Nedostatok progesterónu: príznaky a liečba

Termín „nedostatok progesterónu“ sa v každodennom živote často používa na vysvetlenie nepravidelnej menštruácie, predmenštruačných ťažkostí, ťažkostí s otehotnením alebo skorého potratu. V klinickej praxi je presnejšie hovoriť o „nedostatočnosti luteálnej fázy“, čo sa vzťahuje na situáciu, v ktorej endometrium dostáva progesterónovú stimuláciu, ktorá je nevhodná z hľadiska načasovania alebo rozsahu. Tento koncept zostáva kontroverzný: neexistujú univerzálne diagnostické kritériá a mnoho žien s krátkou luteálnou fázou otehotnie bez liečby. [1]

Progesterón produkuje žlté teliesko po ovulácii a pripravuje endometrium na implantáciu. Koncentrácie hormónov pulzujúco kolísajú a vrcholia 6 – 8 dní po ovulácii, takže jednotlivé merania môžu byť zavádzajúce. Samotný výraz „nízka hladina progesterónu“ bez jasného kontextu nie je diagnózou. [2]

Je dôležité rozlišovať medzi variáciami neutrálneho cyklu a stavmi vyžadujúcimi intervenciu: ťažká podváha alebo naopak obezita, hyperprolaktinémia, ochorenie štítnej žľazy, chronický stres, intenzívne cvičenie a organické príčiny môžu narušiť ovuláciu a luteinizáciu. Preto je posúdenie vždy komplexné a zahŕňa hľadanie základných príčin. [3]

Samostatnou klinickou oblasťou je skoré tehotenstvo a potrat. V tomto prípade sa úloha progesterónu skúma vo veľkých randomizovaných štúdiách a odporúčaniach: postoj sa pohybuje od opatrného prístupu až po selektívnu podporu v jasne definovaných rizikových skupinách. [4]

Epidemiológia

Ovulácia a luteálna dysfunkcia sa vyskytujú u významnej časti pacientok s neplodnosťou, ale presné údaje o populácii týkajúce sa „nedostatku progesterónu“ chýbajú kvôli nedostatku jednotných kritérií. Poruchy ovulácie významne prispievajú k neplodnosti, takže klinické hodnotenie cyklu a potvrdenie ovulácie sú súčasťou základného diagnostického protokolu. [5]

Krátka luteálna fáza sa v niektorých cykloch môže vyskytnúť aj u plodných žien bez zníženia šancí na otehotnenie, čo zdôrazňuje variabilitu fyziológie. Diagnóza „deficiencie luteálnej fázy“ by sa nemala stanovovať výlučne na základe dĺžky cyklu bez dodatočných údajov. [6]

V ranom štádiu tehotenstva je hroziaci potrat a špinenie bežné, ale podávanie progesterónu všetkým ženám nepreukázalo žiadny jasný prínos. Podskupina žien so špinením a viacerými predchádzajúcimi stratami však môže mať z vaginálneho progesterónu úžitok. [7]

Po menopauze sa v kontexte menopauzálnej hormonálnej terapie na ochranu endometria u žien s maternicou diskutuje o indikáciách pre gestagény a ich dávkovaní. Ide o odlišnú populáciu s rôznymi rizikami a cieľmi liečby. [8]

Dôvody

Medzi možné príčiny relatívneho „nedostatku progesterónu“ v reprodukčnom veku patrí anovulácia alebo neúplná ovulácia, dysregulácia luteinizačného hormónu, zápal endometria, endometrióza a možná rezistencia endometriálneho tkaniva na progesterón. Úloha každého faktora sa líši a príspevok je zmiešaný. [9]

Systémové príčiny: poruchy výživy, nízka telesná hmotnosť, obezita, silný stres, hyperprolaktinémia, ochorenie štítnej žľazy. Tieto stavy menia os hypotalamus-hypofýza-vaječníky a môžu viesť k skráteniu luteálnej fázy. Mali by byť cielene vylúčené a liečené. [10]

Medzi lieky a behaviorálne faktory patrí nadmerná fyzická aktivita a niektoré lieky, ktoré nepriamo ovplyvňujú ovuláciu. Úpravy životného štýlu často normalizujú cyklus bez hormonálnej liečby. [11]

V protokoloch asistovanej reprodukcie je iatrogénny deficit luteálnej fázy všeobecne uznávaný a bežne sa používa podpora progesterónom. Toto nie je ekvivalentom „nedostatku progesterónu“ v prirodzených cykloch. [12]

Rizikové faktory

Medzi rizikové faktory patria anovulačné a oligovolné cykly, telesná hmotnosť mimo referenčného rozmedzia, preukázané endokrinné poruchy, chronický stres a nedostatok spánku a vek nad 35 rokov u pacientok plánujúcich tehotenstvo. Tieto faktory zvyšujú pravdepodobnosť nepravidelných cyklov a problémov s implantáciou. [13]

Hyperprolaktinémia a hypo- alebo hypertyreóza, najmä pri galaktoree a amenoree, si vyžadujú cielenú diagnostiku, pretože ich liečba môže úplne odstrániť „nedostatok“ bez priameho podávania progesterónu. [14]

U športovkýň a u žien s funkčnou hypotalamickou amenoreou energetický deficit a stres znižujú pulzatilnú produkciu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín, čo vedie k nedostatočnej luteinizácii a nízkym hladinám progesterónu. Základnou stratégiou sú úpravy energie a tréningu. [15]

Pri opakovaných potratoch patria medzi rizikové faktory vek, obezita a anatomické a genetické faktory. V tejto skupine sa úloha progesterónu posudzuje odlišne a jeho použitie nie je opodstatnené pre každého. [16]

Patogenéza

Akákoľvek príčina, ktorá naruší úplnú ovuláciu a tvorbu žltého telieska, vedie k zníženiu amplitúdy a trvania maximálnej sekrécie progesterónu. Keďže sekrečná aktivita je pulzná, krátkodobé „nízke“ hodnoty sú možné aj pri normálnej funkcii, čo si vyžaduje opatrnosť pri interpretácii jednej analýzy. [17]

Nedostatočná stimulácia progesterónom obmedzuje sekrečnú transformáciu endometria, posúva „okno implantácie“ a môže zhoršiť receptivitu. Diskutuje sa aj o rezistencii endometriálneho tkaniva voči progesterónu pri chronickom zápale a endometrióze. [18]

V protokoloch stimulácie vaječníkov exogénne intervencie znižujú endogénnu luteálnu funkciu, takže pridanie progesterónu zvyšuje šance na implantáciu. Tento mechanizmus bol dobre zdokumentovaný najmä v kontexte asistovanej reprodukcie. [19]

Počas skorého tehotenstva progesterón udržiava myometrium v „pokojnom“ stave a podporuje imunitnú toleranciu. Avšak vo všeobecných kohortách s „hroziacim“ výtokom suplementácia progesterónom nie vždy zvyšuje mieru pôrodnosti, čo odráža multifaktoriálnu povahu potratu. [20]

Príznaky

Mimo tehotenstva patria medzi podozrenia na deficit luteálnej fázy krátka luteálna fáza, intermenštruačné špinenie v druhej polovici cyklu, nepravidelná menštruácia a neplodnosť. Príznaky sú nešpecifické a vyžadujú si potvrdenie ovulácie a vylúčenie iných príčin. [21]

Neplodnosť je často charakterizovaná kombináciou symptómov: nepravidelné cykly, príznaky hyperandrogénneho syndrómu a kolísanie hmotnosti. V týchto prípadoch je indikované systematické, štandardizované vyšetrenie, a nie náhodná „kontrola progesterónu“ vykonávaná mimo kontextu. [22]

V ranom štádiu tehotenstva sú príznaky nedostatočnej podpory nerozoznateľné od príznakov hroziaceho potratu: špinenie, nutkavá bolesť v podbrušku. Rozhodnutia o liečbe nemožno robiť len na základe príznakov; je potrebné potvrdenie vnútromaternicového tehotenstva a posúdenie rizikových faktorov. [23]

V perimenopauze sú sťažnosti na návaly horúčavy v cievach, poruchy spánku a nálady spojené s výkyvmi hladín estrogénu a progestogénu, ale cieľ terapie je tu iný: chrániť endometrium pri predpisovaní systémového estrogénu a kontrolovať príznaky, a nie „zvyšovať progesterón“ samotný. [24]

Formy a štádiá

Tradične sa rozlišuje medzi funkčnou insuficienciou luteálnej fázy v prirodzených cykloch, iatrogénnou insuficienciou v protokoloch asistovanej reprodukcie a špeciálnymi situáciami v ranom tehotenstve, kde môže byť progesterón predpísaný na prevenciu straty plodu v určitých skupinách. Kritériá pre prirodzené cykly zostávajú predmetom diskusie. [25]

Na základe závažnosti sa rozlišujú epizodické „slabé“ cykly a pretrvávajúce poruchy ovulácie. Kľúčom k stratifikácii je potvrdená ovulácia a opakovateľnosť nálezov počas niekoľkých cyklov. [26]

V skupine opakovaných potratov odporúčania rozlišujú medzi ženami s krvácaním v súčasnom tehotenstve a veľkým počtom predchádzajúcich potratov, u ktorých je progesterón pravdepodobne prospešnejší. Ide o samostatnú klinickú kategóriu. [27]

Počas perimenopauzy a menopauzy sa „štádium“ hodnotí pomocou škál menopauzálneho prechodu. V týchto škálach sa progestogén používa ako zložka hormonálnej liečby u žien s maternicou na ochranu endometria, a nie na „liečbu nedostatku“. [28]

Komplikácie a následky

Bez cielenej liečby základných príčin ovulačných porúch pretrvávajú riziká neplodnosti, menštruačných nepravidelností a skorého potratu. Nadmerná diagnostika a „liečba založená na analýze“ bez dôkazov sú však tiež škodlivé, pretože odvádzajú pozornosť od skutočných príčin a odďaľujú účinnú liečbu. [29]

Nesprávna interpretácia pojmu „nízky progesterón“ môže viesť k zbytočnej liečbe s vedľajšími účinkami, prehliadnutiu hyperprolaktinémie alebo patológii štítnej žľazy. Tieto stavy sú v testovacích štandardoch uprednostňované. [30]

V ranom štádiu tehotenstva zbytočné predpisovanie liekov nezlepšuje výsledky a vytvára falošný pocit bezpečia. Dodržiavanie pokynov umožňuje zamerať liečbu na tie, ktoré skutočne profitujú z progesterónu. [31]

Počas menopauzy nesú nevhodné dávky progestogénu v kombinácii so systémovým estrogénom riziko hyperplázie endometria. Súčasné prístupy zdôrazňujú dôležitosť adekvátneho dávkovania a režimu pre ochranu endometria. [32]

Diagnostika

Základné otázky: dochádza k ovulácii, ako dlho trvá luteálna fáza a existujú nejaké iné možné príčiny nepravidelností? Ovulácia sa potvrdzuje meraním sérového progesterónu v strednej časti luteálnej fázy: hodnota nad 3 ng/ml naznačuje ovuláciu, ale nedokazuje „nedostatok“ alebo jej absenciu. Test by mal byť načasovaný správne vzhľadom na ovuláciu, a nie „na 21. deň pre všetkých“. [33]

Laboratórne testovanie neplodnosti a menštruačných nepravidelností, ako odporúčajú smernice, zahŕňa testovanie hormónu stimulujúceho štítnu žľazu a prolaktínu, ak je to indikované, posúdenie ovulácie a ultrazvuk panvy. Rutinná „hormonálna panelová štúdia“ bez klinického zdôvodnenia sa neodporúča. [34]

Medzi inštrumentálne metódy patrí sledovanie ovulácie pomocou ultrazvuku a luteinizačného hormónu, ako aj posúdenie anatómie dutiny maternice. Stanovenie veku endometria biopsiou na diagnostiku luteálnej insuficiencie sa už neodporúča kvôli nízkej reprodukovateľnosti. [35]

V ranom štádiu tehotenstva, ak sa objaví krvácanie, je povinné potvrdenie vnútromaternicového tehotenstva a vylúčenie mimomaternicového tehotenstva. Rozhodnutie o podaní progesterónu sa prijíma na základe odporúčaní, pričom sa berie do úvahy počet predchádzajúcich potratov. [36]

Tabuľka. Minimálny diagnostický algoritmus pre podozrenie na nedostatok progesterónu.

Úloha	Čo robíme?	Komentár
Potvrdenie ovulácie	Progesterón v strednej luteálnej fáze so zameraním na ovuláciu	>3 ng/ml potvrdzuje ovuláciu, jeden nízky výsledok vyžaduje opakovanie a správne načasovanie [37]
Vylúčte bežné endokrinné príčiny	Hormón stimulujúci štítnu žľazu, prolaktín podľa indikácie	Predpisujeme pri amenoree, oligoovulácii, galaktoree, klinických príznakoch [38]
Posúdenie anatómie a ovulácie	Ultrazvuk, sledovanie folikulogenézy a ruptúry folikulu	Výhodnejšie ako „datovanie endometria biopsiou“ [39]
V ranom štádiu tehotenstva	Potvrdenie vnútromaternicového tehotenstva, stratifikácia rizika	Smernice NICE a ESHRE definujú, komu je progesterón indikovaný [40].

Diferenciálna diagnostika

Hyperprolaktinémia, ochorenie štítnej žľazy, syndróm polycystických vaječníkov, funkčná hypotalamická amenorea, chronická endometritída a endometrióza sa prekrývajú s nedostatkom progesterónu v symptómoch a testoch. Tieto by sa mali najskôr vylúčiť a liečiť. [41]

Krátka luteálna fáza a variabilita cyklu by sa mali odlišovať od pretrvávajúcich porúch ovulácie. Rozhodnutie je založené na opakovaných pozorovaniach, nie na jednej „nízkej“ hodnote progesterónu. [42]

V ranom štádiu tehotenstva si krvácanie a bolesti v podbrušku vyžadujú vylúčenie mimomaternicového tehotenstva, hroziaceho potratu a iných príčin. Progesterón sa nepredpisuje každému, ale skôr podľa odporúčaní. [43]

V perimenopauze je primárnym cieľom kontrolovať príznaky a predchádzať hyperplázii endometria pomocou systémového estrogénu, a nie „korekcia samotného nedostatku“. [44]

Liečba

Stratégia liečby je založená na základnej príčine. Ak sa zistia endokrinné poruchy, cielená terapia zahŕňa normalizáciu funkcie štítnej žľazy, liečbu hyperprolaktinémie, úpravu telesnej hmotnosti a energetickej rovnováhy a zvládanie stresu. To často obnovuje ovuláciu a luteinizáciu bez priameho použitia progesterónu. [45]

Pri neplodnosti s poruchami ovulácie sa používa indukcia ovulácie pod dohľadom špecialistu a úprava životného štýlu. Rutinná „podpora progesterónom“ v prirodzených cykloch bez iných zásahov nemá presvedčivé dôkazy o účinnosti. [46]

V ranom štádiu tehotenstva nie je progesterón indikovaný pre všetkých žien so špinením a potvrdeným vnútromaternicovým tehotenstvom: údaje z PRISM nepreukázali prínos „pre všetkých“, ale podskupina žien s ≥3 predchádzajúcimi stratami a špinením môže mať z vaginálneho progesterónu úžitok. Národné smernice umožňujú podávanie progesterónu ženám so špinením a aspoň 1 predchádzajúcou stratou, ale tento prístup vyžaduje klinickú stratifikáciu. [47]

Pri menopauzálnej terapii je progestogén nevyhnutný pre ženy s maternicou a systémový estrogén na ochranu endometria. Výber molekuly, dávky a režimu je individuálny na základe veku, času od menopauzy a rizikových faktorov. [48]

Tabuľka: Kde progesterón pomáha a kde sú dôkazy obmedzené

Situácia	Úloha progesterónu	Komentár
ART a iatrogénna luteálna insuficiencia	Zobrazované pravidelne	Štandardy protokolov asistovanej reprodukčnej technológie [49]
Skoré tehotenstvo s krvavým výtokom	Obmedzený úžitok	Celkovo to nie je prínos pre každého, ale môže byť prospešné pre ženy s viacerými predchádzajúcimi stratami tehotenstva; riaďte sa odporúčaniami NICE a ESHRE [50].
Prirodzené cykly bez ART	Dôkazy sú slabé	Pri neplodnosti sa uprednostňuje kauzálna terapia a indukcia ovulácie pred „podporou progesterónom“ u všetkých [51].
Hormonálna terapia v menopauze	Povinné pre ženy s maternicou a systémovým estrogénom	Poskytuje ochranu endometria, režim sa vyberá individuálne [52]

Prevencia

Primárna prevencia zahŕňa normalizáciu telesnej hmotnosti, dostatočný spánok, zvládanie stresu, dostatočný príjem energie a miernu fyzickú aktivitu. Tieto opatrenia podporujú pravidelnú ovuláciu a znižujú riziko funkčných porúch luteálnej fázy. [53]

Sekundárna prevencia – včasná konzultácia s lekárom, ak sa vyskytnú nepravidelnosti cyklu, a plánovanie vyšetrenia, ak k otehotneniu nedošlo do 12 mesiacov od pravidelného pohlavného styku alebo po 6 mesiacoch, ak je pacientka staršia ako 35 rokov. Včasné vyšetrenie umožňuje identifikovať liečiteľné príčiny skôr, ako sa prejavia pretrvávajúce poruchy. [54]

Predpoveď

V prípadoch funkčných porúch a eliminácie provokujúcich faktorov je prognóza priaznivá: ovulácia a luteálna funkcia sa často normalizujú bez dlhodobej hormonálnej liečby. Individualizované stratégie pomáhajú minimalizovať intervencie a riziká. [55]

V zložitých prípadoch je výsledok určený základnou príčinou. V prípadoch opakovaných potratov a skorého tehotenstva sa prognóza zlepšuje pri dodržiavaní súčasných odporúčaní pre selektívne podávanie progesterónu a starostlivom monitorovaní. Počas menopauzy vhodný výber progestogénovej liečby znižuje riziko endometriálnej patológie. [56]

Často kladené otázky

• Mali by všetky ženy absolvovať progesterónový test v 21. deň?

Nie. Analýza je časovo ohraničená stredom luteálnej fázy vzhľadom na ovuláciu. Dátum „21. deň“ je vhodný iba pre 28-dňový cyklus. Hodnota > 3 ng/ml potvrdzuje ovuláciu, nie „normálnosť“ celej luteálnej fázy. [57]

• Ak je progesterón nízky len raz, je to určite nedostatok?

Nie. Sekrécia je pulzujúca a hodnoty počas dňa výrazne kolíšu. Ak existuje podozrenie, je dôležité meranie zopakovať v správny deň a vyhodnotiť celý cyklus, ako aj vylúčiť endokrinné príčiny. [58]

• Pomáha progesterón pri špinení na začiatku tehotenstva?

V priemere nie, ale u žien so špinením a viacnásobnými predchádzajúcimi stratami môže vaginálny progesterón zvýšiť šancu na živý pôrod. Rozhodnutie sa prijíma podľa odporúčaní. [59]

• Potrebujú všetky ženy v menopauze progestogén?

Progestogén je potrebný iba u žien, ktoré užívajú systémový estrogén a majú maternicu na ochranu endometria. Režim sa vyberá individuálne. [60]