Imuran

Imuran je imunosupresívny liek s účinnou látkou azatioprín.

[ 1 ]

Indikácia Imurana

Používa sa v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi s imunosupresívnym účinkom - ako prostriedok na prevenciu vzniku odmietnutia v tele po transplantácii jednotlivých orgánov (srdce, obličky alebo pečeň) a navyše - na zníženie potreby prítomnosti kortikosteroidov v tele po transplantácii obličiek.

Ako monoterapeutický liek alebo v kombinácii s GCS alebo inými liekmi sa často používa na liečbu nasledujúcich ochorení:

• reumatoidná artritída v ťažkej forme;
• ŠKV;
• polymyozitída s dermatomyozitídou;
• aktívna autoimunitná hepatitída v chronickom štádiu vývoja;
• vulgárny pemfigus;
• polyarteritída nodosa;
• hemolytická forma anémie autoimunitného pôvodu;
• refraktérna chronická ITP;
• skleróza multiplex v relapsujúcej forme.

Formulár uvoľnenia

Uvoľňovanie v tabletách, v množstve 25 kusov v blistri. Vo vnútri škatule sú 4 blistrové platne.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamika

Azatioprín je derivát 6-MP, ktorý nemá žiadnu aktivitu, ale pôsobí ako antagonista purínov a pre proces imunosupresie vyžaduje absorpciu bunkami a následný intracelulárny anabolizmus s tvorbou NTG prvkov v tomto procese. Tieto zložky spolu s ďalšími produktmi rozpadu (napríklad ribonukleotidmi 6-MP) inhibujú de novo väzbu purínu, ako aj vzájomnú transformáciu purínových nukleotidov. Okrem toho sa NTG začleňujú do nukleových kyselín, čo pomáha zosilniť imunosupresívne vlastnosti tabliet.

Medzi ďalšie možné mechanizmy účinku patrí potlačenie väčšiny biosyntetických dráh v rámci nukleových kyselín, čo vedie k oneskoreniu proliferácie buniek (tých buniek, ktoré sa podieľajú na amplifikácii a určovaní imunitných odpovedí).

Vzhľadom na tento mechanizmus účinku sa liečivý účinok užívania tabliet prejaví po niekoľkých týždňoch alebo dokonca mesiacoch.

Nebolo možné definitívne určiť, ako funguje metylnitroimidazol (produkt rozkladu azatioprínu, nie 6-MP). V niektorých systémoch má však silnejší vplyv na aktivitu látky azatioprín ako prvok 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetika

Plazmatické hladiny 6-MP a azatioprínu jasne nekorelujú s účinnosťou alebo toxicitou lieku.

Absorpcia.

Azatioprín sa absorbuje variabilne a neúplne. Priemerná biologická dostupnosť prvku 6-MP pri užití 50 mg lieku je 47 % (rozsah 27 – 80 %). Absorpčný objem je rovnomerný v celom gastrointestinálnom trakte (vrátane žalúdka s slepým črevom a tenkého čreva). Absorpčný objem 6-MP po užití azatioprínu je však variabilný, takže sa môže líšiť v rôznych miestach absorpcie. V tomto prípade bude absorpcia najvyššia v tenkom čreve, stredná v žalúdku a najnižšia v slepom čreve.

Hoci sa počas užívania azatioprínu nevykonali žiadne testy interakcií s jedlom, vykonali sa štúdie farmakokinetických parametrov 6-MP, ktoré súvisia s azatioprínom. Priemerná relatívna biologická dostupnosť prvku 6-MP sa po požití mlieka alebo jedla znižuje približne o 26 % v porovnaní s nekonzumáciou jedla v noci. Nestabilita prvku 6-MP v mlieku je spôsobená xantínoxidázou (30 % rozpadu nastáva do pol hodiny). Tablety sa majú užívať najmenej 60 minút pred alebo 3 hodiny po požití mlieka/jedla.

Distribúcia.

Rovnovážna hodnota distribučného objemu liečiva nie je známa. Jeho priemerná rovnovážna hodnota (± pravdepodobnosť štandardnej odchýlky) pre 6-MP prvok je 0,9 ± 0,8 l/kg, hoci táto hodnota môže byť podhodnotená, pretože 6-MP zložka nie je distribuovaná výlučne v pečeni, ale v celom tele.

Pri perorálnom užívaní lieku alebo intravenóznou injekciou sú koncentrácie zložky 6-MP v mozgovomiechovom moku pomerne nízke alebo dokonca nevýznamné.

Metabolické procesy.

Azatioprín sa in vivo rýchlo rozkladá substanciou GST, pričom sa premieňa na 6-MP a metylnitroimidazol. Prvok 6-MP rýchlo preniká bunkovou membránou a po ďalšom postupe viacúrovňovými dráhami podlieha rozsiahlemu metabolizmu s premenou na aktívne a neaktívne produkty rozpadu (treba poznamenať, že žiadny jednotlivý enzým sa nepovažuje za dominantný). Vzhľadom na komplexný metabolizmus nemôže inhibícia jedného enzýmu vysvetliť všetky existujúce prípady slabých účinkov alebo silnej myelosupresie.

Najčastejšie sú enzýmy zodpovedné za metabolizmus látky 6-MP alebo jej následných produktov rozpadu: TPMT s xantínoxidázou, ako aj GPRT a IMPDH. Ďalšími enzýmami, ktoré sa podieľajú na procesoch tvorby aktívnych a neaktívnych produktov rozpadu, sú GMPS, ktorý podporuje tvorbu NTG, ako aj ITPáza.

Zložka azatioprín sa tiež metabolizuje aldehydoxidázou za vzniku jednotky 8-hydroxyazatioprín, ktorá môže mať liečivé účinky. Existuje však mnoho neaktívnych produktov rozkladu, ktoré vznikajú inými metabolickými cestami.

Existujú dôkazy, že génový polymorfizmus (gény, ktoré kódujú rôzne enzýmové systémy zapojené do metabolizmu účinnej látky lieku) môže predpovedať vedľajšie účinky užívania tabliet.

Vylučovanie.

Po podaní 100 mg ^35S -azatioprínu sa približne 50 % rádioaktivity vylúčilo močom a ďalších 12 % stolicou po 24 hodinách. V moči je hlavnou zložkou často neaktívny oxidovaný produkt rozkladu kyseliny tiomorovej. Menej ako 2 % látky sa vylúči močom buď ako 6-MP alebo azatioprín. Azatioprín má vysokú rýchlosť vylučovania, pričom celkový klírens u dobrovoľníkov presahuje 3 l/min. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o renálnom klírense alebo polčase rozpadu tejto zložky. Renálny klírens a polčas rozpadu 6-MP sú 191 ml/min/m2 ^a 0,9 hodiny.

[ 5 ], [ 6 ]

Dávkovanie a podávanie

Tablety sa užívajú najmenej 20 minút pred jedlom alebo po uplynutí 3 hodín (vrátane pitia mlieka).

Dávkovanie pre dospelých v prípade transplantácie orgánov.

Vzhľadom na imunosupresívny režim je v prvý deň liečby povolené užívať až 5 mg/kg denne v 2-3 dávkach. Udržiavacia dávka je 1-4 mg/kg/deň a predpisuje sa s ohľadom na hematologickú toleranciu tela, ako aj klinický obraz stavu pacienta.

Výsledky testov ukazujú, že liečba Imuranom by mala byť dlhodobá, bez konkrétneho časového rámca, a to aj pri užívaní lieku v malých dávkach, pretože existuje riziko odmietnutia transplantovaného orgánu.

Dávkovanie pri liečbe sklerózy multiplex.

Pri intermitentnej skleróze multiplex (relapsujúci typ) sa odporúča užívať 2-3 mg/kg/deň v 2-3 dávkach. Pre dosiahnutie účinnosti liečby môže byť potrebné užívať liek dlhšie ako 12 mesiacov. Sledovanie progresie patológie je možné začať po 2 rokoch terapeutickej kúry.

Dávkovanie pri iných patológiách.

Štandardná počiatočná dávka je 1 – 3 mg/kg/deň, ale mala by sa upraviť na základe klinickej odpovede (ktorá sa dostaví po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch liečby) a hematologickej tolerancie.

Po rozvoji liečebného účinku je potrebné znížiť udržiavaciu dávku na minimálne udržiavacie množstvo. Ak po 3 mesiacoch liečby nedôjde k zlepšeniu, je potrebné rozhodnúť o vhodnosti použitia lieku.

Udržiavacia dávka lieku je v rozmedzí 1 – 3 mg/kg/deň. Presnejšia dávka závisí od individuálnej odpovede pacienta, ako aj od jeho stavu a hematologickej tolerancie.

Deti.

Dávkovanie pre deti na prevenciu odmietnutia orgánu po transplantácii orgánov sa nelíši od dávkovania pre dospelých.

[ 9 ]

Používajte Imurana počas tehotenstva

Pri transplantáciách obličiek u ľudí so zlyhaním obličiek sa v kombinácii s Imuranom pozoruje zvýšenie plodnosti u žien aj mužov.

Je zakázané predpisovať tablety tehotným ženám bez predchádzajúceho posúdenia pomeru prínosu a rizika ich užívania.

Neexistujú jednoznačné informácie týkajúce sa teratogenity lieku u ľudí. Testy na zvieratách ukazujú, že užívanie lieku počas organogenézy spôsobuje rozvoj vrodených anomálií rôzneho stupňa závažnosti. Rovnako ako v prípade užívania iných cytotoxických liekov, počas užívania lieku jedným zo sexuálnych partnerov musia obaja používať kvalitnú antikoncepciu.

Existujú hlásenia o predčasných pôrodoch a deťoch s nízkou pôrodnou hmotnosťou, keď žena užívala liek počas tehotenstva, najmä v kombinácii s kortikosteroidmi (GCS). Okrem toho existujú hlásenia o potratoch po užití Imuranu matkou alebo otcom.

Zistil sa aj významný prenos účinnej látky s jej rozpadovými produktmi z matky na dieťa cez placentu.

U niektorých dojčiat, ktorých matky užívali liek počas tehotenstva, sa vyvinula trombocytopénia a leukopénia. Preto je potrebné starostlivo sledovať krvný obraz tehotných žien.

Ak je to možné, je potrebné sa vyhnúť užívaniu tabliet počas tehotenstva, pretože liek môže mať negatívny vplyv na plod. Je tiež zakázané predpisovať ho tehotným ženám trpiacim reumatoidnou artritídou. Pri rozhodovaní o užívaní lieku počas tehotenstva alebo v prípade počatia už počas liečby je potrebné pacientku okamžite upozorniť na vysokú pravdepodobnosť rizika pre dieťa.

Dojčiace matky by si mali byť vedomé, že po užití lieku preniká prvok 6-MP do materského mlieka. Preto sa odporúča prestať dojčiť počas užívania lieku.

Kontraindikácie

Kontraindikácie zahŕňajú: precitlivenosť na 6-MP, ako aj na azatioprín a ďalšie zložky lieku. Liek by sa nemal predpisovať ani deťom trpiacim sklerózou multiplex.

[ 7 ]

Vedľajšie účinky Imurana

Užívanie tabliet môže vyvolať rozvoj určitých vedľajších účinkov:

• komplikácie invazívneho alebo infekčného typu: u ľudí po transplantácii orgánov liečených Imuranom v kombinácii s inými imunosupresívami sa často vyvinú infekcie plesňového, vírusového alebo bakteriálneho pôvodu. Niekedy sa zvyšuje citlivosť pacientov na baktérie a vírusy spôsobené hubami (to zahŕňa závažné infekcie a atypické poruchy spôsobené vírusom ovčích kiahní, herpes zoster a inými infekčnými kmeňmi). Subkortikálna encefalopatia progresívneho typu spojená s vírusom JC bola zaznamenaná samostatne;
• Zhubné a benígne nádory (vrátane polypov s cystami): Zriedkavo sa vyskytujú nádory vrátane melanómu (a iných typov rakoviny kože), NHL, sarkómov (vrátane Kaposiho a iných typov), rakoviny krčka maternice, ako aj akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplázie. Pravdepodobnosť vzniku NHL a iných malígnych nádorov (najmä rakoviny kože), rakoviny krčka maternice alebo sarkómu sa zvyšuje u ľudí liečených imunosupresívami, najmä po transplantácii orgánov. Preto by sa liečba mala vykonávať v minimálnych účinných dávkach. Zvýšená pravdepodobnosť vzniku NHL u ľudí s reumatoidnou artritídou, ktorí užívajú imunosupresíva, je s najväčšou pravdepodobnosťou spojená so samotným ochorením;
• Lymfatický a systémový obeh: často sa pozoruje leukopénia alebo potlačenie funkcie kostnej drene. Trombocytopénia sa vyvíja pomerne často. Niekedy sa vyvíja anémia. Pancytopénia, megaloblastická alebo aplastická anémia, ako aj agranulocytóza a hypoplázia erytroidných buniek sa vyskytujú zriedkavo. Tieto poruchy sú obzvlášť charakteristické pre jedincov so sklonom k rozvoju myelotoxicity - napríklad u ľudí s nedostatkom prvku TPMT a okrem toho s renálnou/pečeňovou insuficienciou. Okrem toho sa takéto poruchy môžu vyvinúť u tých, ktorí pri kombinácii s alopurinolom neznížili dávku Imuranu. Počas liečby sa zistilo aj liečiteľné zvýšenie objemu červených krviniek (v závislosti od dávky) a zvýšenie obsahu hemoglobínu v červených krvinkách. Súčasne sa zaznamenali megaloblastické zmeny funkcie kostnej drene, hoci závažné poruchy sa vyvíjajú pomerne zriedkavo;
• Poruchy imunity: niekedy sa vyskytujú intolerancie. TEN alebo Stevensov-Johnsonov syndróm sa objavujú izolovane. Užívanie tabliet periodicky spôsobuje rozvoj jednotlivých klinických prejavov, ktoré sú príznakmi precitlivenosti. Medzi ne patrí vracanie, zimnica, závraty, hnačka, pocit celkovej malátnosti, nevoľnosť, vyrážky, horúčka, vaskulitída s exantémom, ako aj artralgia s myalgiou, funkčné poruchy obličiek/pečene, znížený krvný tlak a cholestáza. Pomerne často sa tieto vedľajšie účinky po opakovanom užívaní lieku opäť objavili. Okamžité vysadenie lieku a (ak je to potrebné) podporné liečebné opatrenia často pomohli pacientovi zotaviť sa. S rozvojom ďalších významných zmien v tele sa vyskytli ojedinelé prípady úmrtia. Ak sa u pacienta vyvinie intolerancia, je potrebné starostlivo posúdiť vhodnosť pokračovania v liečebnom cykle;
• lézie v oblasti pľúc, ako aj v hrudnej kosti: sporadicky sa zaznamenáva vývoj liečiteľnej pneumonitídy;
• Lézie gastrointestinálneho traktu: často sa vyskytuje nevoľnosť (tejto poruche sa dá vyhnúť užívaním lieku po jedle). Niekedy sa vyvinie pankreatitída. Sporadicky sa pozoruje divertikulitída alebo kolitída, ako aj perforácia čriev po transplantácii orgánov a silná hnačka u ľudí so zápalom čriev;
• Hepatobiliárna dysfunkcia: niekedy sa môže vyskytnúť dysfunkcia pečene alebo cholestáza, pravdepodobne súvisiace s precitlivenosťou (ak sa tieto poruchy vyskytnú, stav sa zvyčajne po vysadení lieku normalizuje). Zriedkavo sa vyvinie život ohrozujúce poškodenie pečene (pri chronickom užívaní liekov, najmä po transplantácii orgánov). Histologické testy preukazujú pečeňovú purpuru, dilatáciu sinusoidov a tiež trombózu a nodulárnu hyperpláziu regeneratívneho typu. Vyskytli sa prípady, keď vysadenie Imuranu spôsobilo prechodné alebo stabilné zlepšenie histologických prejavov v pečeni. Hepatotoxické vlastnosti sa prejavujú vo forme zvýšeného bilirubínu, alkalickej fosfatázy a sérových transamináz;
• poškodenie podkožnej vrstvy a kože: občas sa objaví alopécia. Často takéto ochorenie samo od seba zmizlo, a to aj pri pokračujúcej liečbe. Nebolo možné nájsť 100 % vzťah medzi užívaním liekov a vznikom alopécie;
• iné poruchy a prejavy: rozvoj arytmie, meningitídy, výskyt bolestí hlavy alebo parestézie, výskyt lézií na perách a v ústach, zhoršenie ochorení, ako je dermatomyozitída alebo myasténia gravis, ako aj poruchy chuťových alebo čuchových receptorov.

[ 8 ]

Predávkovať

Medzi prejavy predávkovania patrí výskyt vredov v hrdle, ako aj krvácanie s modrinami a infekciami - to sú hlavné príznaky intoxikácie liekom, ktoré sa vyvíjajú v dôsledku potlačenia funkcie kostnej drene. Maximálny účinok sa dostavuje po 9-14 dňoch. Takéto príznaky sa častejšie vyskytujú pri chronickej otrave ako v dôsledku akútnej otravy. Existujú informácie o obeti, ktorá užila jednorazovú dávku 7,5 g lieku. Výsledkom bolo okamžité vracanie s nevoľnosťou a hnačkou. Následne sa vyvinula leukopénia a dysfunkcia pečene. Počas rekonvalescencie sa nevyskytli žiadne komplikácie.

Keďže liek nemá antidotum, je potrebné dôkladne sledovať krvný obraz, ako aj vykonávať všeobecné podporné postupy. Takéto aktívne opatrenia, ako je použitie aktívneho uhlia, môžu byť neúčinné, ak sa neprijmú do 1 hodiny po otrave.

Podporná liečba sa vykonáva v súlade so stavom obete a národnými odporúčaniami pre liečbu v prípadoch intoxikácie.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o tom, aká účinná je dialýza pri liečbe otravy liekmi, ale je známe, že azatioprín je čiastočne dialyzovateľný.

[ 10 ], [ 11 ]

Interakcie s inými liekmi

Vakcíny.

Imunosupresívne vlastnosti lieku môžu mať atypický a potenciálne negatívny vplyv na aktivitu živých vakcín, a preto je očkovanie ľudí liečených Imuranom zakázané.

Môže sa vyskytnúť mierna reakcia na neživé vakcíny – toto sa pozorovalo pri vakcíne proti hepatitíde B, keď bola injekčne podaná ľuďom liečeným kombináciou lieku a kortikosteroidov.

Výsledky malej klinickej štúdie ukázali, že pri užívaní štandardných liečebných dávok lieku nedochádza k zhoršeniu reakcie tela na injekciu polyvalentnej pneumokokovej vakcíny (na základe hodnotenia priemerných hodnôt špecifických protilátok antikapsulárneho typu).

Kombinácie lieku s inými liekmi.

Ribavirín.

Ribavirín inhibuje enzým IMPDH, čo vedie k zníženiu množstva produkovaného aktívneho 6-TGN. Počas kombinovaného užívania Imuranu s týmto liekom sa pozoroval rozvoj závažnej myelosupresie. Preto je kombinovanie týchto liekov zakázané.

Myelosupresíva s cytostatikami.

Odporúča sa vyhnúť sa kombinovanému užívaniu liekov s liekmi, ktoré majú myelosupresívne vlastnosti (napríklad penicilamín), ako aj s cytostatikami. Existujú informácie o vzniku závažných hematologických porúch pri užívaní lieku s kotrimoxazolom.

Existujú tiež dôkazy o možnom výskyte hematologických abnormalít počas kombinovaného užívania azatioprinu s ACE inhibítormi.

V prípade kombinovaného podávania s Imuranom je tiež možné očakávať zosilnenie myelosupresívnych vlastností indometacínu s cimetidínom.

Alopurinol s tiopurinolom a oxypurinolom.

Aktivita xantínoxidázy je inhibovaná vyššie uvedenými látkami, čo vedie k zníženiu stupňa premeny bioaktívnej kyseliny 6-tioinozínovej na kyselinu 6-tiomorovú, ktorá nemá žiadnu biologickú aktivitu. Preto pri kombinácii vyššie uvedených liekov s azatioprinom alebo 6-MP by sa mala dávka tohto lieku znížiť o 25 %.

Aminosalicyláty.

Existujú dôkazy o tom, že deriváty aminosalicylátu in vitro, ako aj in vivo (ako napríklad meslazín s olsalazínom alebo sulfosalazínom), inhibujú enzým TPMT. Z tohto dôvodu je pri kombinácii s týmito zložkami potrebné zvážiť možnú potrebu znížiť dávku Imuranu.

Metotrexát.

Perorálne podanie dávky 20 mg/m2 ^zvýšilo priemerné hladiny 6-MP v moči približne o 31 % a intravenózna injekcia metotrexátu v dávke 2 alebo 5 g/m2 ^zvýšila tieto hodnoty o 69 %, respektíve 93 %. Preto je pri použití azatioprinu v kombinácii s metotrexátom vo vysokých dávkach potrebné upraviť dávkovanie lieku, aby sa udržal požadovaný počet bielych krviniek v krvi.

Účinok lieku na iné lieky.

Antikoagulanciá.

Existujú informácie o potlačení antikoagulačného účinku acenokumarolu a warfarínu pri kombinácii s azatioprinom. To môže vyžadovať užívanie vyšších dávok antikoagulancií. V tejto súvislosti je pri kombinovaní týchto liekov potrebné starostlivo sledovať výsledky koagulačných testov.

Podmienky skladovania

Imuran sa uchováva mimo dosahu detí pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

[ 12 ], [ 13 ]

Špeciálne pokyny

Recenzie

Imuran má pomerne zmiešané recenzie. Existujú pacienti, ktorí užívali liek na odstránenie autoimunitných ochorení a boli s účinkom lieku úplne spokojní. Zaznamenali tiež absenciu závažných negatívnych reakcií (v porovnaní s užívaním hormonálnych látok). Existuje však aj iná skupina pacientov, ktorým liek vôbec nepomohol, v dôsledku čoho prešli na užívanie iných liekov.

Treba poznamenať, že Imuran je indikovaný na liečbu pomerne závažných ochorení, preto ho môže predpísať iba kvalifikovaný odborník so skúsenosťami s liečbou takýchto porúch. V tomto ohľade je samoliečba týmto liekom prísne zakázaná. Pred predpísaním lieku musíte podstúpiť komplexné vyšetrenie, na základe ktorého lekár určí vhodnosť užívania tohto lieku.

[ 14 ]

Čas použiteľnosti

Imuran sa môže používať 5 rokov od dátumu uvedenia lieku na trh.

[ 15 ], [ 16 ]