Hormonálna liečba rakoviny prostaty

Hormonálna terapia rakoviny prostaty sa predpisuje v počiatočných štádiách ochorenia, v prípade relapsov a tiež mladým pacientom ako súčasť kombinovanej liečby aj ako nezávislá metóda.

Hormonálna povaha rakoviny prostaty (PCa) bola preukázaná už v roku 1941, keďže kastrácia a zavedenie estrogénov spomalili progresiu metastatických nádorov. Odvtedy sa antiandrogénna liečba považuje za základ liečby neskorých štádií PCa. Liečebné režimy a schémy však nie sú jasne definované.

Hoci má hormonálna liečba rakoviny prostaty dobré symptomatické účinky, nepreukázalo sa, že by ovplyvňovala prežitie.

Rast a fungovanie prostaty si vyžaduje stimuláciu androgénmi. Testosterón, ktorý nie je karcinogén, zvyšuje proliferáciu nádorových buniek. Väčšina androgénov je produkovaná semenníkmi a iba 5 – 10 % androgénov (androstendión, dehydroepiandrosterón, dehydroepiandrosterónsulfát) sú produkované nadobličkami. Sekréciu androgénov reguluje hypotalamo-hypofyzárno-gonádový systém. Gonadotropín uvoľňujúci hormón vylučovaný hypotalamom stimuluje uvoľňovanie luteinizačného a folikuly stimulujúceho hormónu prednou hypofýzou. Pod vplyvom luteinizačného hormónu syntetizujú Leydigove bunky semenníkov testosterón. V bunkách prostaty sa pod vplyvom 5α-reduktázy transformuje na dihydrotestosterón, ktorý v androgénnej aktivite 10-krát prevyšuje testosterón. V periférnych tkanivách katalyzuje aromatáza premenu testosterónu na estradiol a obe látky poskytujú negatívnu spätnú väzbu, ktorá inhibuje sekréciu luteinizačného hormónu. Pri absencii androgénov bunky prostaty podliehajú apoptóze (programovanej smrti). Antiandrogénna terapia označuje akúkoľvek liečbu, ktorá narúša účinok androgénov.

Účinok androgénov možno narušiť potlačením ich sekrécie v semenníkoch (pomocou chirurgickej alebo medikamentóznej kastrácie) alebo blokovaním androgénnych receptorov v prostate (pomocou antiandrogénov). Kombinácia týchto metód je možná.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikácie pre hormonálnu liečbu rakoviny prostaty

Indikácia	Odôvodnenie
Kastrácia
Vzdialené metastázy; existujú príznaky	Zmiernenie symptómov a zníženie rizika závažných komplikácií (kompresia miechy, patologické zlomeniny, obštrukcia močových ciest, extraoseálne metastázy)
Vzdialené metastázy; žiadne príznaky	Spomalenie progresie a prevencia súvisiacich príznakov a komplikácií
Metastázy do lymfatických uzlín	Predĺženie prežitia a obdobia bez relapsu
Lokálne pokročilé nádory	Spomalenie progresie
Antiandrogény
Krátky kurz	Zníženie rizika exacerbácie na začiatku liečby analógmi hormónu uvoľňujúceho gonadotropín
Monoterapia (nesteroidnými antiandrogénmi)	Alternatíva ku kastrácii pri lokálne pokročilých nádoroch

Pri vzdialených metastázach je medián prežitia 28 – 53 mesiacov, iba 7 % pacientov prežíva 10 rokov. Prognóza závisí od počiatočnej hladiny PSA, Gleasonovho indexu, počtu metastáz a prítomnosti bolesti kostí. Pri nádoroch T _{3 – 4} M ₀ M ₀ medián prežitia často presahuje 10 rokov.

Pri dlhodobej hormonálnej liečbe rakoviny prostaty, najmä u relatívne mladých, sexuálne aktívnych pacientov, má znášanlivosť liečby zásadný význam. V tejto súvislosti sa čoraz väčšia pozornosť venuje monoterapii nesteroidnými androgénmi (bikalutamid), ktorá umožňuje udržiavať normálne hladiny testosterónu a má mierne vedľajšie účinky.

Vedľajšie účinky dlhodobej antiandrogénnej liečby sú známe už dlho. Niektoré z nich znižujú kvalitu života (najmä u mladých pacientov) a zhoršujú priebeh sprievodných ochorení v starobe.

Orchiektómia

Chirurgická kastrácia sa stále považuje za „zlatý štandard“, s ktorým sa porovnávajú iné typy hormonálnej terapie rakoviny prostaty. Bilaterálna orchiektómia znižuje hladinu testosterónu o 95 %, ale nie na nulu. Orchiektómia – bežná alebo subkapsulárna (so zachovaním tunica albuginea a epididymis) – je jednoduchá operácia, prakticky bez komplikácií a ľahko sa vykonáva v lokálnej anestézii. Hlavnou nevýhodou orchiektómie je psychická trauma, kvôli ktorej niektorí muži nie sú pripravení na takúto operáciu súhlasiť. V posledných rokoch sa orchiektómia používa menej často, čo je spôsobené včasnou diagnostikou a vývojom nemenej účinnej medikamentóznej kastrácie.

Estrogény pri rakovine prostaty

Estrogény potláčajú sekréciu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín, urýchľujú inaktiváciu androgénov a podľa experimentálnych údajov majú priamy cytotoxický účinok na epitel prostaty. Zvyčajne sa používa dietylstilbestrol. Predtým sa odporúčalo predpisovať ho perorálne v dávke 5 mg/deň, ale kvôli tvorbe metabolitov počas prvého prechodu pečeňou, ktoré spôsobovali trombózu, sa často vyskytovali kardiovaskulárne komplikácie (hlavná príčina vysokej úmrtnosti). Vyskytli sa pokusy predpísať dietylstilbestrol v dávke 3 a 1 mg/deň. Z hľadiska účinnosti bol porovnateľný s orchiektómiou, ale riziko komplikácií bolo stále výrazne vyššie. V tomto ohľade po objavení antiandrogénov a analógov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín stratil dietylstilbestrol svoju popularitu.

Tri faktory zohrali úlohu v obnovenom záujme o estrogény:

• estrogény nespôsobujú osteoporózu a kognitívne poruchy (na rozdiel od analógov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín);
• frekvencia remisií (zníženie hladiny PSL) na pozadí použitia dietylstilbestrolu a dietylstilbestrol difosfátu dosahuje 86 %;
• Boli objavené estrogénové receptory zapojené do patogenézy nádorov.

Na zníženie vedľajších účinkov estrogénov na kardiovaskulárny systém sa odporúča ich parenterálne podávanie (obchádzanie pečene) a kombinovanie s kardioprotektormi. V škandinávskej štúdii, ktorá zahŕňala 917 pacientok a porovnávala účinnosť intramuskulárneho podávania polyestradiolfosfátu a flutamidu s orchiektómiou alebo liečbou triptorelínom, bolo prežitie a riziko úmrtia na kardiovaskulárne ochorenia rovnaké, hoci polyestradiolfosfát spôsoboval kardiovaskulárne komplikácie oveľa častejšie. Pri pridaní nízkych dávok warfarínu (1 mg/deň) alebo kyseliny acetylsalicylovej (75 – 100 mg/deň) k dietylstilbestrolu (1 – 3 mg/deň) zostalo riziko kardiovaskulárnych ochorení a pľúcnej embólie vysoké.

Metaanalýza potvrdila rovnakú účinnosť dietylstilbestrolu a orchiektómie, ale vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytujú aj pri predpisovaní nízkych dávok lieku, bránia jeho širokému použitiu. Záverom možno povedať, že sú potrebné ďalšie štúdie pre ďalšie použitie estrogénov ako hormonálnej terapie prvej voľby pri rakovine prostaty.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Analógy hormónu uvoľňujúceho gonadotropín pri rakovine prostaty

Dlhodobo pôsobiace analógy GnRH (buserelín, goserelín, leuprorelín a triptorelín) sa používajú už približne 25 rokov a v súčasnosti sú hlavnou formou hormonálnej terapie rakoviny prostaty.

Tieto lieky sa podávajú raz za 1, 2 alebo 3 mesiace. Stimulujú receptory hormónu uvoľňujúceho gonadotropín v hypofýze a spôsobujú krátkodobý výbuch sekrécie luteinizačného hormónu, hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu (2-3 dni po prvej injekcii; trvanie účinku - do konca prvého týždňa). Dlhodobá liečba znižuje počet receptorov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín a v konečnom dôsledku potláča produkciu vyššie uvedených hormónov. Hladiny testosterónu klesajú na postkastračné úrovne po 2-4 týždňoch, ale tento účinok chýba u 10 % pacientov.

Podľa metaanalýzy sú analógy GnRH z hľadiska účinnosti rovnocenné s orchiektómiou a dietylstilbestrolom. Nepriame porovnania ukazujú, že všetky lieky v tejto skupine sú rovnocenné.

V súčasnosti sú analógy GnRH štandardným typom hormonálnej terapie pre rakovinu prostaty, pretože nemajú nevýhody orchiektómie (chirurgický zákrok, psychická trauma) a dietylésterolu (kardiotoxicita). Ich hlavnou nevýhodou je riziko exacerbácie v dôsledku krátkeho uvoľňovania testosterónu: zvýšená bolesť kostí, kompresia miechy, obštrukcia močovej rúry (až po zlyhanie obličiek), infarkt, pľúcna embólia (v dôsledku zvýšenej zrážanlivosti krvi). Prevažná väčšina exacerbácií sa však vyskytuje u malej skupiny pacientov (4-10 %) s nádormi M1, _ktoré majú masívne, klinicky exprimované kostné metastázy. Oveľa častejšie sa zaznamenáva iba asymptomatické zvýšenie hladín PSA alebo patológia pri scintigrafii kostí. Súčasné podávanie antiandrogénov významne znižuje riziko exacerbácie, ale úplne ho nevylučuje. Antiandrogény sa predpisujú odo dňa podania analógu hormónu uvoľňujúceho gonadotropín a po 2 týždňoch sa vysadia. Ak existuje riziko kompresie miechy, vykoná sa okamžité zníženie testosterónu pomocou orchiektómie alebo antagonistov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antagonisty hormónu uvoľňujúceho gonadotropín pri rakovine prostaty

Tieto lieky súťažia s hormónom uvoľňujúcim gonadotropín o jeho receptory v hypofýze a okamžite znižujú hladinu luteinizačného hormónu, folikuly stimulujúceho hormónu a testosterónu. Popri tejto dôležitej výhode nie sú antagonisty bez nevýhod; mnohé z nich spôsobujú život ohrozujúce alergické reakcie a dlhodobo pôsobiace lieky ešte neboli vyvinuté.

Porovnanie antagonistu GnRH abarelixu s leuprorelínom a kombináciou leuprorelínu a bikalutamidu preukázalo podobné zníženie hladín testosterónu a PSA (bez prechodného zvýšenia). Vedľajšie účinky (vrátane alergických reakcií) sú porovnateľné so všetkými liekmi. Dlhodobé výsledky ich užívania zatiaľ neboli získané. Abarelix bol nedávno schválený na použitie v Spojených štátoch, ale iba v prípadoch, keď metastatické ochorenia znemožňujú iné liečebné postupy.

Antiandrogény pre rakovinu prostaty

Antiandrogény súťažia s testosterónom a dihydrotestosterónom o väzbu na androgénne receptory, čo vedie k apoptóze nádorových buniek. Existujú nesteroidné alebo čisté (nilutamid, flutamid, bikalutamid) a steroidné antiandrogény (diproterón, megestrol, medroxyprogesterón). Ak prvé blokujú iba androgénne receptory a neznižujú hladinu testosterónu (niekedy ju dokonca mierne zvyšujú), druhé majú aj progestogénny účinok, potláčajú sekrečnú aktivitu hypofýzy.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Steroidné antiandrogény

Steroidné antiandrogény sú syntetické analógy hydroxyprogestínových receptorov, blokátorov androgénnych receptorov. Okrem toho, že majú progestogénny účinok, potláčajú uvoľňovanie luteinizačných a folikuly stimulujúcich hormónov a inhibujú funkciu nadobličiek. Megestrol vo vysokých dávkach má cytotoxický účinok.

Pokles hladín testosterónu, ku ktorému dochádza pri užívaní steroidných antiandrogénov, vedie k impotencii, zníženému libidu a niekedy aj gynekomastii. Okrem toho sú možné poruchy funkcie pečene a kardiovaskulárneho systému (riziko tohto ochorenia pri užívaní cyproterónu dosahuje až 40 %).

Cyproterón je prvý široko používaný liek v tejto skupine. V jedinej štúdii porovnávajúcej ho s lekárskou kastráciou bolo prežitie pri cyproteróne výrazne nižšie ako pri goserelíne.

Štúdia porovnávajúca monoterapiu s rôznymi antiandrogénmi (EOCTC-30892) zahŕňala 310 pacientov a preukázala podobné prežitie pri cyproteróne a flutamide s mediánom sledovania 8,6 roka.

Nesteroidné antiandrogény

Antiandrogénna terapia je možná v monoterapii, pretože pacienti ju tolerujú lepšie ako kastráciu. Angioandrogény neznižujú hladinu testosterónu, čo zabraňuje slabosti, osteoporóze a strate sexuálnej túžby u pacientov.

Gynekomastia, bolesť bradaviek a návaly horúčavy sa vyskytujú s rovnakou frekvenciou pri užívaní bikalutamidu aj flutamidu, ale iné vedľajšie účinky sú pri bikalutamidu menej časté ako pri flutamide.

Monoterapia flutamidom sa skúma už viac ako dvadsať rokov, ale neboli vykonané žiadne štúdie na určenie najúčinnejšej dávky lieku. Aktívne metabolity flutamidu majú polčas rozpadu 5-6 hodín a na udržanie terapeutických koncentrácií sa liek predpisuje 3-krát denne (denná dávka - 750 mg).

Hlavnou výhodou flutamidu je zachovanie erekcie u 80 % pacientov. Po 7 rokoch od začiatku liečby však môže viesť sexuálny život maximálne 20 % pacientov.

Prežitie pri monoterapii flutamidom je podobné ako pri orchiektómii alebo kombinovanej hormonálnej liečbe rakoviny prostaty. Medzi špecifické vedľajšie účinky flutamidu patrí hnačka a zvýšené pečeňové enzýmy; hlásené boli aj úmrtia na zlyhanie pečene.

Bikalutamid sa spočiatku podával v monoterapii v dávke 50 mg/cyklus (často v kombinácii s analógmi GnRH), čo v porovnaní s kastráciou znížilo prežitie o 3 mesiace. Pri dávke 150 mg/deň vedie bikalutamid k zníženiu hladín PSA v rovnakej miere ako kastrácia bez zhoršenia znášanlivosti. Monoterapia bikalutamidom (150 mg/deň) sa porovnávala s chirurgickou a medikamentóznou kastráciou v dvoch rozsiahlych štúdiách zahŕňajúcich 1435 pacientov.

Pri metastatických nádoroch bol bikalutamid horší ako kastrácia, ale medián prežitia sa líšil iba o 6 týždňov. Ďalšia analýza ukázala, že kastrácia bola účinnejšia iba u pacientov s veľmi vysokými východiskovými hladinami PSA (viac ako 400 ng/ml). Pri lokálne pokročilých nádoroch sa prežitie významne nezmenilo.

Podľa rozsiahlej štúdie (Early Prostate Cancer Programme), ktorá zahŕňala 8113 pacientov bez vzdialených metastáz, pridanie bikalugamidu v dávke 150 mg/deň k štandardnej liečbe (prostatektómia, rádioterapia alebo dynamické pozorovanie) znížilo riziko progresie alebo relapsu o 42 % (medián doby sledovania - 3 roky). Keď medián dosiahol 5,4 roka, účinok bikalugamidu pri lokálne pokročilých nádoroch sa ešte viac zosilnil, ale u pacientov s lokalizovanými nádormi bolo prežitie s bikalugamidom nižšie ako s placebom.

Bikalutamid vo vysokých dávkach teda slúži ako alternatíva ku kastrácii pri lokálne pokročilých nádoroch a v niektorých prípadoch aj pri metastatických nádoroch, ale nie je predpísaný pri lokalizovaných procesoch.

Kombinovaná hormonálna liečba rakoviny prostaty

Kastrácia znižuje hladinu testosterónu o 95 %, ale existujú nadobličkové androgény, ktoré sa v prostate premieňajú na dihydrotestosterón. Pridanie antiandrogénov (kombinovaná hormonálna terapia alebo maximálna androgénna blokáda) môže tento účinok eliminovať.

V porovnaní s kastráciou, kombinovaná hormonálna liečba rakoviny prostaty zvyšuje 5-ročné prežitie o menej ako 5 %.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kombinácia antiandrogénov s finasteridom

Finasterid (inhibítor 5α-reduktázy) znižuje hladinu dihydrotestosterónu v prostate a antiandrogény blokujú jeho väzbu na receptory. Hladina testosterónu v krvi zostáva normálna, čo zlepšuje znášanlivosť liečby (potencia sa zachováva). Kombinácia finasteridu a androgénov je vhodná najmä pre pacientov, ktorí kladú dôraz na kvalitu života. Zatiaľ však nie sú k dispozícii dlhodobé výsledky ani údaje z randomizovaných štúdií, takže táto liečba je experimentálna.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Intermitentná hormonálna liečba rakoviny prostaty

Antiandrogénna terapia nedokáže eliminovať všetky nádorové bunky a skôr či neskôr (približne po dvoch rokoch) si nádor vyvinie rezistenciu na hormonálnu terapiu. Podľa experimentálnych údajov sa rezistencia môže vyvinúť veľmi skoro v dôsledku adaptácie nádorových kmeňových buniek. Teoreticky, ak sa hormonálna terapia ukončí skôr, ako sa vyvinú rezistentné bunky, ďalší rast nádoru bude podporovaný iba hormonálne závislými kmeňovými bunkami a obnovenie hormonálnej terapie opäť spôsobí remisiu; prerušenie hormonálnej terapie teda môže spomaliť rozvoj rezistencie. Okrem toho budú pacienti takúto liečbu lepšie tolerovať. V predbežných štúdiách mala intermitentná hormonálna terapia rakoviny prostaty symptomatický účinok a znižovala hladiny PSA v rovnakej miere ako kontinuálna kombinovaná hormonálna terapia, ale randomizované štúdie ešte neboli ukončené. Preto, hoci sa táto metóda široko používa v rôznych skupinách pacientov, mala by sa stále považovať za experimentálnu.

Oneskorená hormonálna liečba rakoviny prostaty

Doteraz nebol stanovený optimálny čas na začatie hormonálnej liečby, ako aj vplyv jej odloženia (až do objavenia sa príznakov progresie) na kvalitu života a prežitie pri neoperovateľných nádoroch.

Podľa správy Úradu pre zlepšenie kvality zdravotnej starostlivosti (USA) včasná hormonálna terapia zvyšuje prežitie iba v niektorých prípadoch, keď bola hlavnou liečebnou metódou, ale celkovo neexistujú žiadne spoľahlivé rozdiely. Okamžitá hormonálna terapia pri rakovine prostaty významne znížila riziko progresie a súvisiacich komplikácií, ale mala malý vplyv na prežitie. 5-ročné prežitie a riziko úmrtia na nádor sa významne nelíšili a 10-ročné prežitie bolo vyššie iba o 5,5 %. Vzhľadom na tieto údaje Americká spoločnosť pre klinickú onkológiu nedáva odporúčania týkajúce sa času začatia hormonálnej terapie. Podľa viacerých štúdií simultánna a adjuvantná hormonálna terapia na pozadí ožarovania významne predlžuje čas do progresie a prežitia v porovnaní s ožarovaním a oneskorenou hormonálnou terapiou v prípade progresie ochorenia.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Vedľajšie účinky antiandrogénnej liečby

Popis	Prevencia a liečba
Kastrácia
Strata sexuálnej túžby, erektilná dysfunkcia	Inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (sildenafil), intrakavernózne injekcie, vákuové zariadenia
Návaly horúčavy (u 55 – 80 % pacientov)	Dietylstilbestrol, cyproterón, venlafaxín, klonidín
Gynekomastia a bolesť bradaviek (zažívacie ťažkosti stilbestrol - 49-80 % pacientok; kastrácia - 10-20 % pacientok; kastrácia + antiandrogény - 50 % pacientok)	Profylaktické ožarovanie, mastektómia, tamoxifén, inhibítory aromatázy
Obezita	Fyzická aktivita
Svalová atrofia	Fyzická aktivita
Anémia (závažná - u 13 % pacientov s kombinovanou hormonálnou liečbou)	Epoetín-ß
Osteoporóza (okrem dietylstilbestrolu)	Fyzická aktivita vápnik, vitamín D, difosfonáty
Znížená inteligencia (okrem dietylstilbestrolu)	Fyzická aktivita, vápnik, vitamín D, difosfonáty
Estrogény
Kardiovaskulárne poruchy (infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, mozgová príhoda, hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia)	Parenterálne podávanie antikoagulancií
Antiandrogény
Steroidy znížili libido, erektilná dysfunkcia, gynekomastia (zriedkavé)	Inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (sildenafil), intrakavernózne injekcie, vákuové zariadenia, profylaktická rádioterapia, mastektómia, tamoxifén, inhibítory aromatázy
Nesteroidné: gynekomastia (49 – 66 % pacientov), bolesť bradaviek (40 – 72 %), návaly horúčavy (9 – 13 %)	Profylaktické ožarovanie, mastektómia, tamoxifén, inhibítory aromatázy, dietylstilbestrol, cyproterón, venlafaxín, klonidín

Kvalita života počas hormonálnej liečby rakoviny prostaty nebola dostatočne preskúmaná. Prvý pokus o subjektívne hodnotenie fyzického stavu pacienta urobil D. A. Karnovský (1947), ktorý navrhol index na hodnotenie kvality života u pacientov s rakovinou prostaty. Ide o súhrnný ukazovateľ funkcie orgánov a systémov pacienta, ktorý umožňuje objektívne posúdiť účinnosť a bezpečnosť liečby a slúži aj ako prognostické kritérium priebehu rakoviny prostaty. Rozsah gradácie je od 100 % (normálny stav, žiadne známky alebo príznaky ochorenia) do 0 (úmrtie).

Kombinácia orchiektómie a flutamidu zhoršuje kvalitu života v porovnaní s orchiektómiou a placebom, čo je spojené s výskytom emocionálnych porúch a hnačky.

Okamžitá hormonálna liečba rakoviny prostaty (orchiektómia, analógy hormónu uvoľňujúceho gonadotropín alebo kombinovaná liečba) zhoršuje kvalitu života v porovnaní s oneskorenou liečbou v dôsledku rozvoja slabosti, emocionálnych porúch a zníženého výkonu.

Pri liečbe analógmi hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (bez ohľadu na štádium) pacienti častejšie hlásia zlý zdravotný stav, úzkosť a je menej pravdepodobné, že pocítia pozitívny účinok liečby ako po orchiektómii.

Pri porovnaní hormonálnej terapie rakoviny prostaty (leuprorelín, goserelín alebo cyproterón) a dynamického pozorovania v neskorých štádiách ochorenia liečba častejšie spôsobovala impotenciu a zníženú inteligenciu, ale emocionálne poruchy sa zvyčajne pozorovali na pozadí užívania cyprogeronu®.

V randomizovanej štúdii porovnávajúcej účinnosť bikalutamidu a kastrácie sa hodnotila kvalita života. Hodnotilo sa desať parametrov: sexuálna túžba, erekcia, výkon, nálada, energia, komunikácia, obmedzenie aktivity, bolesť, trvanie pokoja na lôžku a celková pohoda. Obdobie pozorovania bolo jeden rok. Pri vzdialených metastázach aj lokálne pokročilých nádoroch bikalutamid znížil výkon a sexuálnu túžbu menej ako kastrácia. Ďalšia analýza ukázala, že pacientky, ktoré boli pred štúdiou sexuálne aktívne, si počas užívania bikalutamidu častejšie udržiavali sexuálnu túžbu a pocit vlastnej atraktivity. Je známe, že motorická terapia bikalutamidom (na rozdiel od medikamentóznej kastrácie) pomáha predchádzať vzniku osteoporózy. Najčastejšími vedľajšími účinkami antiandrogénov sú gynekomastia a bolesť bradaviek (u 66 a 73 % pacientok počas užívania bikalutamidu). Ich výskyt je spojený s porušením rovnováhy medzi androgénmi a estrogénmi v mliečnych žľazách. Pacientky tieto príznaky pomerne ľahko tolerujú a zriedkavo vyžadujú prerušenie liečby. Zvyčajne sa zastavia rádioterapiou oblasti mliečnej žľazy, niekedy sa vykonáva bezprostredne pred podaním antiandrogénov.

Z hľadiska nákladovej efektívnosti je orchiektómia lepšia ako iné metódy (najmä ak sa vykonáva pri výskyte príznakov spojených s metastázami). Poskytuje najdlhšie obdobie relatívne plnohodnotného života. Najmenej výhodnou metódou je kombinovaná hormonálna terapia, ktorá pri predpisovaní zvyšuje prežitie a je ekonomicky veľmi nákladná.

V neskorších štádiách ochorenia hormonálna liečba rakoviny prostaty spomaľuje progresiu rakoviny prostaty, predchádza komplikáciám a má symptomatický účinok; zvýšenie prežitia nebolo preukázané. Orchiektómia a rôzne typy medikamentóznej kastrácie (analógy hormónu uvoľňujúceho gonadotropín, dietylstilbestrol) sú v tomto prípade rovnako účinné.

Pri lokálne pokročilých nádoroch sú nesteroidné antiandrogény v monoterapii rovnako účinné ako kastrácia.

Kombinácia kastrácie a nesteroidných antiandrogénov (kombinovaná hormonálna liečba rakoviny prostaty) mierne zvyšuje prežitie, ale pacienti ju ťažko tolerujú.

Účinnosť intermitentnej hormonálnej liečby rakoviny prostaty a kombinovaného užívania antiandrogénov s finasteridom nebola preukázaná.

V neskorších štádiách okamžité začatie hormonálnej liečby znižuje riziko progresie a súvisiacich komplikácií (v porovnaní s oneskorenou hormonálnou terapiou).

Monitorovanie počas hormonálnej liečby

Hlavnými indikáciami pre hormonálnu liečbu sú lokálne pokročilé a metastatické nádory.

Pozorovanie sa vykonáva s cieľom posúdiť účinnosť liečby, správnosť dodržiavania predpisov, zistenie vedľajších účinkov a predpísanie symptomatickej liečby v prípade progresie procesu. Je potrebné jasne definovať indikácie pre ďalšie štúdie, pretože v mnohých prípadoch ich vykonanie nie je opodstatnené. Pravidelné vyšetrenie je potrebné v prípade pokračovania liečby v prípade progresie ochorenia. Schéma pozorovania hormonálnej terapie rakoviny prostaty nie je regulovaná.

Hladina PSA je vhodným markerom na hodnotenie priebehu metastatických nádorov, spoľahlivejším ako aktivita kyslej fosfatázy. Mnohé štúdie sa venujú prognostickej hodnote počiatočnej hladiny a rýchlosti poklesu obsahu PSA. Počiatočná hladina odráža prevalenciu procesu, ale pri nízkej diferenciácii nádor niekedy neprodukuje PSA. Trvanie remisie by sa nemalo hodnotiť na základe tohto ukazovateľa.

Sledovanie dynamiky zmien hladiny PSA (absolútne hodnoty po 3 a 6 mesiacoch, rýchlosť poklesu a minimálna hladina) nám umožňuje vyhodnotiť účinnosť hormonálnej liečby rakoviny prostaty. Hladina PSA po 3 a 6 mesiacoch odráža prognózu, hoci sa nepovažuje za absolútne kritérium. Pacienti s nulovou hladinou PSA majú najväčšiu šancu na stabilnú remisiu na pozadí hormonálnej liečby.

Po dosiahnutí remisie je indikované pravidelné monitorovanie na zistenie príznakov progresie: v prípade vzdialených metastáz sa vyskytujú v priemere po 12 – 18 mesiacoch. Systematické stanovenie koncentrácie PSA nám umožňuje odhaliť včasné príznaky progresie procesu: hladina PSA sa zvyčajne zvyšuje niekoľko mesiacov pred objavením sa príznakov. Obsah PSA však úplne neodráža stav nádoru. U 15 – 34 % pacientov sa pozoruje zjavná progresia pri normálnej hladine PSA. To možno vysvetliť tým, že pokles hladín PSA počas liečby nie je vždy úmerný poklesu hmotnosti nádoru. Okrem toho hormonálna liečba rakoviny prostaty zvyšuje podiel slabo diferencovaných buniek, ktoré produkujú menej PSA.

Stanovenie hladiny kreatinínu umožňuje odhaliť obštrukciu močových ciest, ktorá si vyžaduje nefrostómiu alebo zavedenie stentu. Pokles koncentrácie hemoglobínu a zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov môže naznačovať progresiu procesu alebo výskyt vedľajších účinkov, ktoré si vyžiadajú prerušenie liečby (poškodenie pečene je spôsobené nesteroidnými antiandrogénnymi liekmi).

Treba vziať do úvahy, že hormonálna liečba rakoviny prostaty vedie k poklesu hladiny hemoglobínu v priemere o 20 %.

Štúdium aktivity alkalickej fosfatázy a jej kostného izoenzýmu sa môže použiť na detekciu kostných metastáz, pretože hormonálna terapia tieto ukazovatele neovplyvňuje. Treba vziať do úvahy, že zvýšenie aktivity alkalickej fosfatázy môže byť spojené s osteoporózou na pozadí androgénneho deficitu. V takýchto prípadoch je potrebné stanoviť aktivitu kostnej alkalickej fosfatázy.

Scintigrafia kostí nie je indikovaná, ak je hladina PSA nezmenená a nie sú žiadne príznaky poškodenia kostí, pretože zvýšenie PSA je spoľahlivejším znakom progresie. Okrem toho môže byť interpretácia výsledkov scintigrafie náročná a výskyt nových ložísk alebo zvýšenie starých ložísk bez príznakov nemôže byť základom pre zmenu liečby.

Ak klinické alebo laboratórne údaje naznačujú progresiu ochorenia, odporúča sa röntgen hrudníka, ultrazvuk pečene, obličiek a TRUS. Pri absencii príznakov sa tieto vyšetrenia nevykonávajú. V prípade rezistencie rakoviny prostaty na hormonálnu liečbu sa vyšetrovacia schéma vyberá individuálne.

Vyšetrenie sa vykonáva 3 a 6 mesiacov po začatí hormonálnej liečby:

• v neprítomnosti alebo prítomnosti vzdialených metastáz;
• rezistencia na hormonálnu liečbu rakoviny prostaty.

Ak je liečba účinná (zmiernenie symptómov, uspokojivý emocionálny stav, dobrá znášanlivosť liečby a pokles hladiny PSA na menej ako 4 ng/md), vyšetrenia sa vykonávajú každé 3 – 6 mesiacov.

V prípade monoterapie antiandrogénnymi liekmi je opodstatnené častejšie vyšetrenie, pretože s progresiou procesu môže ich zrušenie zlepšiť stav pacienta.

Ak ochorenie postupuje a liečba neprejavuje žiadny účinok, je potrebné vypracovať individuálny plán vyšetrenia.

Klinické odporúčania pre monitorovanie počas hormonálnej liečby

Kontrolné vyšetrenie sa vykonáva 3 a 6 mesiacov po začatí hormonálnej liečby rakoviny prostaty. Zahŕňa meranie hladiny PSA, DRE a dôkladnú analýzu symptómov na určenie účinnosti a vedľajších účinkov liečby. Vyšetrenie môže byť doplnené stanovením hladiny hemoglobínu, kreatinínu a aktivity alkalickej fosfatázy.

Plán vyšetrenia sa špecifikuje individuálne (s prihliadnutím na príznaky, prognózu a typ liečby).

Ak nie sú žiadne metastázy a liečba je účinná, vyšetrenie sa vykonáva každých 6 mesiacov.

Progresia ochorenia a nedostatok účinku si vyžadujú individuálny plán vyšetrenia.

Röntgenové vyšetrenie nie je indikované pri absencii príznakov progresie procesu.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]