Nexavar

Nexavar je liek, ktorý inhibuje proliferáciu nádorových buniek.

Liek obsahuje zložku sorafenib, ktorá spomaľuje účinok mnohých enzýmov z podkategórie kináz. Medzi ne patria intracelulárne kinázy, ako aj kinázy nachádzajúce sa na povrchu buniek (BRAF a c-CRAF s FLT-3, ako aj KIT s VEGFR-1, -2 a -3, ako aj RET s PDGFR-β). Mnohé kinázy, ktorých účinok je spomalený sorafenibom, sa podieľajú na prenose signálov do neoplastických buniek, ako aj na procesoch angiogenézy a apoptózy.

Indikácia Nexavara

Používa sa na liečbu karcinómu obličkových buniek rozsiahlej povahy. Napríklad liek sa predpisuje v prípade progresívnej formy ochorenia u ľudí, ktorým predchádzajúca liečba interferónom-α alebo IL-2 nepomohla.

Okrem toho sa používa pri hepatocelulárnom karcinóme (ako liek voľby pre túto patológiu).

[ 1 ], [ 2 ]

Formulár uvoľnenia

Liek sa uvoľňuje v tabletách - 28 kusov v blistri. V škatuli sú 4 balenia.

Farmakodynamika

V testovaní sa preukázalo, že sorafenib inhibuje ľudský hepatocelulárny karcinóm, karcinóm obličkových buniek a niektoré ďalšie ľudské nádorové xenografty u myší s abláciou týmusu.

Modely karcinómu obličkových buniek a karcinómu pečene vykazujú zníženú angiogenézu v nádorovom tkanive a zvýšenú apoptózu v nádorových bunkách. Model rakoviny pečene tiež preukázal zníženú signalizáciu do nádorových buniek sorafenibom.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní sorafenibu je biologická dostupnosť približne 38 – 49 %. Polčas rozpadu je v rozmedzí 25 – 48 hodín.

Po opakovanom podávaní sorafenibu v 7-dňovom cykle sa akumulácia liečiva v tele zvyšuje 2,5-7-krát (v porovnaní s jednorazovým podaním tablety). Počas týždňa nepretržitého užívania lieku sa dosiahne rovnovážna sérová hladina sorafenibu (pomer Cmax k Cmin je menší ako 2).

Po perorálnom podaní sa hodnoty Cmax sorafenibu pozorujú po 3 hodinách. Pri užívaní s jedlom obsahujúcim mierne množstvo tuku zostáva biologická dostupnosť lieku takmer nezmenená, ale pri užívaní s mastným jedlom sa znižuje o 29 % (v porovnaní s užitím nalačno).

Podanie dávky vyššej ako 0,4 g vedie k nelineárnemu zvýšeniu sérovej Cmax a AUC (získané hodnoty sú nižšie ako hodnoty očakávané v prípade lineárnej kinetiky).

Testovanie in vitro ukázalo, že sorafenib bol syntetizovaný na proteíny na 99,5 %.

Oxidácia sorafenibu sa vykonáva v pečeni prostredníctvom prvku CYP3 A4. Súčasne dochádza ku glukuronidácii prostredníctvom UGT1 A9. Je potrebné vziať do úvahy, že v gastrointestinálnom trakte sa konjugáty liečiva rozkladajú pôsobením bakteriálnej glukuronidázy, v dôsledku čoho sa nekonjugovaná účinná látka reabsorbuje (podávanie spolu s neomycínom znižuje tvorbu nekonjugovanej zložky v gastrointestinálnom trakte, v dôsledku čoho sa priemerná úroveň biologickej dostupnosti liečiva znižuje o 54%).

Po perorálnom podaní roztoku lieku (dávka 0,1 g) sa približne 96 % látky vylúčilo do 14 dní (77 % črevami a 19 % obličkami vo forme derivátov). Približne 51 % lieku sa vylúči v nezmenenej forme – iba črevami (v moči sa nepozoruje žiadna nezmenená zložka).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dávkovanie a podávanie

Liečbu týmto liekom môžu vykonávať iba lekári so skúsenosťami s používaním protinádorových látok.

Denná dávka je 0,8 g lieku (2 tablety po 0,2 g, 2-krát denne). Liek sa nemá užívať s jedlom bohatým na tuky. Tablety sa prehĺtajú celé a zapíjajú sa dostatočným množstvom čistej vody.

Trvanie liečebného cyklu volí lekár s prihliadnutím na toleranciu a liečivý účinok. Ak sa objavia silné toxické príznaky, liek sa vysadí; v prípade slabých alebo stredne silných negatívnych prejavov sa dávka lieku zníži alebo sa liečba na určitý čas preruší.

V prípade potreby sa denná dávka môže znížiť na 0,4 g, ktorá sa rozdelí na 2 dávky.

Vzhľadom na závažnosť indikátora toxicity sa dávkovanie mení podľa nasledujúcich schém:

• 1. stupeň epidermálnej toxicity – liečba pokračuje bez úpravy dávky lieku; predpisujú sa ďalšie symptomatické látky;
• 2. stupeň (1. epizóda) - denná dávka lieku sa zníži na 0,4 g a predpíšu sa aj symptomatické opatrenia. Ak toxické príznaky po 28 dňoch vymiznú alebo sa znížia na 1. stupeň toxicity, dávka sa zvýši na 0,8 g. Ak sa neprejaví žiadny účinok, liečba sa zastaví, kým príznaky nezmiznú alebo sa nezoslabia na 1. stupeň. Potom sa liečba obnoví dennou dávkou 0,4 g (28-dňový cyklus). Ak sa neprejaví toxicita alebo jej 1. stupeň, dávka sa zvýši na 0,8 g;
• 2. stupeň (2/3. epizóda) – dávka sa mení podľa schémy použitej v prípade 1. epizódy, ale počas obnovy kurzu sa má užívať dávka 0,4 g po dobu neurčitú;
• 2. stupeň (4. epizóda) – vzhľadom na stav pacienta a osobnú odpoveď na liečbu sa má sorafenib vysadiť;
• 3. stupeň (1. epizóda) – okamžite sa prijmú symptomatické opatrenia a podávanie sorafenibu sa preruší na 7+ dní (kým príznaky toxicity nezoslabia na 1. stupeň alebo úplne nezmiznú). Potom sa liečba obnoví v dávke 0,4 g (28-dňový príjem) a neskôr, ak sa toxicita nerozvinie viac ako 1. stupeň alebo sa vôbec neobjaví, dávka sa zvýši na 0,8 g;
• 3. stupeň (2. epizóda) – dávka sa zmení v režime používanom počas 1. epizódy, ale počas obnovenia liečebného cyklu sa denná dávka 0,4 g užíva v rámci neurčitého obdobia;
• 3. stupeň (3. epizóda) – je potrebné úplné ukončenie liečby Nexavarom.

U jedincov s poruchou funkcie obličiek alebo rizikovými faktormi zlyhania obličiek by sa mali počas užívania tohto lieku sledovať hladiny EBV.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Používajte Nexavara počas tehotenstva

Sorafenib počas testovania zhoršil reprodukčnú aktivitu u zvierat (bez ohľadu na ich pohlavie).

Adekvátne testovanie lieku počas tehotenstva sa nevykonalo. Informácie získané z testov na zvieratách preukázali významnú reprodukčnú toxicitu lieku - napríklad Nexavar pri podávaní tehotným ženám môže spôsobiť vrodené anomálie plodu alebo jeho vnútromaternicovú smrť.

Testy na potkanoch preukázali, že sorafenib prechádza placentou, čo naznačuje, že liek môže inhibovať angiogenézu u plodu.

Počas užívania sorafenibu sa musí používať spoľahlivá antikoncepcia. Vzhľadom na možné riziko sa tehotenstvo počas liečby nemá plánovať (ženy vo fertilnom veku majú byť informované o toxickom účinku lieku). Spoľahlivá antikoncepcia sa musí používať aj najmenej 14 dní po ukončení užívania lieku.

Počas tehotenstva sa liek predpisuje iba na prísne indikácie, rozhodnutie o tom robí ošetrujúci lekár.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o vylučovaní lieku do materského mlieka. V štúdiách na zvieratách sa zistilo, že nezmenený sorafenib a jeho deriváty sa vylučujú do mlieka.

Počas užívania Nexavaru sa má dojčenie prerušiť.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• závažná precitlivenosť spojená so sorafenibom alebo pomocnými látkami lieku;
• podávanie jedincom so spinocelulárnym karcinómom pľúc liečeným karboplatinou a paklitaxelom.

V prípade takýchto porušení je potrebná opatrnosť:

• koronárny syndróm v aktívnej fáze alebo nedávna anamnéza infarktu myokardu (bezpečnosť lieku nebola u takýchto skupín pacientov skúmaná; u dobrovoľníkov sa pozorovalo zvýšené riziko vzniku ischémie myokardu);
• predĺženie indikátorov QT intervalu, ktoré má odlišnú povahu (napríklad užívanie liekov, ktoré ovplyvňujú tento indikátor, vrodená porucha alebo patológie, pri ktorých sa pozorujú takéto zmeny v údajoch EKG);
• závažná hepatobiliárna dysfunkcia (pretože sorafenib sa vylučuje primárne pečeňou; testovanie u ľudí s takýmito poruchami sa nevykonalo).

[ 9 ], [ 10 ]

Vedľajšie účinky Nexavara

Medzi najzávažnejšie vedľajšie účinky sorafenibu patria: infarkt myokardu alebo ischémia, hypertenzná kríza, perforácia v gastrointestinálnom trakte, ako aj hepatitída a krvácanie vyvolané liekmi.

Užívanie lieku často viedlo k objaveniu sa takých príznakov, ako sú poruchy čriev, alopécia, epidermálne vyrážky a LPS.

Počas klinických testov bol zaznamenaný vývoj nasledujúcich negatívnych symptómov:

• lézie, ktoré majú infekčnú alebo invazívnu formu: folikulitída alebo komplikácie spôsobené infekciou;
• poruchy krvných funkcií: neutro-, leukopénia, trombocyto- alebo lymfopénia, ako aj anémia;
• problémy s fungovaním centrálneho nervového systému: depresívne epizódy, tinnitus, senzorická polyneuropatia, ako aj liečiteľná leukoencefalopatia zadnej povahy;
• poruchy ovplyvňujúce kardiovaskulárny systém: CHF, hypertenzná kríza, ischémia alebo infarkt myokardu, predĺženie QT intervalu a krvácanie (postihujúce gastrointestinálny trakt alebo mozog);
• príznaky súvisiace s dýchacím systémom: pneumonitída alebo pneumónia (aj intersticiálna), rinorea, chrapot alebo dýchacie ťažkosti;
• gastrointestinálne poruchy: vracanie, stomatitída, poruchy čriev, GERD, príznaky dyspepsie a nevoľnosti, ako aj perforácie v gastrointestinálnom trakte, gastritída, dysfágia alebo pankreatitída;
• problémy s hepatobiliárnou funkciou: žltačka, hepatitída vyvolaná liekmi, hyperbilirubinémia, cholangitída alebo cholecystitída;
• lézie postihujúce pohybový aparát: myalgia, rabdomyolýza alebo artralgia;
• poruchy spojené s urogenitálnym systémom: gynekomastia, zlyhanie obličiek alebo erektilná dysfunkcia;
• metabolické poruchy: anorexia, hypokalciémia alebo -natrémia, hypo- alebo hypertyreóza, dehydratácia, zvýšené hladiny ALT alebo AST, ako aj lipázy s amylázou a alkalickou fosfatázou, ako aj zníženie hodnôt sérového fosforu, zmeny INR alebo hladín protrombínu;
• iné negatívne príznaky: príznaky podobné chrípke, zmena hmotnosti, zvýšená únava, bolesť na rôznych miestach a slabosť;
• alergické príznaky: anafylaxia, urtikária, Quinckeho edém a epidermálne prejavy (vrátane svrbenia, ekzému, alopécie, LPS, SJS, akné, spinocelulárneho epidermálneho karcinómu, erytému, TEN, radiačnej dermatitídy a leukocytoklastickej vaskulitídy).

V prípade zvýšenia hodnôt krvného tlaku rezistentného na liečbu počas užívania lieku môže byť potrebné jeho vysadenie. Okrem toho môže byť vysadenie Nexavaru potrebné, ak sa objaví silné krvácanie.

[ 11 ], [ 12 ]

Predávkovať

Testy sa uskutočnili s použitím lieku v dávke 0,8 g, užívanej dvakrát denne. V takýchto prípadoch sa u jednotlivých pacientov pozorovali epidermálne príznaky a hnačka. Štúdie s vyššími dávkami sa neuskutočnili. Ak existuje u pacienta podozrenie na predávkovanie, je potrebné liečbu prerušiť a začať s kúrou s použitím symptomatických látok.

V súčasnosti neexistujú žiadne informácie týkajúce sa špecifickej liečby v prípade otravy sorafenibom.

[ 16 ], [ 17 ]

Interakcie s inými liekmi

Pri podávaní lieku spolu s docetaxelom alebo irinotekanom je potrebná mimoriadna opatrnosť.

Látky, ktoré indukujú účinok CYP3 A4, v kombinácii so sorafenibom zvyšujú jeho metabolické procesy a znižujú sérové hladiny nezmeneného prvku. Nexavar sa má kombinovať s dexametazónom, fenytoínom a rifampicínom, ako aj s ľubovníkom bodkovaným, fenobarbitalom a karbamazepínom s veľkou opatrnosťou.

Pri testovaní ketokonazol neovplyvnil hladinu AUC sorafenibu, keď sa podávali v kombinácii. Pri súbežnom podávaní s liekmi, ktoré inhibujú aktivitu CYP3 A4, je pravdepodobnosť zmien vo farmakokinetike lieku extrémne nízka.

V testoch mal liek malý vplyv na hladiny INR u ľudí užívajúcich warfarín, ale ich súčasné podávanie si vyžaduje starostlivé sledovanie hladín PT a INR.

Kombinácia lieku a karboplatiny s paklitaxelom spôsobuje zvýšenie expozičných hodnôt týchto látok. V prípade 3-dňového prerušenia podávania sorafenibu počas obdobia karboplatiny s paklitaxelom sa nepozorovali žiadne významné zmeny vo farmakokinetike týchto liekov. Ak je potrebné užívať paklitaxel s karboplatinou, je potrebné prerušiť užívanie Nexavaru na 3 dni.

Liek zvyšuje hladinu expozície kapecitabínu o 15 – 50 % (ale nie sú k dispozícii žiadne informácie o klinickom význame takejto aktivity).

Kombinácia s neomycínom spôsobuje zníženie biologickej dostupnosti sorafenibu (v dôsledku vplyvu na metabolické procesy lieku v pečeni a črevách, ako aj na gastrointestinálnu mikroflóru).

[ 18 ], [ 19 ]

Podmienky skladovania

Nexavar sa má uchovávať pri štandardných teplotách mimo dosahu malých detí.

[ 20 ]

Čas použiteľnosti

Nexavar sa môže použiť do 36 mesiacov od dátumu predaja farmaceutického výrobku.

Žiadosť pre deti

Používanie liekov v pediatrii je zakázané.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analógy

Analógy lieku sú Tyverb, Votrient, Sutent s Giotrifom, Sprycel a Ibrance s Tafinlarom a okrem toho Imatero, Tasigna a Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]