Infliximab

Infliximab je biologický liek, ktorý pozostáva z jednej tretiny z variabilnej (Fv) oblasti vysokoafinitných neutralizačných myších monoklonálnych protilátok proti TNF-a (A2) a z dvoch tretín z fragmentu molekuly ľudského IgG1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Všeobecné charakteristiky

Infliximab má vysokú afinitu k trimérnemu TNF-a (Kd - 100 pM) a účinne potláča jeho sekretované a membránovo asociované formy in vitro. Podľa farmakokinetických štúdií sú u pacientov s reumatoidnou artritídou maximálna plazmatická koncentrácia liečiva (Cmax) a plocha pod krivkou (AUC) úmerné podanej dávke látky. Distribučný objem zodpovedá intravaskulárnemu a polčas rozpadu je 8-12 dní. Pri opakovanom podávaní liečiva sa nepozoruje akumulačný účinok a jeho koncentrácia v krvnom obehu zodpovedá podanej dávke.

Regimentálna štruktúra neumožňuje metabolizáciu infliximabu v pečeni cytochrómom P-450. Preto genetický polymorfizmus cytochrómových izoenzýmov, ktorý často spôsobuje rôzne frekvencie toxických reakcií na pozadí užívania liekov, nemá pri liečbe týmto liekom významný význam.

Ako infliximab funguje?

Najdôležitejším mechanizmom účinku infliximabu pri reumatoidnej artritíde je inhibícia syntézy „prozápalových“ mediátorov. Liečba infliximabom je sprevádzaná poklesom sérovej koncentrácie IL-6, IL-1 a ich tkanivovej expresie. Tieto parametre korelujú so znížením hladiny akútnych zápalových proteínov a mediátorov (IL-8, pIL-1, pCD14, chemotraktantný proteín-1 monocytov, oxid dusnatý, kolagén, stromelyzín), ktoré hrajú významnú úlohu vo vývoji zápalu a deštrukcii tkaniva pri reumatoidnej artritíde. Pri tomto ochorení sa tiež zaznamenáva potlačenie syntézy IL-1 makrofágmi synoviálneho tkaniva.

Ďalším dôležitým mechanizmom účinku infliximabu je „deaktivácia“ cievneho endotelu, čo vedie k zníženiu akumulácie leukocytov a synoviálneho tkaniva. Dôkazom toho je zníženie hladiny rozpustných foriem adhéznych molekúl (ICAM-1 a E-selektín), čo koreluje s klinickou účinnosťou liečby.

Podľa imunomorfologických štúdií synoviálnych biopsií sa počas liečby pozoruje nasledovné:

• znížená expresia E-selektínu a molekuly vaskulárnej adhézie-1 (VCAM-1) na bunkách zápalového infiltrátu;
• zníženie počtu CD3 T-lymfocytov;
• znížený tok neutrofilov do kĺbových dutín.

Okrem toho sa pri predpisovaní infliximabu pozoruje pokles tvorby nových ciev v synoviálnej membráne, čo naznačuje „antiangiogénnu“ aktivitu lieku. Tento účinok pravdepodobne súvisí s inhibíciou syntézy vaskulárneho endotelového rastového faktora, pretože počas liečby sa zaznamenal pokles jeho sérovej koncentrácie.

Bolo tiež zistené, že interakcia TNF-TNF-β reguluje bunkovú apoptózu. Preto je možné, že inhibícia syntézy TNF-α môže modulovať programovanú smrť synoviálnych buniek a tým inhibovať rozvoj synoviálnej hyperplázie.

Jeden z najdôležitejších mechanizmov účinku infliximabu pri reumatoidnej artritíde sa považuje za normalizáciu množstva a funkčnej aktivity CD4, CD25 T-regulačných buniek. Počas liečby u pacientov dochádza k obnoveniu hladiny týchto prvkov imunitného systému. Táto skutočnosť koreluje so zvýšením supresorovej aktivity buniek vo vzťahu k syntéze cytokínov a spontánnej apoptóze T-per.

Mechanizmus účinku infliximabu pri spondyloartropatiách a dnavej artritíde nie je úplne objasnený. Existujú údaje o zvýšení hladiny interferónu-γ a znížení hladiny IL-10 počas liečby. To odráža schopnosť infliximabu obnoviť imunitnú odpoveď typu Thl, čím sa znižuje syntéza interferónu-γ a TNF-α T-lymfocytmi.

Sériové morfologické štúdie ukázali, že počas liečby u pacientov s Bechterevovou chorobou dochádza k nasledovnému:

• zníženie hrúbky synoviálnej membrány;
• zníženie počtu synoviocytov CD55*, neutrofilov, ako aj makrofágov CD68 a CD 163;
• znížená expresia molekuly adhézie cievnych buniek 1 (VCAM 1) na endotelových bunkách.

Počet lymfocytov (CD20) a plazmatických buniek sa počas liečby nezmenil.

U pacientov s dnavou artritídou sa po podaní infliximabu zistil pokles počtu makrofágov, buniek CD31 a ciev. Posledne menované je spôsobené zníženou expresiou vaskulárneho endotelového rastového faktora a iných stimulátorov angiogenézy.

Odporúčania pre použitie infliximabu pri reumatoidnej artritíde

Indikácie

• Definitívna diagnóza RA podľa kritérií Americkej reumatologickej akadémie.
• Vysoká aktivita RA (DAS index > 5,1) (vyžaduje sa dvojité potvrdenie v priebehu jedného mesiaca).
• Nereagovanie na adekvátnu liečbu metotrexátom a aspoň jedným ďalším štandardným DMARD alebo jej slabá tolerancia.
• Primeranosť liečby DMARD sa určuje s ohľadom na trvanie liečby najmenej 6 mesiacov, pričom počas najmenej dvoch z nich sa liek predpisuje v štandardnej terapeutickej dávke (pri absencii vedľajších účinkov). V prípade ich výskytu a potreby zrušiť DMARD je trvanie liečby zvyčajne najmenej 2 mesiace.

Kontraindikácie

• Tehotenstvo a laktácia.
• Závažné infekcie (sepsa, abscesy, tuberkulóza a iné oportúnne infekcie, septická artritída neprotetických kĺbov v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov).
• Srdcové zlyhanie funkčnej triedy III-IV (NYHA).
• Anamnéza demyelinizačných ochorení nervového systému.
• Reakcie z precitlivenosti na infliximab, iné myšie proteíny alebo ktorúkoľvek z neúčinných zložiek lieku.
• Vek mladší ako 18 rokov (ak je to však indikované, infliximab sa môže použiť u detí a dospievajúcich).

[ 6 ], [ 7 ]

Upozornenia

Liečba infliximabom sa má vykonávať s mimoriadnou opatrnosťou a pod prísnym dohľadom v prítomnosti:

• predispozícia k infekčným ochoreniam (ulcerózne defekty holení, pretrvávajúca alebo opakujúca sa bronchopulmonálna infekcia, katetrizácia močového mechúra atď.);
• pľúcna fibróza.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Indikácie na ukončenie liečby

• Vývoj toxických reakcií.
• Absencia účinku vo forme poklesu indexu DAS 28 o > 1,2 alebo poklesu indexu DAS 28 < 3,2 do 3 mesiacov od začiatku liečby. Avšak v prípade vzniku iných priaznivých účinkov v dôsledku liečby (napríklad možnosť zníženia dávky kortikosteroidov atď.) sa môže liečba predĺžiť o ďalšie 3 mesiace. Pri absencii vhodnej dynamiky indexu DAS28 a do 6 mesiacov sa ďalšie pokračovanie v liečbe neodporúča.
• Závažná interkurentná infekcia (je potrebné dočasné vysadenie lieku).
• Tehotenstvo (je potrebné dočasné vysadenie lieku).

Predpovedanie účinnosti liečby

Účinnosť liečby sa dá zvýšiť zvýšením dávky lieku alebo skrátením intervalov medzi infúziami, čo do určitej miery koreluje s koncentráciou infliximabu v systémovom obehu. Táto stratégia je obzvlášť dôležitá u pacientov s počiatočne vysokými hodnotami CRF. Pravdepodobne to odráža zvýšenú hladinu syntézy TNF-a, ktorú infliximab potlačuje. Bolo zistené, že absencia tendencie k poklesu CRF dva týždne po prvej infúzii lieku koreluje s následnou nedostatočnou klinickou odpoveďou na liečbu po 12 týždňoch. Iné štúdie ukázali, že účinnosť liečby infliximabom priamo závisí od úrovne biologickej aktivity TNF-a. Predbežné údaje naznačujú, že výsledok liečby je významne vyšší u pacientov s RA s genotypom TNF-a308 G/G ako s A/A a A/G. Okrem toho bola účinnosť liečby nižšia a výskyt vedľajších účinkov po transfúzii vyšší so zvyšujúcimi sa titrami AKJI u pacientov.

Odporúčania pre použitie a hodnotenie účinnosti infliximabu pri ankylozujúcej spondylitíde

Indikácie

• Definitívna diagnóza AS podľa newyorských kritérií.
• Aktivita ochorenia:
  • trvanie viac ako 4 týždne;
  • BASDAI >4;
  • rozhodnutie reumatológa o potrebe predpísať infliximab.
• Zlyhanie liečby:
  • najmenej dva NSAID lieky dlhšie ako 3 mesiace v maximálnych dávkach pri absencii kontraindikácií (skoršie ukončenie liečby je možné v prípade intolerancie alebo závažnej toxicity liekov);
  • NSAID v adekvátnych dávkach pre pacientov s periférnou artritídou (ktorí nie sú vhodní na intraartikulárne podávanie glukokortikoidov) alebo sulfasalazín (počas 4 mesiacov v dávke 3 g/deň alebo vyššej; v prípade intolerancie liečby sa môže liečba ukončiť skôr);
• najmenej dve injekcie glukokortikoidov u pacientov s enteritídou pri absencii kontraindikácií.

Hodnotenie účinnosti terapie

Podľa kritérií ASAS:

• fyzikálne funkcie (BASPI) alebo Dougadosov funkčný index;
• bolesť hodnotená na vizuálnej analógovej stupnici (VAS), najmä počas posledného týždňa a v noci, spôsobená AS;
• mobilita chrbta;
• celkové posúdenie zdravotného stavu pacienta (pomocou VAS a za posledný týždeň);
• ranná stuhnutosť (trvajúca posledný týždeň);
• stav periférnych kĺbov a prítomnosť zytesitídy (počet opuchnutých kĺbov);
• ukazovatele akútnej fázy (ESR, CRP);
• celková nevoľnosť (hodnotená pomocou VAS).

Podľa kritérií BASDAI a počas posledného týždňa (s hodnotením VAS):

• celková úroveň nevoľnosti/únavy;
• stupeň bolesti v chrbte, dolnej časti chrbta, bokoch;
• celkové nepohodlie pri stlačení v akejkoľvek oblasti: úroveň a trvanie rannej stuhnutosti.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Vyhodnotenie odpovede na liečbu

Kritérium sa považuje za BASDAI: 50 % porovnávacie alebo absolútne, o 2 body (na 10-bodovej stupnici). Hodnotiace obdobie je od 6 do 12 týždňov.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Predpovedanie výkonnosti

Účinnosť liečby infliximabom je vyššia u pacientov:

• mladý vek so zvýšenou ESR a CRP;
• s krátkym trvaním ochorenia;
• s nižšími hodnotami indexu BASFI;
• s príznakmi zápalu sakroiliakálnych kĺbov podľa údajov MRI.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Charakteristiky podávania infliximabu v rôznych situáciách

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Chirurgická liečba

Plánované operácie

• Operácie v „sterilnom prostredí“ (napríklad pri šedom zákale).
• Operácia sa vykonáva najmenej 1 mesiac po poslednej infúzii infliximabu.
• Obnovenie liečby je indikované ihneď po zahojení, ak sa neprejavia príznaky infekcie.
• Operácie v „septickom prostredí“ (napríklad so sigmoiditídou) alebo s vysokým rizikom infekčných komplikácií (napríklad s náhradou bedrového kĺbu).
• Operácia sa vykonáva najmenej 2 mesiace po poslednej infúzii infliximabu.
• Liečba sa obnovuje 4 týždne po operácii (za predpokladu, že sa operačná rana zahojila a nie sú žiadne známky infekcie).

Pri vykonávaní núdzových chirurgických zákrokov sú indikované nasledujúce opatrenia:

• Ukončenie liečby infliximabom:
• predpísanie perioperačnej antibiotickej profylaxie, ak je to možné, ak existuje riziko vzniku infekčných komplikácií (napríklad peritonitídy);
• starostlivé sledovanie pacienta v pooperačnom období;
• obnovenie liečby infliximabom po zahojení operačnej rany, ukončení prípadnej antibiotickej liečby a pri absencii príznakov infekcie.

Očkovanie

Používanie živých vakcín (BCG; osýpky, rubeola, mumps; ovčie kiahne; žltá zimnica; perorálna detská obrna, ako aj vakcíny podávané v epidemických prípadoch) je kontraindikované. Inaktivované vakcíny (chrípka; hepatitída A a B; záškrt, tetanus, čierny kašeľ a na prevenciu ochorení spôsobených Haemophilus influenzae typu b; meningokoková infekcia; pneumokok; týfus; injekčná detská obrna) sa môžu podávať počas liečby infliximabom.

Pred predpísaním infliximabu sa odporúča vykonať všetky potrebné očkovania (najmä proti osýpkam, rubeole a mumpsu u detí). Ak je však Mantouxov test negatívny, očkovanie BCG sa pred začiatkom liečby nepredpisuje. Imunizácia pneumokokovou vakcínou je indikovaná u rizikových skupín (u pacientov s diabetes mellitus, po splenektómii, v domovoch dôchodcov atď.).

Počas liečby infliximabom sa môže podať každoročné očkovanie proti chrípke.

Zhubné nádory

Úloha liečby infliximabom pri vzniku malignít nie je známa.

• Pred predpísaním liečby je potrebné dôkladne vyšetriť pacienta, aby sa vylúčili zhubné nádory. U pacientov s anamnézou nádoru alebo prekanceróznych ochorení sa má liečba vykonávať s mimoriadnou opatrnosťou po povinnom posúdení pomeru prínosu a rizika, ako aj po konzultácii s onkológom. Je indikovaná pacientom s:
  • zaťažená rodinná anamnéza;
  • anamnestické indikácie prítomnosti malígnych novotvarov;
  • vysoké riziko vzniku rakoviny (silné fajčenie atď.);
  • novo identifikované neoplazmy.
• Nie sú k dispozícii žiadne údaje o zvýšenom riziku malígnych novotvarov počas liečby infliximabom.

Syndróm podobný lupusu

Na pozadí liečby infliximabom bol opísaný vývoj lupus-like syndrómu a zvýšenie titra autoprotilátok proti DNA, kardiolipínu. Jeho prejavy sa zastavia nezávisle v priebehu 1-14 mesiacov po ukončení liečby a nevedú k závažným komplikáciám.

Odporúčané:

• prestaňte užívať infliximab;
• v prípade potreby predpísať vhodnú liečbu.

Srdcové zlyhanie

Pacienti s kompenzovaným srdcovým zlyhaním (trieda NYHA I a II) by mali podstúpiť echokardiografiu (EchoCG). Ak je ejekčná frakcia normálna (> 50 %), možno podávať infliximab za starostlivého sledovania klinických prejavov.

Odporúčané:

• U pacientov s rozvinutým srdcovým zlyhaním prerušte liečbu; ak má pacient túto patológiu, nepredpisujte vysoké dávky infliximabu.

Demyelinizačné ochorenia a neurologické komplikácie

Užívanie infliximabu sa spája so zriedkavými prípadmi:

• vývoj optickej neuritídy:
• výskyt epileptických záchvatov;
• objavenie sa alebo zhoršenie klinických a rádiologických príznakov demyelinizačných ochorení (vrátane sklerózy multiplex).

Prínosy a riziká liečby infliximabom sa majú starostlivo zvážiť, ak sa podáva pacientom s už existujúcimi alebo nedávno vzniknutými demyelinizačnými ochoreniami centrálneho nervového systému.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Hematologické komplikácie

Ak sa vyskytnú závažné hematologické poruchy, liečba infliximabom sa má ukončiť.

Tehotenstvo a laktácia

Infliximab sa neodporúča používať počas tehotenstva, pretože môže ovplyvniť vývoj imunitného systému plodu. Ženy vo fertilnom veku by mali používať spoľahlivú antikoncepciu najmenej 6 mesiacov po liečbe.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vylučovaní infliximabu počas laktácie, preto sa má pri predpisovaní lieku dojčenie prerušiť. Obnovenie je možné najskôr 6 mesiacov po ukončení liečby.

Vlastnosti užívania drogy

• Infliximab sa podáva intravenózne kvapkovou formou v dávke 3 – 10 mg/kg. Trvanie infúzie je 2 hodiny. Ďalšie podania lieku sa predpisujú 2 a 6 týždňov po prvom podaní a potom sa opakujú každých 8 týždňov.
• Pacienti majú byť po podaní infliximabu sledovaní 2 hodiny kvôli vedľajším účinkom po transfúzii. Infúzne reakcie sa delia na 2 typy:
  • akútne (svrbenie, žihľavka, Quinckeho edém, hypotenzia, brady- alebo tachykardia, anafylaktický šok, horúčka), ktoré sa vyvíjajú počas procedúry alebo 2 hodiny po jej ukončení;
  • pomalé systémové (artralgia, stuhnutosť kĺbov).

V tomto ohľade je mimoriadne dôležitá schopnosť včas použiť resuscitačné vybavenie.

Opakované podanie infliximabu 2 až 4 roky po predchádzajúcej liečbe bolo u významného počtu pacientov spojené s oneskorenými reakciami z precitlivenosti. Riziko týchto komplikácií pri opakovaných infúziách a intervaloch 16 týždňov až 2 roky nie je známe, preto sa podávanie lieku po intervale dlhšom ako 16 týždňov neodporúča.

Ak je účinnosť nedostatočná, dávka infliximabu sa môže zvýšiť alebo interval medzi infúziami sa môže skrátiť. Ak sa na liečbu nedostaví žiadna odpoveď, je vhodné použiť iný inhibítor TNF-a (adalimumab) alebo predpísať rituximab.

Liečba infliximabom sa podáva pod dohľadom reumatológa so skúsenosťami v diagnostike a liečbe reumatoidnej artritídy a používaní biologických látok.

Vedľajšie účinky infliximabu

Liečba infliximabom je relatívne bezpečná a pacienti ju dobre tolerujú. Najčastejšie vedľajšie účinky postihujú dýchací systém, kožu a jej prídavné látky. Ako dôvody na ukončenie liečby sa uvádzajú dýchavičnosť, žihľavka, bolesť hlavy a interkurentné infekcie.

Liečba infliximabom nie je spojená s poškodením obličiek, pľúc, pečene ani so zvýšeným výskytom malígnych nádorov, existujú však hlásenia o zriedkavých závažných oportúnnych infekciách, poškodení CNS a autoimunitných syndrómoch. Preto je potrebný starostlivý výber pacientov na podávanie lieku a ich monitorovanie počas liečby.

Prevencia vedľajších účinkov

Prevencia infekcií.

• Infliximab je kontraindikovaný u pacientov so závažnými sprievodnými infekčnými ochoreniami.
• Ak sa vyvinie závažná infekcia, je potrebné liečbu ukončiť a po úplnom zotavení v liečbe pokračovať.
• Infliximab sa neodporúča používať u pacientov infikovaných HIV, pretože účinky jeho užívania nie sú známe.
• Liečba liekom sa neodporúča pacientom s aktívnou a chronickou hepatitídou, pretože v tomto prípade sú údaje týkajúce sa jeho použitia protichodné.
• Chronickí nositelia vírusu hepatitídy B majú byť pred použitím infliximabu starostlivo vyšetrení a počas liečby dôkladne sledovaní kvôli možnému zhoršeniu ochorenia.

Prevencia tuberkulóznej infekcie je obzvlášť dôležitá, pretože jej diseminácia sa považuje za najzávažnejšiu komplikáciu liečby infliximabom.

• Všetci pacienti musia pred liečbou infliximabom alebo počas nej podstúpiť tuberkulínový kožný test (Mantouxov test) a röntgen hrudníka.
• U pacientov liečených infliximabom sa môže v dôsledku imunosupresie vyskytnúť falošne negatívny výsledok kožného testu. Preto je potrebné starostlivé klinické sledovanie s röntgenovým vyšetrením pľúc a dynamikou.
• Ak je Mantouxova reakcia negatívna, test sa musí zopakovať o týždeň (10 – 15 % pacientov môže mať pozitívny výsledok). Ak sa test zopakuje s negatívnym výsledkom, môže sa predpísať infliximab.
• Ak je kožný test pozitívny (>0,5 cm), je indikované röntgenové vyšetrenie pľúc. Ak na röntgenových snímkach nie sú žiadne zmeny, odporúča sa liečba izoniazidom v dávke 300 mg a vitamínom B6 počas 9 mesiacov. Infliximab sa môže predpísať jeden mesiac po ukončení liečby.
• V prípade pozitívneho kožného testu a prítomnosti typických príznakov tuberkulózy alebo kalcifikovaných mediastinálnych lymfatických uzlín (Ghon komplex) sa má liečba izoniazidom a vitamínom B0 podávať najmenej 3 mesiace pred predpísaním infliximabu. V tomto prípade sa pacientom starším ako 50 rokov odporúča dynamické vyšetrenie pečeňových enzýmov.

Predávkovanie

Prípady jednorazového podania infliximabu v dávke do 20 mg/kg neboli sprevádzané rozvojom toxických účinkov. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o predávkovaní.

Účinnosť infliximabu pri rôznych ochoreniach

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Reumatoidná artritída

Pri reumatoidnej artritíde sa infliximab predpisuje pacientom v prípade nedostatočnej účinnosti liečby metotrexátom v „skorých!“ a „neskorých“ formách ochorenia. Výhody lieku v porovnaní so štandardnými DMARD sa považujú za rýchle dosiahnutie účinku a relatívne zriedkavý vývoj nežiaducich reakcií vyžadujúcich prerušenie liečby. U väčšiny pacientov s reumatoidnou artritídou sa na pozadí liečby infliximabom progresia deštrukcie kĺbov spomaľuje alebo zastavuje bez ohľadu na dynamiku klinických ukazovateľov.

Existujú dôkazy o účinnosti lieku u pacientov „rezistentných“ na iné DMARD (leflunomid, cyklosporín), ako aj na kombinovanú liečbu s metotrexátom a cyklosporínom.

Štúdia BeST (Behandel STRategienn) má mimoriadny význam pre vývoj vedecky podložených prístupov k liečbe pacientov s včasnou reumatoidnou artritídou. Pacienti s trvaním ochorenia kratším ako dva roky boli rozdelení do 4 skupín:

• Skupina 1 (sekvenčná monoterapia): monoterapia metotrexátom, ak nebol účinok, bola nahradená sulfasalazínom alebo leflunomidom, alebo bol pridaný infliximab;
• Skupina 2 („zvýšená“ kombinovaná terapia): metotrexát (ak sa neprejavil žiadny účinok v kombinácii so sulfasalazínom, hydroxychlorochínom a GC), následne nahradený kombináciou metotrexátu s infliximabom;
• Skupina 3 („stupňovitá“ trojkombinovaná terapia): metotrexát v kombinácii so sulfasalazínom a kortikosteroidmi (GC) vo vysokých dávkach (v prípade potreby bol namiesto sulfasalazínu predpísaný cyklosporín), následne nahradený kombináciou metotrexátu s infliximabom:
• Skupina 4: kombinovaná liečba s metotrexátom a infliximabom (v prípade potreby sa pridal leflunomid, sulfasalazín, cyklosporín a prednizolón).

Charakteristiky tejto štúdie:

• dosiahnutie nízkej aktivity ochorenia (DAS <2,4);
• intenzívne monitorovanie účinnosti terapie: ak nie je žiadny účinok (zníženie DAS < 2,4), zmena protokolu;
• prechod na monoterapiu DMARD po dosiahnutí účinku (DAS < 2,4) (glukokortikoidy a infliximab boli vysadené ako prvé);
• obnovenie liečebného režimu v prípade exacerbácie ochorenia (glukokortikoidy však boli predpísané maximálne raz);
• Trvanie pozorovania pacienta je najmenej 5 rokov.

Do konca prvého roka štúdie bolo u všetkých pacientov zaznamenané klinické zlepšenie. V 3. a najmä v 4. skupine však bola pozoruhodná rýchlejšia pozitívna dynamika symptómov ochorenia, zlepšenie funkcie kĺbov a spomalenie ich erózie. Analýza dlhodobých výsledkov ukázala, že neúčinnosť počiatočnej terapie bola menej často zistená u pacientov, ktorí začali liečbu infliximabom. Po 3 rokoch pozorovania bol liek u 53 % pacientov prerušený pri zachovaní nízkej aktivity ochorenia na pozadí monoterapie metotrexátom a takmer v tretine prípadov sa vyvinula pretrvávajúca remisia. Podávanie infliximabu na začiatku reumatoidnej artritídy účinne potláča progresiu deštruktívnych procesov v kĺboch u pacientov s takýmito markermi nepriaznivej prognózy, ako sú:

• nosičstvo HLA-DR4 („zdieľaného“ epitopu);
• zvýšené koncentrácie reumatoidného faktora a protilátok proti cyklickému citrulínovanému peptidu.

Iné štúdie ukázali, že u pacientov užívajúcich monoterapiu metotrexátom bola progresia deštrukcie kĺbov významne spojená s bazálnym zvýšením koncentrácie CRP (viac ako 30 mg/l) a ESR (viac ako 52 mm/h), ako aj s vysokým počtom kĺbov. Kombinovaná liečba s infliximabom a metotrexátom však účinne potlačila progresiu deštrukcie kĺbov v tejto kategórii pacientov.

Kombinovaná liečba infliximabom a metotrexátom pri včasnej reumatoidnej artritíde je teda vysoko účinná a umožňuje dosiahnuť remisiu u jednej tretiny pacientov. Je to metóda voľby u pacientov s ťažkou, rýchlo progredujúcou RA, ktorá sa vyznačuje rýchlou hospitalizáciou a vo všeobecnosti nepriaznivou prognózou.

Ankylozujúca spondylitída

Účinnosť infliximabu pri Bechterevovej chorobe bola preukázaná mnohými štúdiami. Predbežné výsledky naznačujú vhodnosť použitia lieku pri nediferencovanej spondyloartritíde a spondyloartritíde spojenej s týmto ochorením.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Psoriatická artritída

Infliximab sa ukázal ako mimoriadne sľubný liek na liečbu psoriázy a psoriatickej artritídy.

Stillova choroba u dospelých

Účinnosť infliximabu pri tomto ochorení bola preukázaná v sérii klinických pozorovaní u pacientov refraktérnych na štandardnú liečbu (NSAID, vysoké dávky glukokortikoidov, metotrexát). Po podaní lieku u viacerých pacientov došlo k významnému zlepšeniu klinického obrazu (zníženie bolesti kĺbov, vymiznutie príznakov artritídy, horúčky, kožnej vyrážky, hepatosplenomegálie a lymfadenopatie) a laboratórnych parametrov (normalizácia sedimentácie erytrocytov a objemového oblúka krvi).

Juvenilná idiopatická artritída

Predbežné výsledky štúdií naznačujú perspektívu použitia infliximabu na liečbu pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou refraktérnou na štandardnú liečbu (vrátane glukokortikoidov, metotrexátu, cyklosporínu, cyklofosfamidu). Liek sa používal pri všetkých podtypoch ochorenia. Vek pacientov sa pohyboval od 5 do 21 rokov a viac. Dávka infliximabu sa pohybovala od 3 do 20 mg/kg (ultra vysoká) a trvanie liečby sa pohybovalo od niekoľkých mesiacov do jedného roka. Hoci u niektorých pacientov bola liečba prerušená kvôli vzniku vedľajších účinkov alebo neúčinnosti, väčšina pacientov vykazovala spoľahlivú pozitívnu dynamiku klinických a laboratórnych parametrov.

Behcetova choroba

Randomizované klinické štúdie na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti infliximabu pri Behçetovej chorobe ešte neboli vykonané.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Sekundárna amyloidóza

Pokles proteinúrie po podaní infliximabu naznačuje jeho pozitívny vplyv na priebeh sekundárnej amyloidózy u pacientov s RA a AS. Základom pre použitie lieku v tejto patológii sú údaje, že TNF-a indukuje tvorbu sérového amyloidného proteínu A (SAA) v hepatocytoch počas akútnej fázy odpovede spolu so zvýšenou syntézou IL-1 a IL-6. Okrem toho sa zistilo, že zavedenie rekombinantného TNF-a zvyšuje ukladanie amyloidných fibríl v tkanivách laboratórnych zvierat a tiež indukuje expresiu receptorov pre konečné produkty glykácie proteínov. Interakcia týchto s amyloidnými fibrilami zvyšuje ich cytotoxickú aktivitu a schopnosť spôsobiť poškodenie tkaniva.