Nebarbiturátové intravenózne hypnotiká

Skupina tzv. ne-barbiturátových anestetík zahŕňa liečivá, ktoré sú chemicky heterogénne a líšia sa množstvom vlastností (propofol, etomidát, nátriumoxybát, ketamín). Spoločným znakom všetkých týchto liečiv je ich schopnosť navodiť hypnotický stav a možnosť intravenózneho podania.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Miesto v terapii

Nebarbiturátové intravenózne hypnotiká sa používajú hlavne na indukciu, udržiavanie anestézie a sedáciu, niektoré aj na premedikáciu.

V modernej anestéziológii sú jedinými konkurentmi tejto skupiny liekov ako indukcie anestézie barbituráty. Vzhľadom na ich vysokú rozpustnosť v tukoch a malú veľkosť molekúl intravenózne hypnotiká rýchlo prenikajú cez hematopoéznu barbiturálnu barbiéru (HBB) a indukujú spánok v jednom cykle predlaktie-mozog. Výnimkou je nátriumoxybát, ktorého účinok sa rozvíja pomaly. Indukciu možno urýchliť predpísaním premedikácie benzodiazepínom, pridaním subnarkotických dávok barbiturátov a kyseliny glutámovej. V pediatrii sa nátriumoxybát môže predpísať perorálne alebo rektálne ako premedikácia. Môže sa použiť aj pri cisárskom reze.

Všetky intravenózne hypnotiká sa dajú úspešne použiť na koindukciu anestézie.

V posledných rokoch sa objavili pokusy o ďalšie zníženie pravdepodobnosti nežiaducich účinkov intravenóznych hypnotík. Jedným zo spôsobov je nahradenie rozpúšťadla lieku. Dôležitým krokom v prevencii kontaminácie pri použití propofolu bolo pridanie antiseptika - etyléndiamíntetraacetátu (EDTA) v koncentrácii 0,005 %. Výskyt nebezpečných infekčných komplikácií pri použití tohto konzervačného prostriedku sa výrazne znížil, čo slúžilo ako základ pre vytvorenie novej liekovej formy propofolu (zatiaľ nie je v Rusku registrovaná). Bakteriostatický účinok konzervačného prostriedku je spojený s tvorbou chelátov s dvojmocnými iónmi vápnika a horčíka, ktoré sú zodpovedné za stabilitu a replikáciu mikrobiálnej bunky. Farmakokinetický profil propofolu sa nemení. Okrem toho sa zistilo, že EDTA viaže ióny zinku, železa a medi a zvyšuje ich vylučovanie močom, čo obmedzuje možnosť realizácie mechanizmov voľných radikálov a systémovej zápalovej reakcie.

Použitie tukových emulzií ako rozpúšťadiel pre diazepam, propofol a etomidát umožnilo minimalizovať pravdepodobnosť dráždivého účinku vyššie uvedených liekov na steny žíl bez zmeny farmakokinetiky a farmakodynamiky. Je to vďaka použitiu nielen triglyceridov s dlhým reťazcom, ale aj triglyceridov so stredným reťazcom v emulzii, ktoré lepšie rozpúšťajú účinnú látku a znižujú jej „voľnú frakciu“ zodpovednú za podráždenie žíl.

Pri použití tukovej emulzie na rozpustenie etomidátu sú menej časté aj excitačné reakcie a pravdepodobnosť hemolýzy propylénglykolom. Okrem toho sa znižuje pravdepodobnosť zmien v spektre lipidov v krvi v dôsledku zavedenia triglyceridov. Pri použití všetkých liekov obsahujúcich lipidy je však potrebné prísne dodržiavať aseptické pravidlá. Pokusy o vytvorenie rozpúšťadiel pre propofol bez tuku (napríklad cyklodextríny) pokračujú.

Ďalším spôsobom, ako znížiť frekvenciu nežiaducich reakcií, je izolácia aktívneho izoméru z racemickej zmesi. Podobne ako barbituráty a etomidát, aj molekula ketamínu má asymetrické chirálne centrum, vďaka čomu je možná existencia dvoch optických izomérov alebo enantiomérov - S-(+) a R-(-). Výrazne sa líšia farmakologickými vlastnosťami, čo potvrdzuje ich interakciu so špecifickými receptormi. Ukázalo sa, že 5-(+)-enantiomér má väčšiu afinitu k NMDA a opioidným receptorom.

Najpoužívanejšou je racemická zmes dvoch izomérov v ekvivalentných množstvách. V poslednej dobe je v mnohých krajinách dostupný čistý S-enantiomér ketamínu, ktorý sa vyznačuje tým, že v ekvivalentných množstvách spôsobuje výraznejšiu analgéziu, má rýchlejší metabolizmus a elimináciu a o niečo nižšiu pravdepodobnosť nežiaducich psychických reakcií. Klírens čistého S-(+) ketamínu je vyšší ako klírens racemického.

Napriek polovične nižšej podávanej dávke (ekvianestetická sila) má S-(+) izomér podobné vedľajšie účinky na krvný obeh. Jeho vysoká cena je hlavnou prekážkou jeho širokého použitia.

Propofol, dostupný ako 2% roztok, je vhodný na sedatívne účely. Jeho použitie je sprevádzané nižšou metabolickou (vďaka menšiemu množstvu lipidov) a vodnou záťažou ako tradičný 1% roztok.

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Presný mechanizmus účinku intravenóznych hypnotík nie je úplne jasný. Väčšina údajov však naznačuje, že pôsobia na rôzne časti CNS. Hlavné hypotézy súvisia buď s aktiváciou inhibičných (GABAA receptory), alebo s blokádou aktivačných (katiónovo selektívny podtyp glutamátového receptora n-metyl-b-aspartátu (NMDA)) faktorov CNS.

Všetky anestetiká (inhalačné aj neinhalačné) sa zvyčajne hodnotia aj podľa ich schopnosti chrániť mozog pred hypoxiou. Na pozadí akútnej ischemickej cievnej mozgovej príhody vykazuje propofol cerebroprotektívny účinok porovnateľný s účinkom halotanu alebo tiopentalu sodného. Možno sú neuróny chránené vďaka stabilizácii koncentrácií ATP a elektrolytov. Dobré neuroprotektívne vlastnosti propofolu a etomidátu však nie sú potvrdené všetkými výskumníkmi. Existujú údaje o ich slabej antiischemickej ochrane štruktúr mozgového kmeňa. Jediným nespochybniteľným faktom je, že propofol a etomidát, podobne ako barbituráty, znižujú MC a PMO2. Neuroprotektívne vlastnosti antagonistu týchto receptorov, ketamínu, však neboli v klinickej praxi preukázané. Okrem toho (rovnako ako iní antagonisti NMDA receptorov) môže vykazovať neurotoxický účinok.

Farmakokinetika

Hlavným znakom farmakokinetiky intravenóznych hypnotík je absencia závislosti medzi veľkosťou podanej dávky lieku, jeho koncentráciou v krvi a závažnosťou terapeutického účinku. V praxi sa to prejavuje vo významnej variabilite (až 2-5-násobku) individuálnej potreby liekov a v slabej predvídateľnosti účinku, čo vytvára ťažkosti pri výbere dávok.

Farmakokinetiku intravenóznych hypnotík ovplyvňuje množstvo faktorov.

• pH. Väčšina intravenóznych hypnotík sú buď slabé zásady, alebo slabé kyseliny. V krvnej plazme a telesných tkanivách existujú v ionizovanej a neionizovanej forme v pomere, ktorý závisí od ich pKa a pH prostredia. V neionizovanej forme sa liečivá ľahšie viažu na plazmatické bielkoviny a prenikajú tkanivovými bariérami, najmä do mozgu, čo znižuje ich dostupnosť pre následný metabolizmus. Zmeny pH plazmy majú nejednoznačný vplyv na kinetiku liečiv. Acidóza teda zvyšuje stupeň ionizácie liečivých zásad a znižuje ich prenikanie do mozgového tkaniva. Naopak, ionizácia kyslejších liečiv v okysľujúcich podmienkach sa znižuje, čo uľahčuje ich väčšie prenikanie do centrálneho nervového systému.
• Väzba na bielkoviny. Lieky, ktoré sú slabými bázami, sa viažu na albumín, alfa-kyslý glykoproteín a lipoproteíny, čo obmedzuje prístup liekov k receptorovým miestam. Príkladmi vysokej väzby na plazmatické bielkoviny sú propofol a pregnanolón (až 98 %). Iba polovica alebo menej týchto liekov sa viaže na plazmatický albumín a zvyšok prevažne na alfa-kyslý glykoproteín. Pri stavoch, ako sú zápalové ochorenia, infarkt myokardu, zlyhanie obličiek, pokročilá rakovina, nedávna operácia, reumatoidná artritída, môže dôjsť k zvýšeniu obsahu alfa-kyslého glykoproteínu a zvýšeniu väzby lieku. Zvýšenie viazanej frakcie lieku vedie k zníženiu ich distribučného objemu a súčasne k zníženiu klírensu, takže T1/2P môže zostať nezmenený. Tehotenstvo a perorálna antikoncepcia naopak môžu znížiť obsah alfa-kyslého glykoproteínu. Zriedenie plazmatických bielkovín zvyšuje voľnú frakciu lieku.
• Dávka. Intravenózne hypnotiká v klinicky prijateľných dávkach sa zvyčajne eliminujú kinetikou prvého rádu (závisí od koncentrácie liečiva). Opakované dávky alebo dlhodobá infúzia však môžu farmakokinetiku významne zmeniť. T1/2p sa mení najmenej na pozadí dlhodobej infúzie etomidátu a propofolu. Ak po jednorazovom podaní koncentrácie liečiva v krvi a mozgu rýchlo klesajú v dôsledku redistribúcie v tkanivách a trvanie účinku je určené rýchlosťou redistribúcie hypnotika, potom pri podávaní vysokých alebo opakovaných dávok zostávajú plazmatické koncentrácie liečiva na klinicky významnej úrovni aj po redistribúcii. V tomto prípade je trvanie účinku určené rýchlosťou eliminácie liečiva z tela, čo si vyžaduje dlhší čas.
• Vek. S vekom sa farmakokinetika lieku stáva citlivou na vplyv rôznych faktorov, ako je zvýšené tukové tkanivo, znížená väzba na bielkoviny, znížený prietok krvi pečeňou a aktivita pečeňových enzýmov. U novorodencov je klírens lieku znížený a T1/2beta je predĺžený v dôsledku zníženého prietoku krvi pečeňou a nedostatočne vyvinutých pečeňových enzýmov. Zvýšené účinky môžu byť spôsobené slabým vývojom hematoencefalickej bariéry (HEB) a lepším prechodom lieku do mozgu. Nízke hladiny alfa2-kyslého glykoproteínu u novorodencov a dojčiat tiež vedú k zvýšeným účinkom anestetík, zvýšenému distribučnému objemu a pomalšiemu vylučovaniu.
• Prietok krvi pečeňou. Prietok krvi pečeňou je normálne približne 20 ml/kg/min. Lieky s nízkym klírensom (pod 10 ml/kg/min), ako je tiopental sodný, diazepam, lorazepam, bývajú menej ovplyvnené zmenami prietoku krvi pečeňou. Hypnotiká s klírensom blížiacim sa prietoku krvi pečeňou, ako je propofol a etomidát, sú citlivé na zníženie prietoku krvi pečeňou. Veľké operácie brucha môžu znížiť prietok krvi pečeňou a znížiť klírens liekov, čím sa predlžuje ich T1/2beta. Väčšina hypnotík môže spôsobiť hypotenziu závislú od dávky, ktorá môže tiež prispieť k zníženiu prietoku krvi pečeňou.
• Ochorenie pečene môže zmeniť farmakokinetiku niekoľkými mechanizmami. Ochorenie pečene môže znížiť hladiny plazmatických bielkovín a zvýšiť celkovú hladinu vody v tele. Vírusová hepatitída a cirhóza ovplyvňujú pericentrálnu zónu pečeňových lalokov a znižujú oxidačné procesy metabolizmu liekov. Chronická aktívna hepatitída a primárna biliárna cirhóza ovplyvňujú periportálnu zónu a majú relatívne malý inhibičný účinok na metabolizmus liekov. Kinetika niektorých liekov, ako je propofol, ktoré sa metabolizujú extrahepatálne, je menej ovplyvnená ochorením pečene. Hyperbilirubinémia a hypoalbuminémia môžu zvýšiť citlivosť na mnohé intravenózne anestetiká, najmä na hypnotiká s vysokou väzbou na bielkoviny. Bilirubín súťaží o väzbové miesta na albumíne a vedie k zvýšeniu voľnej frakcie lieku. Chronickí alkoholici môžu potrebovať vyššie dávky anestetík, čo zrejme súvisí so stimulačným účinkom alkoholu na mikrozomálne oxidačné enzýmy systému cytochrómu P450 zapojené do metabolizmu.
• Ochorenie obličiek. Keďže intravenózne anestetiká sú zvyčajne rozpustné v tukoch, ich vylučovanie nie je priamo závislé od funkcie obličiek. Ich aktívne metabolity, ktoré sú zvyčajne rozpustné vo vode, však môžu byť veľmi citlivé na zhoršenie funkcie obličiek. Zlyhanie obličiek nie je významným problémom pre väčšinu liekov používaných na indukciu intravenóznej anestézie, pretože ich metabolity sú zvyčajne neaktívne a netoxické.
• Obezita. Keďže intravenózne anestetiká sú zvyčajne vysoko lipofilné, môžu sa hromadiť vo zvýšenom množstve v tukovom tkanive, a preto majú väčší distribučný objem, znížený klírens a dlhší T1/2 v eliminačnej fáze. Preto je správnejšie dávkovať liek na základe čistej (korigovanej) telesnej hmotnosti.
• Placentárna bariéra. Intenzitu prechodu liečiva cez placentu určuje mnoho faktorov: celková plocha povrchu placentárnej membrány a jej hrúbka, uteroplacentárny prietok krvi, gestačný vek, tonus maternice, veľkosť molekúl liečiva, ich rozpustnosť v lipidoch, väzba na bielkoviny, stupeň ionizácie, koncentračný gradient atď. Za inak nezmenených podmienok intravenózne anestetiká ľahko prenikajú placentárnou bariérou a môžu mať farmakologický účinok na plod a novorodenca.