Fotodynamická terapia rakoviny

V posledných rokoch sa pri liečbe onkologických ochorení venuje čoraz väčšia pozornosť vývoju metód, ako je fotodynamická terapia rakoviny. Podstata metódy spočíva v selektívnej akumulácii fotosenzibilizátora po intravenóznom alebo lokálnom podaní, po ktorej nasleduje ožiarenie nádoru laserovým alebo nelaserovým zdrojom svetla s vlnovou dĺžkou zodpovedajúcou absorpčnému spektru senzibilizátora. V prítomnosti kyslíka rozpusteného v tkanivách dochádza k fotochemickej reakcii s tvorbou singletového kyslíka, ktorý poškodzuje membrány a organely nádorových buniek a spôsobuje ich smrť.

Fotodynamická terapia rakoviny okrem priameho fototoxického účinku na nádorové bunky narúša aj prekrvenie nádorového tkaniva v dôsledku poškodenia endotelu ciev v oblasti vystavenia svetlu, cytokínových reakcií spôsobených stimuláciou produkcie faktora nekrózy nádorov, aktivácie makrofágov, leukocytov a lymfocytov.

Fotodynamická terapia rakoviny má oproti tradičným liečebným metódam výhodu vďaka selektívnej deštrukcii malígnych nádorov, možnosti vykonávania viacerých liečebných cyklov, absencii toxických reakcií, imunosupresívnych účinkov, lokálnych a systémových komplikácií a možnosti ambulantnej liečby.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Ako sa vykonáva fotodynamická terapia pri rakovine?

Fotodynamická terapia rakoviny sa vykonáva pomocou senzibilizátorov, ktoré okrem vysokej účinnosti majú aj ďalšie vlastnosti: vhodný spektrálny rozsah a vysoký absorpčný koeficient senzibilizátora, fluorescenčné vlastnosti, fotostabilitu voči účinkom žiarenia používaného na vykonávanie takejto liečebnej metódy, ako je fotodynamická terapia rakoviny.

Výber spektrálneho rozsahu súvisí s hĺbkou terapeutického účinku na novotvar. Najväčšiu hĺbku účinku môžu dosiahnuť senzibilizátory s vlnovou dĺžkou spektrálneho maxima presahujúcou 770 nm. Fluorescenčné vlastnosti senzibilizátora zohrávajú dôležitú úlohu pri vývoji liečebných taktík, hodnotení biodistribúcie liečiva a monitorovaní výsledkov.

Hlavné požiadavky na fotosenzibilizátory možno formulovať takto:

• vysoká selektivita pre rakovinové bunky a slabá retencia v normálnych tkanivách;
• nízka toxicita a ľahké vylučovanie z tela;
• slabá akumulácia v koži;
• stabilita počas skladovania a podávania do tela;
• dobrá luminiscencia pre spoľahlivú diagnostiku nádorov;
• vysoký kvantový výťažok tripletového stavu s energiou najmenej 94 kJ/mol;
• intenzívne absorpčné maximum v oblasti 660 - 900 nm.

Fotosenzibilizátory prvej generácie patriace do triedy hematoporfyrínov (fotofrín-1, fotofrín-2, fotohem atď.) sú najbežnejšími liekmi na PDT v onkológii. V lekárskej praxi sa na celom svete široko používajú deriváty hematoporfyrínu nazývané fotofrín v USA a Kanade, fotosan v Nemecku, NrD v Číne a fotohem v Rusku.

Fotodynamická terapia rakoviny je účinná s použitím týchto liekov v nasledujúcich nozologických formách: obštrukčný malígny nádor pažeráka, nádory močového mechúra, skoré štádiá nádoru pľúc, Barrettov pažerák. Uspokojivé výsledky boli zaznamenané pri liečbe skorých štádií malígnych nádorov oblasti hlavy a krku, najmä hrtana, ústnej a nosovej dutiny a nosohltana. Photofrin má však aj niekoľko nevýhod: neefektívna premena svetelnej energie na cytotoxické produkty; nedostatočná selektivita akumulácie v nádoroch; svetlo s požadovanou vlnovou dĺžkou nepreniká veľmi hlboko do tkanív (maximálne 1 cm); zvyčajne sa pozoruje kožná fotosenzibilizácia, ktorá môže trvať niekoľko týždňov.

V Rusku bol vyvinutý prvý domáci senzibilizátor Photohem, ktorý prešiel klinickými testami v rokoch 1992 až 1995 a na lekárske použitie bol schválený v roku 1996.

Pokusy o obídenie problémov, ktoré vznikli pri používaní Photofrinu, viedli k vývoju a štúdiu fotosenzibilizátorov druhej a tretej generácie.

Jedným zo zástupcov druhej generácie fotosenzibilizátorov sú ftalokyaníny - syntetické porfyríny s absorpčným pásom v rozsahu 670 - 700 nm. Môžu tvoriť chelátové zlúčeniny s mnohými kovmi, najmä s hliníkom a zinkom, a tieto diamagnetické kovy zvyšujú fototoxicitu.

Vzhľadom na veľmi vysoký extinkčný koeficient v červenom spektre sa ftalokyaníny javia ako vysoko perspektívne fotosenzibilizátory, ale významnými nevýhodami pri ich použití sú dlhé obdobie fototoxicity kože (až 6 - 9 mesiacov), nutnosť prísneho dodržiavania svetelného režimu, prítomnosť určitej toxicity, ako aj dlhodobé komplikácie po liečbe.

V roku 1994 sa začali klinické skúšky lieku photosens-aluminium-sulfoftalokyanín, ktorý vyvinul tím autorov na čele s korešpondentným členom Ruskej akadémie vied (RAS) G. N. Vorozhtsovom. Išlo o prvé použitie ftalokyanínov v liečbe, ako je fotodynamická terapia rakoviny.

Predstaviteľmi druhej generácie senzibilizátorov sú tiež chloríny a chlorínu podobné senzibilizátory. Štrukturálne je chlorín porfyrín, ale má o jednu dvojitú väzbu menej. To vedie k výrazne väčšej absorpcii pri vlnových dĺžkach posunutých ďalej do červeného spektra v porovnaní s porfyrínmi, čo do určitej miery zvyšuje hĺbku prenikania svetla do tkaniva.

Fotodynamická terapia rakoviny sa vykonáva pomocou niekoľkých chlórínov. Medzi ich deriváty patrí nový senzibilizátor fotolon. Obsahuje komplex trisodných solí chlórínu E-6 a jeho derivátov s nízkomolekulárnym medicínskym polyvinylpyrolidónom. Fotolon sa selektívne akumuluje v malígnych nádoroch a pri lokálnom vystavení monochromatickému svetlu s vlnovou dĺžkou 666 - 670 nm poskytuje fotosepsibilizačný účinok, čo vedie k poškodeniu nádorového tkaniva.

Photolon je tiež vysoko informatívny diagnostický nástroj pre spektrofluorescenčný výskum.

Bakteriochlorofylid serín je senzibilizátor tretej generácie, jeden z mála známych vo vode rozpustných senzibilizátorov s prevádzkovou vlnovou dĺžkou presahujúcou 770 nm. Bakteriochlorofylid serín poskytuje dostatočne vysoký kvantový výťažok singletového kyslíka a má prijateľný kvantový výťažok fluorescencie v blízkej infračervenej oblasti. Pomocou tejto látky sa na experimentálnych zvieratách uskutočnila úspešná fotodynamická liečba melanómu a niektorých ďalších novotvarov.

Aké sú komplikácie fotodynamickej terapie pri rakovine?

Fotodynamická terapia rakoviny je často komplikovaná fotodermatózami. Ich vznik je spôsobený akumuláciou fotosenzibilizátora (okrem nádoru) v koži, čo vedie k patologickej reakcii pod vplyvom denného svetla. Preto musia pacienti po PDT dodržiavať svetelný režim (ochranné okuliare, oblečenie chrániace otvorené časti tela). Trvanie svetelného režimu závisí od typu fotosenzibilizátora. Pri použití fotosenzibilizátora prvej generácie (deriváty hematoporfyrínu) môže toto obdobie trvať až jeden mesiac, pri použití fotosenzibilizátora druhej generácie z ftalokyanínov až šesť mesiacov, chlórovaných zlúčenín až niekoľko dní.

Okrem kože a slizníc sa senzibilizátor môže hromadiť aj v orgánoch s vysokou metabolickou aktivitou, najmä v obličkách a pečeni, čo vedie k narušeniu funkčnej kapacity týchto orgánov. Tento problém možno vyriešiť lokálnou (intratkanivovou) metódou zavedenia senzibilizátora do nádorového tkaniva. Eliminuje akumuláciu liečiva v orgánoch s vysokou metabolickou aktivitou, umožňuje zvýšiť koncentráciu fotosenzibilizátora a zbavuje pacientov potreby dodržiavať svetelný režim. Pri lokálnom podávaní fotosenzibilizátora sa znižuje spotreba liečiva a náklady na liečbu.

Vyhliadky na uplatnenie

V súčasnosti sa fotodynamická terapia rakoviny široko používa v onkologickej praxi. Vo vedeckej literatúre existujú správy o použití fotodynamickej terapie rakoviny pri Barrettovej chorobe a iných prekanceróznych procesoch gastrointestinálnej sliznice. Podľa endoskopických štúdií sa u všetkých pacientov s epitelovou dyspláziou sliznice pažeráka a Barrettovou chorobou po PDT nepozorovali žiadne reziduálne zmeny sliznice a podkladových tkanivách. U všetkých pacientov, ktorí dostávali PDT, sa pozorovala úplná ablácia nádoru s obmedzeným rastom nádoru na sliznicu žalúdka. Zároveň účinná liečba povrchových nádorov pomocou PDT umožnila optimalizovať laserovú technológiu pre paliatívnu liečbu obštrukčných procesov v pažeráku, žlčových cestách a kolorektálnej patológii, ako aj následnú inštaláciu stentu u tejto kategórie pacientov.

Vedecká literatúra opisuje pozitívne výsledky po PDT s použitím nového fotosenzibilizátora fotoditazínu. Pri pľúcnych nádoroch sa fotodynamická terapia rakoviny môže stať metódou voľby v prípade bilaterálneho poškodenia bronchiálneho stromu v prípadoch, keď chirurgický zákrok na opačnej pľúce nie je možný. Prebiehajú štúdie o použití PDT pri malígnych nádoroch kože, mäkkých tkanív, gastrointestinálneho traktu, metastázach malígnych nádorov mliečnej žľazy atď. Povzbudivé výsledky sa dosiahli intraoperačným použitím PDT pri nádoroch brušnej dutiny.

Keďže sa počas PDT v kombinácii s hypertermiou, hyperglykémiou, bioterapiou alebo chemoterapiou zistilo zvýšenie apoptózy transformovaných buniek, širšie využitie takýchto kombinovaných prístupov v klinickej onkológii sa javí ako opodstatnené.

Fotodynamická terapia rakoviny môže byť metódou voľby pri liečbe pacientov so závažnou sprievodnou patológiou, funkčnou neresekovateľnosťou nádorov s viacerými léziami, neúčinnosťou liečby tradičnými metódami a paliatívnymi intervenciami.

Zlepšenie laserovej medicínskej technológie prostredníctvom vývoja nových fotosenzibilizátorov a prostriedkov na transport svetelných tokov, optimalizácia metód zlepší výsledky PDT nádorov rôznych lokalizácií.