Leflutab

Leflutab je liek s imunosupresívnou terapeutickou aktivitou. Patrí do skupiny základných antireumatík.

Liek zabraňuje procesom proliferácie buniek, reguluje imunitné funkcie a navyše potláča imunitné reakcie a má protizápalový účinok. [ 1 ]

Zložka leflunomid je účinná pri artritíde a iných autoimunitných patológiách, ako aj pri transplantáciách orgánov – najmä ak sa používa počas štádia senzibilizácie. [ 2 ]

Indikácia Leflutab

Používa sa ako základný prvok (na zníženie intenzity prejavov ochorenia a oddialenie procesov poškodenia štruktúry kĺbov) pri liečbe aktívnej fázy reumatoidnej alebo psoriatickej artritídy.

Formulár uvoľnenia

Terapeutická látka sa uvoľňuje vo forme tabliet - 30 alebo 90 kusov (objem 10 mg) vo vnútri nádoby alebo 15, 30 alebo 90 kusov (objem 20 mg) vo vnútri nádoby.

Farmakodynamika

Leflunomid má účinnejší účinok pri autoimunitných ochoreniach, ak sa použije v skorom štádiu lézie. In vivo sa zložka takmer úplne a rýchlo metabolizuje za vzniku A771726, ktorý má in vitro účinok a vykazuje terapeutickú aktivitu.

Prvok A771726, ktorý je aktívnou metabolickou zložkou leflunomidu, inhibuje účinok enzýmu dehydroorotátdehydrogenázy a má antiproliferatívne vlastnosti. [ 3 ]

Farmakokinetika

Leflunomid sa počas presystémového metabolizmu (otváranie kruhu) v pečeni a črevnej stene rýchlo transformuje na aktívny rozkladný produkt A771726.

Údaje o vylučovaní získané z testov s použitím leflunomidu značeného 14C ukázali, že sa absorbuje menej ako 82 – 95 % liečiva. Čas potrebný na dosiahnutie plazmatickej Cmax A771726 je variabilný; tieto hodnoty možno pozorovať v rozmedzí 1 – 24 hodín od času podania prvej dávky liečiva.

Leflunomid sa môže užívať s jedlom, pretože rýchlosť absorpcie sa nelíši od rýchlosti užívania nalačno. Vzhľadom na dlhý polčas rozpadu A771726 (približne 14 dní) sa v klinických testoch použila saturačná dávka 0,1 g počas 3 dní na rýchle dosiahnutie fázy plateau pre A771726. Zistilo sa, že trvanie fázy plateau pri plazmatických hodnotách liečiva bez použitia saturačnej dávky môže byť približne 2 mesiace.

V štúdiách s opakovaným podávaním u ľudí s reumatoidnou artritídou bola farmakokinetika A771726 lineárna v rozsahu dávok 5 – 25 mg. V týchto štúdiách klinický vplyv úzko súvisel s plazmatickými hladinami A771726 a dennou dávkou leflunomidu. Po dennej dávke 20 mg bola priemerná plazmatická hladina A771726 na úrovni plateau 35 μg/ml. Pri dosiahnutí plateau boli akumulované plazmatické hladiny približne 33 – 35-krát vyššie ako po jednorazovej dávke.

V ľudskej krvnej plazme podlieha A771726 rozsiahlej syntéze bielkovín (s albumínom). Nesyntetizovaný podiel prvku A771726 je približne 0,62 %. Syntéza A771726 je lineárna pri všetkých terapeutických dávkach. V plazme jedincov s reumatoidnou artritídou alebo chronickým zlyhaním obličiek bola pozorovaná mierne znížená a variabilnejšia syntéza A771726.

Rozsiahla syntéza proteínov A771726 môže spôsobiť vytesnenie iných liekov s vysokou úrovňou väzby na proteíny. In vitro testy interakcií syntézy proteínov s použitím warfarínu pri klinicky relevantných parametroch neodhalili žiadnu interakciu. Ukázalo sa, že diklofenak s ibuprofénom nemôže nahradiť A771726, hoci voľná frakcia zložky A771726 sa pri použití tolbutamidu zdvojnásobuje/trojnásobne zvyšuje. Zložka A771726 nahradila diklofenak ibuprofénom a tolbutamidom, ale hodnoty voľných frakcií týchto liekov sa zvýšili iba o 10 – 50 %. Nie sú k dispozícii žiadne informácie o tom, že by takýto účinok mal klinický význam. Vzhľadom na výraznú syntézu proteínov A771726 sú hodnoty jeho zdanlivého distribučného objemu pomerne nízke (približne 11 l). Nebola zaznamenaná žiadna významná absorpcia lieku červenými krvinkami.

Leflunomid podlieha metabolizmu za vzniku primárnych (A771726) a mnohých sekundárnych metabolických prvkov vrátane TFMA. Transformácia liečiva na A771726 a následné procesy metabolizmu A771726 neprebiehajú pomocou jediného enzýmu, ale prebiehajú v cytozolických a mikrozomálnych frakciách buniek.

Interakčné štúdie s cimetidínom (ktorý nešpecificky inhibuje účinok hemoproteínu P450) a rifampicínom (ktorý nešpecificky indukuje hemoproteín P450) ukázali, že enzýmy CYP nie sú významne zapojené do metabolizmu leflunomidu in vivo.

A771726 sa vylučuje nízkou rýchlosťou so zdanlivou rýchlosťou klírensu približne 31 ml/hodinu. Polčas rozpadu je približne 14 dní.

Pri použití značenej dávky leflunomidu sa vylučovanie rádioaktívnej značky uskutočnilo v rovnakom pomere močom a stolicou (pravdepodobne s vylučovaním žlčou). V stolici a moči bol A771726 stanovený po 36 dňoch po jednorazovom užití lieku. V moči boli hlavnými metabolickými prvkami glukuronidy, deriváty leflunomidu (najmä vo vzorkách z prvých 24 hodín) a kyselina oxanilová (derivát A771726). V stolici bol zaznamenaný najmä A771726.

Pri perorálnom použití aktívneho uhlia alebo suspenzie cholestyramínu sa výrazne zvýšila rýchlosť vylučovania a rýchlosť vylučovania A771726 a jeho plazmatické hodnoty sa znížili. Predpokladá sa, že tento účinok sa vyvíja v dôsledku dialýzy v gastrointestinálnom trakte alebo prerušenia jeho využitia v pečeni a tenkom čreve.

Dávkovanie a podávanie

Terapia sa musí vykonávať pod dohľadom lekára.

Liečba začína perorálnym podaním šokovej dávky 0,1 g. Užíva sa jedenkrát denne počas 3 dní. Udržiavacia dávka v prípade reumatoidnej artritídy je 10 – 20 mg (jedenkrát denne) a v prípade psoriatickej artritídy 20 mg (jedenkrát denne).

Vývoj terapeutického účinku sa často zaznamenáva po 1-1,5 mesiaci a jeho zvyšovanie pokračuje až 4-6 mesiacov.

• Žiadosť pre deti

Leflutab sa nepoužíva u osôb mladších ako 18 rokov - nie sú k dispozícii žiadne informácie o bezpečnosti a terapeutickej účinnosti lieku pri juvenilnej reumatoidnej artritíde.

Používajte Leflutab počas tehotenstva

Užívanie lieku počas dojčenia alebo tehotenstva je zakázané. Pred začatím liečby sa má vylúčiť možnosť tehotenstva.

Muži užívajúci liek by mali byť upozornení na fetotoxický účinok lieku a potrebu používať antikoncepciu.

Kontraindikácie

Medzi kontraindikácie:

• závažná precitlivenosť na leflunomid alebo ďalšie zložky lieku;
• závažné typy imunodeficiencie (napríklad AIDS);
• dysfunkcia pečene;
• významné poruchy hematopoetických procesov v kostnej dreni, ťažká leukopénia alebo trombocytopénia a anémia spojená s inými faktormi (okrem reumatoidnej artritídy);
• silné zamorenie, ktoré sa nedá kontrolovať;
• závažné štádium hypoproteinémie (napríklad počas nefrotického syndrómu);
• stredne ťažká až ťažká porucha funkcie obličiek (kvôli obmedzeným klinickým skúsenostiam s použitím pri takýchto poruchách);
• ženy v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Vedľajšie účinky Leflutab

Hlavné vedľajšie účinky:

• gastrointestinálne poruchy: nevoľnosť, ochorenia postihujúce ústnu sliznicu (vredy na perách, aftózna stomatitída), riedka stolica, bolesť v pobrušnici a strata chuti do jedla, ako aj hepatitída, cholestáza so žltačkou, pankreatitída a závažné štádiá pečeňových porúch (nedostatočnosť alebo aktívna fáza nekrózy);
• problémy s hematopoetickými procesmi: leukopénia alebo trombocytopénia, agranulocytóza, anémia a eozinofília;
• Dysfunkcia CVS: závažné alebo stredne závažné zvýšenie krvného tlaku a vaskulitída;
• zmeny v metabolických procesoch: hypokaliémia, asténia a úbytok hmotnosti;
• problémy s respiračnou aktivitou: intersticiálne procesy (vrátane pneumónie);
• neurologické poruchy: závraty, poruchy chuti, parestézia, asténia, polyneuropatia, úzkosť a bolesti hlavy;
• epidermálne lézie: ťažká alopécia, epidermálna suchosť, ekzém, alergia a multiformný erytém;
• poruchy spojené s fungovaním pohybového aparátu: zápal alebo pretrhnutie šliach;
• infekcie: závažné formy infekcií (aj oportúnny typ) a sepsa.

Predávkovať

V prípade otravy sa objavuje bolesť v brušnej oblasti, leukopénia, hnačka, anémia a zvýšenie intrahepatálnych testov.

Liek sa vysadí a použijú sa sorbenty s cholestyramínom.

Interakcie s inými liekmi

Závažnosť vedľajších účinkov môže byť zosilnená nedávnym alebo súbežným užívaním hematotoxických alebo hepatotoxických látok a tiež v prípade podávania liekov po užití leflunomidu, keď sa nezohľadňuje čas potrebný na jeho úplné vylúčenie. Z tohto dôvodu je potrebné v počiatočnej fáze po prechode dôkladne sledovať pečeňové enzýmy a hematologické hodnoty.

Očkovacie procesy.

Očkovanie živými vakcínami sa nemá vykonávať. Ak sa takýto zákrok plánuje po vysadení lieku, treba vziať do úvahy dlhý polčas rozpadu leflunomidu.

Warfarín a iné nepriame koagulanty.

Existujú informácie o zvýšení hodnôt PT pri použití lieku v kombinácii s warfarínom. Interakcia farmakokinetických parametrov s warfarínom bola zaznamenaná v klinických skúškach s použitím A771726. Z tohto dôvodu je pri použití kombinácie s warfarínom alebo iným kumarínovým antikoagulanciom potrebné dôkladne sledovať hodnoty MHB.

GCS alebo NSAID.

V prípadoch, keď pacient už užíva GCS alebo NSAID, sa ich užívanie môže po začatí liečby Leflutabom predĺžiť.

Interakcie leflunomidu s inými liekmi.

Suspenzia aktívneho uhlia alebo cholestyramín.

Jedinci užívajúci leflunomid by nemali užívať vyššie uvedené látky, pretože spôsobujú významný a veľmi rýchly pokles plazmatických hladín A771726. Predpokladá sa, že tento účinok vzniká v dôsledku prerušenia procesov využitia tohto prvku v pečeni a tenkom čreve alebo dialýzy A771726 v gastrointestinálnom trakte.

Látky, ktoré indukujú alebo inhibujú aktivitu hemoproteínu P450.

Samostatné testy in vitro s použitím intrahepatálnych mikrozómov ukázali, že hemoproteín P450 (CYP) 1A2, ako aj 2C19 a 3A4, sa podieľajú na metabolických procesoch leflunomidu.

Keď bola jednorazová dávka lieku podaná osobám, ktoré dostávali viacnásobné dávky rifampicínu (ktorý nešpecificky indukuje účinok hemoproteínu P450), hodnoty Cmax A771726 sa zvýšili približne o 40 %, zatiaľ čo hodnota AUC zostala takmer nezmenená. Mechanizmus tejto reakcie ešte nebol stanovený.

Účinky leflunomidu na iné lieky.

Účinky súvisiace s repaglinidom (substrát CYP2C8).

Priemerné hodnoty Cmax a AUC látky sa pri opakovaných dávkach A771726 zvýšili 1,7-krát a 2,4-krát. To naznačuje, že prvok A771726 inhibuje enzým CYP2C8 pri účinku in vivo. Je potrebné sledovať stav jedincov užívajúcich lieky, ktorých metabolické procesy sa realizujú za účasti CYP2C8 (medzi nimi okrem repaglinidu aj pioglitazón s paklitaxelom alebo rosiglitazón), pretože môžu mať intenzívnejší účinok.

Účinok, ktorý sa prejavuje na kofeíne (je substrátom prvku CYP1A2).

Pri opakovanom podávaní A771726 sa priemerná hodnota Cmax a AUC látky znížili o 18 % a 55 %. Z toho možno usudzovať, že A771726 je schopný slabo indukovať účinok CYP1A2 za podmienok in vivo. Preto by sa látky, ktorých metabolizmus je spojený s prvkom CYP1A2 (medzi nimi alosetron s duloxetínom, tizanidínom a teofylínom), mali používať s veľkou opatrnosťou, pretože ich účinnosť môže byť oslabená.

Účinky na substráty OATP elementu 3.

Pri opakovanom podávaní A771726 sa pozorovalo zvýšenie priemerných hodnôt cefakloru - Cmax (1,43-krát) a AUC (1,54-krát). To naznačuje, že prvok A771726 inhibuje aktivitu OATP 3 in vivo. Z tohto dôvodu je potrebné používať Leflutab s mimoriadnou opatrnosťou v kombinácii so substrátmi látky OATP 3 (okrem cefakloru to zahŕňa ciprofloxacín, metotrexát s benzylpenicilínom, zidovudín s indometacínom, cimetidín a ketoprofén, ako aj furosemid).

Účinky vyvíjajúce sa v súvislosti so substrátmi proteínu rezistencie karcinómu prsníka BCRP alebo zložiek OATP P1B1/B3.

Pri opakovanom podávaní dávok A771726 sa pozorovalo zvýšenie priemerných hodnôt Cmax, ako aj AUC rosuvastatínu (2,65-krát a 2,51-krát). Takéto zvýšenie však nemalo významný vplyv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. V prípade podávania spolu s liekom by denná dávka rosuvastatínu mala byť maximálne 10 mg.

Opatrnosť je potrebná aj pri používaní iných látok BCRP (vrátane sulfasalazínu, doxorubicínu s metotrexátom, daunorubicínu a topotekánu) a substrátov OATP, najmä tých, ktoré inhibujú HMG-CoA reduktázu (vrátane pravastatínu s rifampicínom, simvastatínu a repaglinidu s atorvastatínom a nateglinidu). Pacientov treba dôkladne sledovať, aby sa zistili príznaky nadmernej expozície vyššie uvedeným liekom a v prípade potreby sa im má znížiť dávka.

Účinky na perorálnu antikoncepciu (etinylestradiol 0,03 mg a levonorgestrel 0,15 mg).

Pri opakovanom použití prvku A771726 sa pozoruje zvýšenie priemerných hodnôt Cmax, ako aj AUC pre etinylestradiol (1,58-krát a 1,54-krát) a levonorgestrel (1,33-krát a 1,41-krát). Hoci sa nezistil žiadny negatívny vplyv na účinnosť antikoncepcie, je potrebné zohľadniť typ použitej perorálnej antikoncepcie.

Účinok v porovnaní s warfarínom.

Pri použití A771726 v kombinácii s warfarínom sa pozoroval 25 % pokles maximálnych hodnôt INR (v porovnaní s warfarínom samotným). Preto je pri týchto kombináciách potrebné starostlivé sledovanie hladín INR.

Podmienky skladovania

Leflutab sa má uchovávať mimo dosahu malých detí v tesne uzavretej nádobe, aby sa zabránilo vniknutiu vlhkosti.

Čas použiteľnosti

Leflutab sa môže použiť do 30 mesiacov od dátumu výroby terapeutického produktu.

Analógy

Analógom lieku je liek Arava.