Metastatický karcinóm prostaty - liečba

Lokálne pokročilý a metastatický karcinóm prostaty podľa definície nie je vhodný na radikálnu liečbu. Historicky sa väčšina pacientov s touto formou ochorenia stretla. S príchodom éry PSA skríningu sa však situácia zmenila k lepšiemu. Napriek tomu je na svete stále veľa mužov, u ktorých je toto ochorenie diagnostikované v neskorom štádiu.

Lokálne pokročilý karcinóm prostaty znamená, že sa rozšíril za hranice puzdra prostaty bez vzdialených metastáz alebo metastáz v regionálnych lymfatických uzlinách. Metastatický karcinóm prostaty znamená metastázy v lymfatických uzlinách, kostných metastázach alebo metastázach v mäkkých tkanivách.

Hlavnou metódou liečby pacientov s lokálne pokročilými a metastatickými formami rakoviny prostaty je hormonálna terapia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonálna liečba rakoviny prostaty

Účinnosť hormonálnej liečby (chirurgická kastrácia a podávanie estrogénu) u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty bola prvýkrát preukázaná v roku 1941.

Odvtedy je hormonálna terapia jednou z hlavných metód liečby pacientov s pokročilými formami rakoviny prostaty. V súčasnosti sa použitie hormonálnej terapie neobmedzuje len na skupinu pacientov s metastatickými formami ochorenia; jej použitie ako monoterapie alebo ako súčasti multimodálnej liečby sa diskutuje aj pri nemetastatickej rakovine prostaty.

Molekulárny základ hormonálnej kontroly prostaty

Rast, funkčná aktivita a proliferácia buniek prostaty sú možné pri adekvátnej stimulácii androgénmi. Hlavným androgénom cirkulujúcim v krvi je testosterón. Hoci nemá onkogénne vlastnosti, je nevyhnutný pre rast nádorových buniek.

Hlavným zdrojom androgénov v mužskom tele sú semenníky, približne 5 – 10 % androgénov syntetizujú nadobličky. Viac ako polovica testosterónu v krvi je viazaná na pohlavný hormón, približne 40 % na albumín. Funkčne aktívna, neviazaná forma testosterónu tvorí iba 3 %.

Po pasívnej difúzii cez bunkovú membránu sa testosterón premieňa na dihydrotestosterón enzýmom 5-a-reduktáza. Hoci fyziologické účinky testosterónu a dihydrotestosterónu sú podobné, dihydrotestosterón je 13-krát aktívnejší. Biologický účinok oboch látok sa realizuje väzbou na androgénne receptory nachádzajúce sa v cytoplazme buniek. Následne sa komplex ligand-receptor presunie do bunkového jadra, kde sa viaže na špecifické promótorové zóny génov.

Sekrécia testosterónu je pod regulačným vplyvom osi hypotalamus-hypofýza-gonády. LHRH vylučovaný hypotalamom stimuluje sekréciu LH a FSH v prednej hypofýze. Účinok LH je zameraný na stimuláciu sekrécie testosterónu intersticiálnymi Leydigovými bunkami v semenníkoch.

Negatívnu spätnú väzbu s hypotalamom poskytujú androgény a estrogény cirkulujúce v krvi, ktoré vznikajú z androgénov v dôsledku biotransformácie.

Regulácia syntézy androgénov v nadobličkách prebieha prostredníctvom osi „hypotalamus (kortikotropín uvoľňujúci faktor) hypofýza (adrenokortikotropný hormón) - nadobličky (androgény)“ mechanizmom spätnej väzby. Takmer všetky androgény vylučované nadobličkami sú v stave viazanom na albumín, ich funkčná aktivita je v porovnaní s testosterónom a dihydrotestosterónom extrémne nízka. Hladina androgénov vylučovaných nadobličkami zostáva po bilaterálnej orchiektómii na rovnakej úrovni.

Androgénna deprivácia buniek prostaty končí ich apoptózou (programovanou bunkovou smrťou).

Vytvorenie androgénnej blokády

V súčasnosti sa na vytvorenie androgénnej blokády používajú dva hlavné princípy:

• potlačenie sekrécie androgénov semenníkmi prostredníctvom lekárskej alebo chirurgickej kastrácie;
• inhibícia účinku androgénov cirkulujúcich v krvi na úrovni interakcie receptorov v bunkách prostaty (antiandrogény).

Kombinácia týchto dvoch princípov sa odráža v koncepte „maximálnej (alebo úplnej) androgénnej blokády“.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Znížená hladina testosterónu v krvi (kastrácia)

Bilaterálna orchiektómia

Bilaterálna orchiektómia vedie k poklesu hladiny testosterónu na menej ako 50 ng/dl v krátkom časovom období (na základe výsledkov operácií sa táto hladina považuje za kastráciu). 24 hodín po chirurgickej kastrácii sa koncentrácia testosterónu znižuje o 90 %. Vzhľadom na to sa bilaterálna orchiektómia považuje za „zlatý“ štandard pre vytvorenie androgénnej blokády, účinnosť všetkých ostatných metód sa posudzuje v porovnaní s touto operáciou.

Túto operáciu je možné vykonať ambulantne v lokálnej anestézii jednou z dvoch metód: totálnou orchiektómiou alebo subkapsulárnou orchiektómiou so zachovaním nadsemenníka a viscerálnej vrstvy vaginálnej membrány. Subkapsulárna orchiektómia umožňuje pacientkam vyhnúť sa negatívnemu psychologickému dopadu „prázdneho“ mieška, ale vyžaduje si pozornosť urológa, aby sa úplne odstránilo intratestikulárne tkanivo obsahujúce Leydigove bunky. Ak je operácia technicky vykonaná správne, výsledky propoi a subkapsulárnej orchiektómie sú identické.

V poslednom čase možno pozorovať pokles prevalencie chirurgickej kastrácie, ktorý súvisí s diatonickou povahou ochorenia v skorých štádiách, ako aj s používaním farmakologických liečebných metód, ktoré sú svojou účinnosťou rovnocenné kastrácii.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogény

Estrogény majú viaczložkový mechanizmus účinku:

• zníženie sekrécie LHRH v dôsledku mechanizmu spätnej väzby:
• inaktivácia androgénov;
• priama inhibícia funkcie Leydigových buniek:
• priamy cytotoxický účinok na prostatický epitel (preukázaný iba in vitro).

Najčastejšie používaným estrogénom je dietylstilbestrol. Použitie estrogénov je obmedzené kvôli vysokej úrovni kardiotoxicity a riziku cievnych komplikácií (trombogénne vlastnosti metabolitov estrogénu) aj pri nízkych dávkach (1 mg), a to aj napriek účinnosti porovnateľnej s chirurgickou kastráciou.

V súčasnosti je záujem o estrogénovú terapiu založený na troch pozíciách.

• V porovnaní s agonistami LHRH receptora sú estrogény lacnejšie a nespôsobujú nebezpečné vedľajšie účinky (osteoporóza, kognitívne poruchy).
• Estrogény sú vysoko účinné u pacientok s androgén-refraktérnym karcinómom prostaty.
• Teraz boli objavené nové estrogénové receptory triedy beta, ktoré pravdepodobne súvisia s onkogenézou prostaty.

Na prevenciu kardiovaskulárnej toxicity estrogénov sa navrhuje parenterálna cesta podávania liekov (aby sa vylúčila tvorba toxických metabolitov v dôsledku účinku prvého prechodu pečeňou), ako aj kardioprotektívne lieky. Štúdie však ukázali, že použitie antikoagulancií a antiagregačných látok na základe ich angioprotektívneho účinku v skutočnosti neznižuje riziko tromboembolických komplikácií.

[ 21 ], [ 22 ]

Inhibítory uvoľňovania hormónov

Agonisty receptorov uvoľňujúceho hormónu (LHRH) (buserelín, goserelín, leuprorelín, triptorelín) sú syntetické analógy LHRH. Ich mechanizmus účinku spočíva v počiatočnej stimulácii hypofyzárnych LHRH receptorov a sekrécii LH a FSH, ktoré zvyšujú produkciu testosterónu Leydigovými bunkami. Po 2 – 4 týždňoch mechanizmus spätnej väzby potláča syntézu hypofyzárneho LH a FSH, čo vedie k poklesu hladiny testosterónu v krvi na kastračné úrovne. Použitie agonistov LHRH receptorov však tento účinok nedosiahne približne v 10 % prípadov.

Metaanalýza 24 rozsiahlych štúdií zahŕňajúcich približne 6 600 pacientov zistila, že prežitie pacientov s rakovinou prostaty liečených samotnými agonistami LHRH receptora sa nelíšilo od prežitia pacientov, ktorí podstúpili bilaterálnu orchiektómiu.

Počiatočný „vzplanutie“ koncentrácie LH, a teda aj testosterónu v krvi, začína 2 – 3 dni po injekcii týchto liekov a trvá až 10 – 20 dní. Takéto „vzplanutie“ môže viesť k život ohrozujúcemu zhoršeniu príznakov ochorenia, najmä u pacientov s jeho rozšírenými formami. Medzi takéto príznaky patrí bolesť kostí, akútna retencia moču, zlyhanie obličiek v dôsledku obštrukcie močovodov, kompresia miechy, závažné komplikácie z kardiovaskulárneho systému v dôsledku sklonu k hyperkoagulácii. Existujú rozdiely medzi javmi „klinického vzplanutia“ a „biochemického vzplanutia“ (zvýšené hladiny PSA). Pacienti s veľkým objemom poškodenia kostného tkaniva, ktoré je symptomatické (približne 4 – 10 % pacientov s ochorením v štádiu M1), sú na jav „klinického vzplanutia“ najviac náchylní.

Pri užívaní agonistov LHRH receptora je potrebné súčasne predpisovať antiandrogénne lieky, ktoré zabraňujú opísaným nežiaducim účinkom zvýšených hladín testosterónu. Antiandrogény sa užívajú 21 – 28 dní.

U pacientov s vysokým rizikom kompresie miechy je potrebné použiť látky, ktoré vedú k rýchlemu poklesu hladiny testosterónu v krvi (chirurgická kastrácia, antagonisty LHRH).

Antagonisty receptorov uvoľňujúceho hormónu

Podávanie antagonistov LHRH receptorov (cetrorelix) vedie k rýchlemu poklesu hladín testosterónu v dôsledku blokády LHRH receptorov v hypofýze: do 24 hodín po podaní sa koncentrácia LH zníži na 84 %. Vzhľadom na to nie je potrebné podávať antiandrogénne lieky kvôli absencii fenoménu „vzplanutia“.

Účinnosť monoterapie antagonistami LHRH je porovnateľná s účinnosťou agonistov LHRH podávaných v kombinácii s antiandrogénmi.

Možnosť širokého používania liekov v tejto skupine je komplikovaná niekoľkými faktami. Väčšina antagonistov LHRH receptora je schopná spôsobiť závažné alergické reakcie sprostredkované histamínom, a to aj po predchádzajúcom úspešnom podaní. Vzhľadom na to sa tieto lieky predpisujú pacientom, ktorí odmietli chirurgickú kastráciu, pre ktorých nie sú možné iné možnosti hormonálnej liečby.

Zdravotnícky personál sleduje pacienta 30 minút po podaní lieku kvôli vysokému riziku alergických reakcií.

Inhibítory syntézy androgénov

Ketokonazol je perorálny antimykotikum, ktoré inhibuje syntézu androgénov nadobličkami a testosterónu Leydigovými bunkami. Účinok po podaní lieku sa dostaví veľmi rýchlo, niekedy do 4 hodín po podaní: účinok ketokonazolu je tiež rýchlo reverzibilný, preto je na udržanie nízkej hladiny testosterónu nevyhnutný konštantný dávkovací režim (400 mg každých 8 hodín).

Ketokonazol je pomerne dobre tolerovaný a účinný liek; predpisuje sa pacientom, u ktorých sa hormonálna liečba prvej voľby ukázala ako neúčinná.

Napriek rýchlo sa rozvíjajúcemu účinku vedie dlhodobá liečba ketokonazolom u pacientov bez súbežnej hormonálnej modulácie (chirurgická, medikamentózna kastrácia) k postupnému zvýšeniu hladiny testosterónu v krvi na normálne hodnoty v priebehu 5 mesiacov.

V súčasnosti je použitie ketokonazolu obmedzené na skupinu pacientov s androgén-refraktérnym karcinómom prostaty.
Medzi vedľajšie účinky liečby ketokonazolom patrí gynekomastia, letargia, celková slabosť, dysfunkcia pečene, zhoršenie zraku a nevoľnosť.
Vzhľadom na potlačenie funkcie nadobličiek sa ketokonazol zvyčajne predpisuje v kombinácii s hydrokortizónom (20 mg 2-krát denne).

Antiandrogénna liečba

Antiandrogény blokujú intracelulárne receptory s väčšou afinitou ako testosterón, čím spôsobujú apoptózu buniek prostaty.

Perorálne podávané antiandrogény sa delia do dvoch hlavných skupín:

• antiandrogény so steroidnou štruktúrou (cyproterón, medroxyprogesterón);
• nesteroidné antiandrogény (flutamid, bikalutamid, nilutamid).

Steroidné antiandrogény majú tiež supresívny účinok na hypofýzu, v dôsledku čoho hladina testosterónu klesá, zatiaľ čo pri užívaní nesteroidných liekov zostáva hladina testosterónu normálna alebo mierne zvýšená.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroidné antiandrogény

Cyproterón je jeden z prvých a najznámejších liekov v skupine antiandrogénov s priamym blokujúcim účinkom na androgénne receptory, pričom zároveň znižuje koncentráciu testosterónu v krvi v dôsledku centrálnej supresie (progestogénne vlastnosti). Cyproterón sa užíva perorálne, odporúčaná dávka je 100 mg 2-3-krát denne.

V monoterapii je účinnosť cyproterónu porovnateľná s flutamidom.

Vedľajšie účinky cyproterónu sú spôsobené hypogonadizmom (znížené libido, impotencia, zvýšená únava), až u 10 % pacientov sa môžu vyskytnúť závažné komplikácie z kardiovaskulárneho systému, čo obmedzuje užívanie tohto lieku. Gynekomastia je vedľajším účinkom u menej ako 20 % mužov užívajúcich cyproterón. V literatúre sa uvádzajú zriedkavé pozorovania fulminantnej hepatotoxicity.

Nesteroidné antiandrogény („čisté“ antiandrogény)

Blokovanie androgénnych receptorov antiandrogénmi zvyšuje koncentráciu LH a testosterónu približne 1,5-krát vďaka mechanizmu pozitívnej spätnej väzby s hypotalamom. Absencia poklesu hladín testosterónu umožňuje vyhnúť sa mnohým vedľajším účinkom spôsobeným hypogonadizmom: strata libida, zlý zdravotný stav, osteoporóza.

Napriek tomu, že sa neuskutočnilo priame porovnanie troch používaných liekov (bikalutamid, flutamid, nilutamid) v monoterapii, sú prakticky rovnaké v závažnosti farmakologických vedľajších účinkov: gynekomastia, mastodynia, návaly horúčavy. Bkalutamid je však o niečo bezpečnejší v porovnaní s nilutamidom a flutamidom.

Gynekomastia, mastodynia, návaly horúčavy sú spôsobené periférnou aromatizáciou prebytočného testosterónu na estradiol.
Gastrointestinálna toxicita (predovšetkým hnačka) je častejšia u pacientov užívajúcich flutamil. Všetky antiandrogény sú hepatotoxické v rôznej miere (od miernych až po fulminantné formy), a preto je potrebné pravidelné sledovanie funkcie pečene.

Napriek tomu, že mechanizmus účinku „čistých“ antiandrogénov nezahŕňa zníženie hladiny testosterónu, dlhodobé zachovanie erektilnej funkcie je možné iba u každého piateho pacienta.

Nilutamid: V súčasnosti neexistujú žiadne štúdie týkajúce sa použitia tohto lieku ako monoterapie pri rakovine prostaty v porovnaní s inými antiandrogénmi alebo kastráciou.

Nedávne štúdie o použití nilutamidu ako lieku druhej voľby na liečbu pacientov s androgén-refraktérnym karcinómom prostaty preukázali dobrú odpoveď na liečbu.

Medzi nefarmakologické vedľajšie účinky nilutamidu patrí porucha zraku (predĺžená adaptácia na tmu po jasnom svetle - približne 25 % pacientov), intersticiálna pneumónia (až po pľúcnu fibrózu) je možná u 1 % pacientov, hepatotoxicita, nevoľnosť a senzibilizácia na alkohol.

Polčas rozpadu nilutamidu je 56 hodín. Eliminácia prebieha za účasti pečeňového systému cytochrómu P450. Odporúčaná dávka lieku je 300 mg jedenkrát denne počas 1 mesiaca, potom udržiavacia dávka 150 mg jedenkrát denne.

Flutamid je prvý liek z rodiny „čistých“ antiandrogénov. Flutamid je proliečivo. Polčas rozpadu aktívneho metabolitu, 2-hydroxyflutamidu, je 5 – 6 hodín, čo si vyžaduje dávkovací režim 3-krát denne (250 mg 3-krát denne). 2-hydroxyflutamid sa vylučuje obličkami. Na rozdiel od steroidných antiandrogénov sa nevyskytujú žiadne vedľajšie účinky v dôsledku zadržiavania tekutín alebo tromboembolických komplikácií.

Použitie flutamidu v monoterapii v porovnaní s orchiektómiou a maximálnou androgénnou blokádou neovplyvňuje prežitie pacientov s pokročilým karcinómom prostaty.

Nefarmakologické vedľajšie účinky - hnačka, hepatotoxicita (zriedkavo - fulminantné formy).

Bikalutamid je nesteroidný antiandrogén s dlhým polčasom rozpadu (6 dní). Bikalutamid sa predpisuje jedenkrát denne a vyznačuje sa vysokou compliance.

Bikalutamid má najvyššiu aktivitu a najlepší bezpečnostný profil spomedzi „čistých“ antiandrogénov. Farmakokinetika lieku nie je ovplyvnená vekom, miernou až stredne ťažkou renálnou a hepatálnou insuficienciou.

U väčšiny pacientov zostáva hladina testosterónu v krvi nezmenená. Použitie bikalutamidu v dávke 150 mg u pacientov s lokálne pokročilými a metastatickými formami ochorenia je porovnateľné s účinnosťou chirurgickej alebo medikamentóznej kastrácie. Zároveň má oveľa lepšiu toleranciu z hľadiska sexuálnej a fyzickej aktivity. Výskyt gynekomastie (66,2 %) a mastodynie (72,8 %) je však v tejto skupine pacientov vysoký.

Bikalutamid sa neodporúča pacientom s obmedzeným ochorením, pretože je spojený so skrátenou dĺžkou života.

Po podaní liekov, ktoré spôsobujú androgénnu depriváciu, je účinok u väčšiny pacientov viac-menej zrejmý. Vzhľadom na to, že cieľom hormonálnej liečby sú androgén-senzitívne bunky prostaty, neúplný alebo vymazaný účinok naznačuje prítomnosť populácie androgén-refraktérnych buniek. PSA ako biologický marker má určitú prediktívnu schopnosť, pokiaľ ide o odpoveď na hormonálnu liečbu. Napríklad u pacientov s dynamikou poklesu PSA o viac ako 80 % po 1 mesiaci hormonálnej liečby je dĺžka života výrazne dlhšia. Prediktívnu schopnosť majú aj ukazovatele, ako je nadir PSA a hladiny testosterónu pred liečbou.

Pravdepodobnosť prechodu na androgén-refraktérnu rakovinu prostaty do 24 mesiacov je 15-krát vyššia u pacientok, u ktorých hladina PSA nedosiahla počas hormonálnej liečby nedetekovateľné hodnoty v krvi. Zvýšenie Gleasonovho súčtu o 1 bod zvyšuje pravdepodobnosť vzniku androgén-refraktérnej rakoviny o 70 %.

Pri výpočte pravdepodobnosti progresie ochorenia je potrebné zohľadniť dynamiku rastu hladiny PSA pred začiatkom liečby a pokles hladiny počas hormonálnej liečby. Rýchly nárast hladiny PSA pred začiatkom liečby a jej pomalý pokles sú prognosticky nepriaznivými faktormi vo vzťahu k dĺžke života pacientov.

Takmer všetci pacienti bez výnimky, ktorí klinicky už nereagujú na hormonálnu liečbu (prechod na androgén-refraktérnu rakovinu prostaty), musia byť v stave androgénnej blokády, pretože bunky prostaty, ktoré zostávajú refraktérne na absenciu androgénov, sú na ne citlivé. Podľa niektorých autorov sú prediktormi dĺžky života v tejto skupine pacientov celkový somatický stav, aktivita LDH a alkalickej fosfatázy v krvnom sére, hladina hemoglobínu a závažnosť odpovede na liečbu druhej línie. Prediktormi sú tiež 50 % pokles hladiny PSA počas chemoterapie, prítomnosť alebo neprítomnosť ochorení vnútorných orgánov a počiatočná hladina PSA.

Kombinovaná hormonálna liečba

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimálna androgénna blokáda (periférna androgénna blokáda)

Zahŕňa súčasné užívanie inhibítora 5-α-reduktázy a nesteroidného antiandrogénneho lieku. Výhodami tohto liečebného režimu sú udržiavanie kvality života a sexuálnych funkcií na prijateľnej úrovni.

Pokiaľ nebudú k dispozícii konečné výsledky klinických štúdií, používanie tohto liečebného režimu sa neodporúča.

Maximálna androgénna blokáda

Vzhľadom na to, že po chirurgickej alebo medikamentóznej kastrácii sa v krvi udržiava určitá nízka hladina androgénov vylučovaných nadobličkami, je zaujímavý koncept maximálnej androgénnej blokády (kombinácia kastrácie a antiandrogénov).

Klinický prínos takéhoto liečebného režimu je však v každodennej klinickej praxi otázny.

Systematické prehľady a metaanalýzy nedávno ukončených rozsiahlych štúdií ukázali, že 5-ročné prežitie pacientov liečených maximálnou androgénnou blokádou je o menej ako 5 % vyššie ako u pacientov liečených monoterapiou (kastráciou).

Použitie maximálnej androgénnej blokády u pacientov s pokročilými formami rakoviny prostaty je spojené s vysokou frekvenciou a závažnosťou vedľajších účinkov, ako aj s výrazným zvýšením nákladov na liečbu.

Kontinuálna alebo prerušovaná hormonálna liečba

Po určitom čase od začatia liečby depriváciou androgénov sa bunky rakoviny prostaty stanú androgén-refraktérnymi: absencia androgénov už nespúšťa apoptózu určitých bunkových línií.

Koncept intermitentnej hormonálnej terapie je založený na predpoklade, že po ukončení hormonálnej terapie dochádza k ďalšiemu vývoju nádoru v dôsledku diferenciácie androgén-senzitívnej bunkovej línie. To umožňuje opakované využitie fenoménu androgénneho vysadenia. Preto sa môže prechod rakoviny prostaty na androgén-refraktérnu formu časovo oneskoriť.

Okrem toho, prerušovaná hormonálna liečba môže zlepšiť kvalitu života pacientov medzi liečebnými cyklami a znížiť náklady na liečbu.

Rovnocennosť intermitentných a kontinuálnych prístupov v liečbe pacientov s metastatickým karcinómom prostaty, ako aj relapsu po radikálnej liečbe, bola potvrdená množstvom klinických štúdií.

V jednej štúdii slúžila najnižšia hodnota PSA dosiahnutá po 9 mesiacoch úvodnej hormonálnej liečby ako nezávislý prognostický faktor pre prežitie pacientok. Pokles hladín PSA po úvodnom liečebnom cykle o menej ako 0,2 ng/ml, menej ako 4 ng/ml alebo viac ako 4 ng/ml zodpovedal mediánu prežitia 75 mesiacov, 44 mesiacov a 13 mesiacov u pacientov s pokročilým karcinómom prostaty.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Okamžitá alebo oneskorená hormonálna liečba

V súčasnosti neexistuje jasný názor na čas začatia hormonálnej liečby. Predtým navrhnuté režimy naznačujú možnosť začatia liečby ihneď po zlyhaní radikálnej liečby, ako aj po objavení sa klinických príznakov metastáz.

Táto situácia je spojená s nedostatočnou možnosťou extrapolácie výsledkov klinických štúdií do každodennej praxe z dôvodu ich obmedzení.

Priebeh rakoviny prostaty a použitie hormonálnej liečby sú charakterizované množstvom faktov.

Po prvé, aj u mužov, ktorí majú hormonálne intaktnú rakovina prostaty postupuje dlhodobo. Štúdie ukazujú, že po relapse rakoviny prostaty trvá 8 rokov, kým sa objavia metastázy. Ďalších 5 rokov od okamihu metastázovania až do úmrtia pacienta.

Po druhé, u 20 % mužov podstupujúcich hormonálnu liečbu rakoviny prostaty nebude príčina úmrtia súvisieť s týmto ochorením, zatiaľ čo u ostatných je príčinou úmrtia prechod rakoviny do hormonálne refraktérnej formy. Jedna z prospektívnych randomizovaných štúdií ukazuje, že 10 rokov po začatí hormonálnej liečby zostalo nažive iba 7 % skupiny pacientov. Priemerná dĺžka života po začatí hormonálnej liečby je 4,4 roka, po 8 rokoch zostane nažive približne 4,5 % pacientov.

Po tretie, hormonálna liečba nie je neškodná. Bez ohľadu na vedľajšie účinky terapie, muži, ktorí dostávajú hormonálnu liečbu rakoviny prostaty, starnú oveľa rýchlejšie, čo vedie k predčasnému úmrtiu z príčin súvisiacich s vekom.

Preto je potrebný racionálny prístup k načasovaniu začatia hormonálnej liečby u pacientov s rakovinou prostaty.

V súčasnosti existuje veľmi jasný postoj k hormonálnej liečbe u pacientov s lokalizovaným karcinómom prostaty. Priemerná dĺžka života tejto skupiny pacientok liečených hormonálnou terapiou je výrazne nižšia ako u pacientok liečených oneskorenou liečebnou stratégiou. Je to spôsobené tým, že hormonálna liečba vedie k rýchlemu starnutiu tých pacientok, u ktorých je riziko úmrtia na rakovinu prostaty už nízke.

V takejto situácii by sa malo s pacientom podrobne prediskutovať vymenovanie hormonálnej liečby.

Rakovina prostaty s metastázami do regionálnych lymfatických uzlín

Výsledky okamžitej a oneskorenej liečby hormonálnymi liekmi u pacientov s ochorením v štádiu pN1-3 (histologické vyšetrenie po RP) boli hodnotené skupinou výskumníkov z Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny močového mechúra.

Prvá štúdia ukázala, že po 7,1 rokoch sledovania bola úmrtnosť vyššia v skupine s odloženou liečbou ako v skupine s okamžitou hormonálnou terapiou. Následná aktualizácia tejto štúdie ukázala, že medián prežitia bol 13,9 roka v skupine s okamžitou liečbou oproti 11,3 roka v skupine s odloženou liečbou. Napriek vysokej úmrtnosti na rakovinu inej ako prostaty (55 % oproti 11 % v skupine s odloženou liečbou) mala okamžitá hormonálna terapia jasnú klinickú výhodu.

Jasná interpretácia a objektivita výsledkov tejto štúdie sú však obmedzené kvôli malej skupine skúmaných pacientov (100 mužov), chýbajúcemu výpočtu korelácie medzi dĺžkou života a stupňom diferenciácie nádorových buniek a absencii skupiny pacientov, ktorí by dostávali iba hormonálnu liečbu.

Štúdia Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny močového mechúra (302 pacientov s ochorením v štádiu pN1-3.M0 bez primárnej liečby primárnej lézie) ukázala, že priemerná doba prežitia pacientov, ktorí dostali hormonálnu liečbu ihneď po stanovení diagnózy, bola 7,8 roka v porovnaní so 6,2 rokami v skupine pacientov s oneskorenou liečbou.

Lokálne pokročilý a asymptomatický metastatický karcinóm prostaty

Jedna zo štúdií vyšetrovacej skupiny Pracovnej skupiny pre rakovinu prostaty Rady pre lekársky výskum (934 pacientov), ktorá sa začala v roku 1997 (výsledky boli vyhodnotené v roku 2004), ukázala, že u pacientov v tejto skupine má okamžité podanie hormonálnej liečby pozitívny vplyv na čas prežitia špecifický pre danú rakovinu aj na závažnosť symptómov spojených s rakovinou prostaty. Na pozadí dlhodobého pozorovania pacientov sa však celkový čas prežitia významne nezmenil v závislosti od času začatia hormonálnej liečby.

Závery

• Hormonálna liečba by sa nemala používať u mužov s lokalizovaným karcinómom prostaty, pretože nezlepšuje celkové prežitie a iba zhoršuje úmrtnosť z iných príčin.
• U pacientov s lokálne pokročilým, asymptomatickým metastatickým a symptomatickým, ale neštádiovým karcinómom prostaty, vedie použitie okamžitej hormonálnej liečby k významnému zvýšeniu prežitia špecifického pre rakovinu bez ovplyvnenia celkového prežitia.
• U pacientok s karcinómom prostaty v štádiu N+ po RP je priemerná doba prežitia pri okamžitej hormonálnej liečbe výrazne dlhšia; u pacientok bez primárnej liečby nie je predĺženie doby prežitia významné.

Sledovanie pacientov s rakovinou prostaty, ktorí dostávajú hormonálnu liečbu

• Pacienti sú vyšetrení 3 a 6 mesiacov po začatí liečby. Minimálnym rozsahom vyšetrenia je stanovenie hladiny PSA, digitálne rektálne vyšetrenie a dôkladné posúdenie symptómov zamerané na získanie dôkazov o účinnosti liečby a jej vedľajších účinkoch.
• Pacient je sledovaný individuálne, berúc do úvahy symptómy, prognostické faktory a predpísanú liečbu.
• Pacienti s ochorením v štádiu M0, ktorí dobre reagovali na liečbu, sú vyšetrení (hodnotenie symptómov, digitálne rektálne vyšetrenie, stanovenie PSA) každých 6 mesiacov.
• Pacienti s ochorením v štádiu M1, ktorí dobre reagovali na liečbu, sú vyšetrení (hodnotenie symptómov, digitálne rektálne vyšetrenie, stanovenie PSA, kompletný krvný obraz, kreatinín, alkalická fosfatáza) každé 3 – 6 mesiacov.
• V prípadoch, keď sa objavia známky progresie ochorenia alebo slabej odpovede na liečbu, je potrebný individuálny prístup k monitorovaniu.
• Rutinná aplikácia inštrumentálnych vyšetrovacích metód (ultrazvuk, MRI, CT, osteoscintigrafia) u stabilizovaného stavu pacienta sa neodporúča.

Komplikácie hormonálnej liečby rakoviny prostaty

Vedľajšie účinky hormonálnej liečby u pacientov s rakovinou prostaty sú známe už dlho (tabuľka 33-19). Niektoré z nich negatívne ovplyvňujú kvalitu života pacientov, najmä mladých ľudí, zatiaľ čo iné môžu výrazne zvýšiť riziko zdravotných problémov spojených s vekom súvisiacimi zmenami.

Vedľajšie účinky hormonálnej liečby

Kastrácia
Vedľajšie účinky	Liečba/prevencia
Znížené libido	Nie
Impotencia	Inhibítory fosfodiesterázy-5, intrakavernózne injekcie, lokálna terapia negatívnym tlakom
Návaly horúčavy (55 – 80 % pacientov)	Cyproterón, klonidín, venlafaxín
Gynekomastia, mastodynia (maximálna androgénna blokáda 50 %, kastrácia 10 – 20 %)	Profylaktická rádioterapia, mamektómia, tamoxifén, inhibítory aromatázy
Priberanie na váhe	Fyzické cvičenie
Svalová slabosť	Fyzické cvičenie
Anémia (závažná u 13 % pacientov s maximálnou androgénnou blokádou)	Prípravky erytropoetínu
Osteopénia	Cvičenie, doplnky vápnika a vitamínu D, bisfosfonáty
Kognitívne poruchy	Nie
Kardiovaskulárna patológia (infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, mozgová príhoda, hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia)	Parenterálne podanie, antikoagulanciá
Antiandrogény
Steroidy
Farmakologické vedľajšie účinky: znížené libido, impotencia, zriedkavo gynekomastia
Nefarmakologické
Nesteroidné
Farmakologické vedľajšie účinky: mastodynia (40 – 72 %), návaly horúčavy (9 – 13 %), gynekomastia (49 – 66 %)	Profylaktická rádioterapia, mamektómia, tamoxifén, inhibítory aromatázy
Nefarmakologické

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporóza

Riziko zlomenín kostí v skupine pacientok, ktoré dostávajú hormonálnu liečbu rakoviny prostaty, je výrazne vyššie ako v bežnej populácii. Hormonálna liečba trvajúca 5 rokov zvyšuje riziko zlomenín 1,5-krát a počas 15 rokov viac ako 2-krát.

Diagnostika osteoporózy zahŕňa vykonanie röntgenovej absorpciometrie na stanovenie kostnej hustoty stehennej kosti, ktorá sa vykonáva u všetkých mužov, u ktorých je plánovaná hormonálna liečba.

Pravidelné cvičenie, odvykanie od fajčenia a užívanie doplnkov vápnika a vitamínu D môže pomôcť zvýšiť minerálnu hustotu. Bisfosfonáty (najlepšie kyselina zoledrónová) by sa mali predpisovať všetkým mužom s potvrdenou osteoporózou, aby sa predišlo osteoporóze.

Návaly horúčavy

Návaly horúčavy sú subjektívny pocit tepla v hornej časti tela a hlave, objektívne sprevádzaný zvýšeným potením.

Pravdepodobne príčinou tejto komplikácie je zvýšenie tonusu adrenergných centier v hypotalame, patologické odchýlky v koncentrácii beta-endorfínov a vplyv peptidov spojených s génom kalcitonínu na termoregulačné centrá hypotalamu.

Liečba návalov horúčavy by sa mala vykonávať iba u pacientov, ktorí netolerujú tento vedľajší účinok hormonálnej liečby.

Cyproterón (počiatočná dávka 50 mg/deň, potom titrovaná na 300 mg/deň) vďaka svojmu progestogénnemu účinku významne znižuje frekvenciu návalov horúčavy.

Použitie estrogénov (minimálna dávka dietylstilbestrolu alebo transdermálneho estradiolu) je najúčinnejšie (účinnosť viac ako 90 %). Závažná mastodynia a tromboembolické komplikácie spôsobené podávaním estrogénov však ich použitie zvyčajne obmedzujú.

Antidepresíva (najmä selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, venlafaxín) znižujú frekvenciu návalov horúčavy o 50 %.

Sexuálna funkcia

Približne 20 % pacientok užívajúcich hormonálnu liečbu si zachováva určitý stupeň sexuálnych funkcií. Libido je viac negatívne ovplyvnené. Len približne 5 % pacientok si zachováva vysokú úroveň sexuálneho záujmu.

U určitej skupiny pacientov sú účinné perorálne inhibítory fosfodiesterázy typu 5 a intrakavernózne injekcie alprostadilu.

Gynekomastia

Gynekomastia je spôsobená nadbytkom estrogénu v tele (estrogénová terapia, periférna transformácia androgénov na estrogény počas liečby antiandrogénnymi liekmi); až 66 % pacientok užívajúcich bikalutamid v dávke 150 mg zistí gynekomastiu, z ktorých až 72 % hlási bolesť v mliečnych žľazách.

Na prevenciu alebo odstránenie bolestivej gynekomastie sa skúmala možnosť použitia rádioterapie (10 Gy), ktorá je neúčinná, ak sa gynekomastia už prejavila. Na liečbu tejto komplikácie sa používa aj liposukcia a mastektómia. Na zníženie závažnosti mastodynie sa používa tamoxifen.

Anémia

Normochromická, normocytová anémia sa vyskytuje u 90 % pacientov, ktorí dostávajú hormonálnu liečbu rakoviny prostaty. Spravidla sa zaznamenáva pokles obsahu hemoglobínu približne o 10 %. Koncentrácia hemoglobínu sa u väčšiny mužov (87 %) znižuje po 1 mesiaci a po 24 mesiacoch sa v dôsledku kompenzačných mechanizmov vracia na východiskové hodnoty.

Na liečbu anémie, bez ohľadu na etiológiu, sa používajú rekombinantné erytropoetínové prípravky. Anémia je reverzibilná po ukončení hormonálnej liečby do jedného roka.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]