaje in vivo a in vitro môžu naznačovať, že metabolické procesy paklitaxelu sú potlačené v kombinácii s liekmi, ktoré inhibujú mikrozomálnu oxidáciu, a to: verapamil, diazepam, ketokonazol, chinidín, cyklosporín, cimetidín atď.

V prípadoch, keď je užívanie lieku sprevádzané súčasným zahrnutím dexametazónu, ranitidínu a difenhydramínu do liečebného režimu, to nijako neovplyvňuje jeho väzbu na bielkoviny v krvnej plazme.

Interakcie paklitaxelu s inými liekmi môžu v závislosti od vytvorených kombinácií buď zosilniť, alebo znížiť závažnosť určitých aspektov jeho užívania. V niektorých prípadoch to môže prispieť k dosiahnutiu lepšieho terapeutického účinku lieku, v iných to môže viesť k zníženiu účinnosti jeho užívania. Všetky tieto faktory sa musia zohľadniť pri zostavovaní racionálneho liečebného plánu.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Podmienky skladovania

Liek je silný liek, a preto podľa kritérií pre špeciálne podmienky, v ktorých sa musia lieky skladovať, patrí do skupiny B. To znamená, že podmienky skladovania paklitaxelu vyžadujú predovšetkým špeciálne opatrenia a že sa musí skladovať oddelene od všetkých ostatných farmaceutických výrobkov.

Nie je možné ignorovať takú špecifickú vlastnosť, ako je skutočnosť, že niektoré zložky obsiahnuté v zložení paklitaxelu môžu spôsobiť extrakciu di-2-hexylftalátu (DEHP) z plastifikovaných nádob vyrobených z polyvinylchloridu. Čím dlhšie sa liek skladuje v takejto nádobe, tým viac sa zvyšuje jeho koncentrácia v roztoku, a preto sa DEHP vymýva stále viac. Na základe toho je potrebné na skladovanie aj na podávanie lieku používať zariadenia, ktoré nepoužívajú polyvinylchlorid.

Podmienky skladovania paklitaxelu sa inak v podstate veľmi nelíšia od základných pravidiel a zásad, ktoré treba dodržiavať pri manipulácii s mnohými liekmi. Týka sa to predovšetkým potreby zabezpečiť vhodnú teplotu (v tomto prípade 25 stupňov Celzia) a vylúčiť vystavenie svetlu. Tradične sa tiež odporúča skladovať lieky na miestach, kde sa nemôžu dostať do rúk detí.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti lieku je 2 roky od dátumu výroby uvedeného na obale. Paklitaxel sa nemá používať po dátume exspirácie.