Fenylketonúria

Fenylketonúria je klinický syndróm mentálnej retardácie s kognitívnym a behaviorálnym poškodením spôsobený zvýšenými hladinami fenylalanínu v krvi. Primárnou príčinou je nedostatočná aktivita fenylalanínhydroxylázy. Diagnóza je založená na zistení vysokých hladín fenylalanínu a normálnych alebo nízkych hladín tyrozínu. Liečba spočíva v celoživotnom dodržiavaní diéty s nízkym obsahom fenylalanínu. Prognóza je pri včasnej diagnóze vynikajúca.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Čo spôsobuje fenylketonúriu?

Fenylketonúria je najčastejšia u belochov a je relatívne zriedkavá u aškenázskych Židov, Číňanov a černochov. Typ dedičnosti je autozomálne recesívny; výskyt je približne 1/10 000 narodených detí u belochov.

Nadbytočný fenylalanín v strave (t. j. ten, ktorý sa nepoužíva na syntézu bielkovín) sa normálne premieňa na tyrozín pomocou fenylalanínhydroxylázy; tetrahydrobiopterín (BH4) je nevyhnutným kofaktorom tejto reakcie. Ak je fenylalanínhydroxyláza nedostatočná alebo chýba v dôsledku jednej alebo viacerých mutácií, fenylalanín v strave sa hromadí; hlavným orgánom postihnutým zvýšenými hladinami fenylalanínu je mozog v dôsledku zhoršenej myelinizácie. Časť nadbytočného fenylalanínu sa premieňa na fenylketóny, ktoré sa vylučujú močom, čo vedie k názvu fenylketonúria. Stupeň nedostatku enzýmu, a teda závažnosť hyperfenylalaninémie, sa u jednotlivých pacientov líši v závislosti od špecifickej mutácie.

Príznaky fenylketonúrie

Väčšina detí sa narodí normálna, ale v priebehu niekoľkých mesiacov sa u nich pomaly rozvíjajú príznaky fenylketonúrie v dôsledku postupného hromadenia fenylalanínu. Charakteristickým znakom neliečenej fenylketonúrie je ťažká mentálna retardácia. Deti majú tiež ťažkú hyperaktivitu, poruchy chôdze a psychózy, ako aj nepríjemný, myší telesný zápach v dôsledku vylučovania kyseliny fenyloctovej (produkt rozkladu fenylalanínu) močom a potom. Pacienti majú tiež tendenciu mať svetlejšiu pokožku, vlasy a oči ako zdraví členovia rodiny a u niektorých sa môže vyvinúť vyrážka podobná detskému ekzému.

Formy fenylketonúrie

Hoci prakticky všetky prípady (98 – 99 %) fenylketonúrie sú dôsledkom nedostatku fenylalanínhydroxylázy, fenylalanín sa môže akumulovať aj v prípade, že BH4 nie je syntetizovaný v dôsledku nedostatku dehydrobeptorin syntetázy alebo sa neregeneruje v dôsledku nedostatku dihydropteridín reduktázy. Okrem toho, keďže BH4 je tiež kofaktorom tyrozínhydroxylázy, ktorá sa podieľa na syntéze dopamínu a serotonínu, nedostatok BH4 zhoršuje syntézu neurotransmiterov, čo spôsobuje neurologické symptómy nezávislé od akumulácie fenylalanínu.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnóza fenylketonúrie

V Spojených štátoch a mnohých rozvinutých krajinách sa všetci novorodenci vyšetrujú na fenylketonúriu 24 až 48 hodín po narodení pomocou jednej z niekoľkých metód krvného skríningu; ak sa získajú abnormálne výsledky, diagnóza sa potvrdí priamym meraním hladiny fenylalanínu. Pri klasickej fenylketonúrii majú pacienti často hladiny fenylalanínu vyššie ako 20 mg/dl (1,2 μmol/l). Pri čiastočnom deficite sú hladiny fenylalanínu zvyčajne nižšie ako 8 až 10 mg/dl, ak je dieťa na normálnej strave (hladiny vyššie ako 6 mg/dl naznačujú potrebu liečby); diferenciálna diagnostika s klasickou fenylketonúriou vyžaduje test aktivity fenylalanínhydroxylázy v pečeni, ktorý ukazuje hladiny 5 až 15 % normálu, alebo mutačnú analýzu identifikujúcu mierne mutácie v géne. Deficit BH4 sa odlišuje od iných foriem PKU zvýšenými hladinami biopterínu alebo neopterínu v moči, krvi alebo mozgovomiechovom moku, alebo vo všetkých týchto prípadoch; detekcia tejto formy je dôležitá, pretože štandardná liečba PKU v týchto prípadoch nezabráni poškodeniu mozgu.

U detí z rodín s pozitívnou rodinnou anamnézou možno fenylketonúriu zistiť prenatálne pomocou priameho testovania mutácií po odbere choriových klkov alebo amniocentéze.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Liečba fenylketonúrie

Liečba spočíva v celoživotnom obmedzení fenylalanínu v strave. Všetky prírodné bielkoviny obsahujú približne 4 % fenylalanínu, takže strava by mala obsahovať potraviny s nízkym obsahom bielkovín (napr. ovocie, zelenina, niektoré obilniny); proteínový hydrolyzát spracovaný na odstránenie fenylalanínu; a zmesi aminokyselín, ktoré neobsahujú fenylalanín. Príkladmi komerčných produktov bez fenylalanínu sú produkty XPhe (XP Analog pre dojčatá, XP Maxamaid pre deti od 1 do 8 rokov, XP Maxamum pre deti nad 8 rokov); Phenex I a II; PhenilFree I a II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (rôzne); Loflex; PlexylO. Malé množstvo fenylalanínu je potrebné pre rast a metabolizmus; dopĺňa sa odmeranými dávkami prírodných bielkovín vo forme mlieka alebo produktov s nízkym obsahom bielkovín.

Pravidelné sledovanie hladín fenylalanínu v krvi je nevyhnutné; odporúčaná hladina je 2 – 4 mg/dl (120 – 240 μmol/l) pre deti do 12 rokov a 2 – 10 mg/dl (120 – 600 μmol/l) pre deti staršie ako 12 rokov. U žien vo fertilnom veku by sa malo pred otehotnením začať s plánovaním výživy a liečbou, aby sa zabezpečil dobrý výsledok pre dieťa.

U detí s deficitom BH4 liečba zahŕňa aj tetrahydrobiopterín 1 – 5 mg/kg perorálne 3-krát denne; levodopu, karbidopu a 5OH tryptofán a kyselinu listovú 10 – 20 mg perorálne jedenkrát denne v prípadoch deficitu dihydropteridínreduktázy. Ciele a prístupy k liečbe sú však rovnaké ako pri fenylketonúrii.

Aká je prognóza fenylketonúrie?

Ak sa v prvých dňoch života začne adekvátna liečba, fenylketonúria sa nerozvinie. Liečba fenylketonúrie začatá po 2 – 3 rokoch môže byť účinná len pri kontrole ťažkej hyperaktivity a ťažko liečiteľných záchvatov. Deti narodené matkám so slabo kontrolovanou fenylketonúriou (t. j. s vysokými hladinami fenylalanínu) počas tehotenstva majú vysoké riziko vzniku mikrocefálie a vývojových oneskorení.