Farmorubicín

Polosyntetický analóg doxorubicínu, získaný epimerizáciou jeho molekuly, cytostatikum s antibakteriálnym účinkom, sa používa na liečbu malígnych novotvarov rôzneho pôvodu a lokalizácie. Účinná látka (epicyklín hydrochlorid) patrí do série antracyklínov. Tak ako všetky lieky používané na zastavenie rastu nádoru, má cytotoxické vlastnosti a vyžaduje si starostlivé sledovanie liečby skúseným onkológom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Indikácia Farmorubicín

Intravenózne pri malígnych novotvaroch:

• lokalizované v oblasti tváre a krku;
• prsník, pľúca, vaječníky a prostata;
• lymfa a krv - lymfogranulomatóza, leukémia, lymfóm a myelóm;
• mäkké tkanivá a kosti – melanóm a sarkómy;
• orgány zapojené do tráviaceho procesu: pažerák, žalúdok, dolná časť čreva, pankreas.

Intraarteriálny - malígny nádor pečene (hepatocelulárny karcinóm).

Instilácie sú neinvazívne malígne (in situ) novotvary močového mechúra.

[ 5 ]

Formulár uvoľnenia

Vyrába sa vo forme červeného lyofilizovaného prášku alebo hustej pórovitej hmoty, balenej v priehľadných sklenených liekovkách s obsahom 0,01 alebo 0,05 g účinnej látky (epirubicíniumchlorid) s pridaným rozpúšťadlom - vodou na injekciu v päťmililitrových ampulkách.

[ 6 ], [ 7 ]

Farmakodynamika

Liek zabraňuje deleniu a vývoju nádorových buniek. Účinok Farmorubicínu spočíva v tom, že jeho účinná zložka je vložená medzi dve helixy molekuly DNA rakovinovej bunky, čím sa na tomto mieste vytvorí defekt, čím sa zabráni jej replikácii. Okrem toho je epirubicín hydrochlorid schopný inhibovať enzymatickú aktivitu topoizomerázy II, ktorá katalyzuje niekoľko procesov replikácie DNA (transkripcia génov, chromozomálna segregácia). Vytvorenie silného spojenia účinnej zložky s DNA rakovinovej bunky mení jej štruktúru, funkcie, znižuje aktivitu matrice a v konečnom dôsledku narúša produkciu nukleových kyselín a zastavuje sa proliferácia malígnych nádorových buniek.

Tvorba voľných radikálov počas aktivácie epirubicínu bunkovými mikrozómami tiež prispieva k smrti rakovinových buniek, na týchto miestach sa tvoria oddelenia (jednoduché a dvojité) DNA helixu. S touto schopnosťou je však spojený toxický účinok antracyklínov na srdcový sval. Napriek tomu je kardiotoxicita epirubicínu menej výrazná ako u jeho predchodcu doxorubicínu.

Farmakokinetika

Účinná látka lieku, podaná intravenózne, preniká do orgánov a tkanív dobrou rýchlosťou bez prekonania hematoencefalickej bariéry. Väzba so sérovými albumínmi je 77 % bez ohľadu na hladinu epirubicínu v krvi. Jeho metabolizmus (oxidácia) prebieha v pečeni, zmena sérovej hladiny epirubicinolu (metabolického produktu) je úmerná zvyškovej hustote nezmenenej účinnej látky. Polčas cirkulácie účinnej látky v krvi je približne 40 hodín. Jeho distribúcia v tkanivách tela je široká a rovnomerná, o čom svedčí vysoký koeficient čistenia (0,9 l/min). Vylučuje sa prevažne žlčovými cestami, približne 10 % opúšťa telo obličkami.

[ 8 ], [ 9 ]

Dávkovanie a podávanie

Tento liek sa môže predpisovať samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi, ktoré inhibujú procesy proliferácie buniek; jeho dávkovanie závisí od zvoleného terapeutického režimu, pričom sa dodržiavajú osobitné odporúčania.

Roztok sa pripravuje nasledovne: k obsahu injekčnej liekovky sa pridá rozpúšťadlo (fyziologický roztok alebo sterilná voda na injekciu) v pomere 10 mg epirubicínu/5 ml rozpúšťadla, potom sa injekčná liekovka pretrepáva, kým sa suchá látka úplne nerozpustí.

Intravenózne infúzie. Pri monoterapii sa dospelým pacientom odporúča dávkovať liek na cyklus v dávke 60 – 90 mg na meter štvorcový telesného povrchu. Infúzny cyklus sa vykonáva s frekvenciou raz za 21 – 28 dní. Dávka vypočítaná pre cyklus sa môže podať ako jednorazová infúzia alebo sa môže rozdeliť na časti a podávať sa prúdovou alebo kvapkovou infúziou dva alebo tri dni po sebe.

Pri použití v kombinácii s liekmi s podobným účinkom sa dávka Farmorubicínu zodpovedajúcim spôsobom zníži.

Ak je potrebné použiť veľké dávky, potreba lieku na cyklus sa vypočíta na 90 – 120 mg na meter štvorcový telesného povrchu a podáva sa jednorazovo, pričom sa medzi infúziami dodržiava interval tri až štyri týždne.

Opakované infúzie Farmorubicínu sa vykonávajú iba v prípade absencie príznakov naznačujúcich toxický účinok predchádzajúceho cyklu, pričom sa osobitná pozornosť venuje normalizácii krvného obrazu a vymiznutiu dyspeptických porúch.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek s hladinami kreatinínu v plazme vyššími ako 5 mg/dl sa dávka lieku znižuje.

U pacientov s poruchou funkcie pečene s hustotou sérového bilirubínu 1,2 až 3,0 mg/dl a/alebo hodnotou AST dvoj- až štvornásobkom hornej hranice normy sa infúzna dávka na cyklus zníži na polovicu v porovnaní so štandardnou dávkou; pri hodnote bilirubínu vyššej ako 3,0 mg/dl alebo hodnote AST viac ako štvornásobkom hornej hranice normy by infúzna dávka na cyklus mala byť 1/4 štandardnej dávky.

U jedincov s anamnézou liečby cytostatikami vo vysokých dávkach, ako aj s infiltráciou kostnej drene nádorom, sa odporúča znížiť dávkovanie alebo predĺžiť časový interval medzi cyklami.

Dávkovanie lieku na počiatočnú liečbu u starších pacientov sa vykonáva podľa všeobecných štandardov.

Pravdepodobnosť tvorby trombu a náhodného prenikania lieku do okolitých tkanív možno znížiť jeho vstreknutím do infúznej trubice počas kvapkovej infúzie roztokov - dextrózy (5 %) alebo fyziologického. Trvanie procedúry závisí od dávky Farmorubicínu, objemu infúzovaného roztoku a pohybuje sa od troch minút do 1/3 hodiny.

Intravezikálne infúzie. Terapeutické režimy na liečbu neinvazívnych nádorov močového mechúra zahŕňajú osem týždenných intravezikálnych infúzií Farmorubicínu. Na to sa používajú 50 mg injekčné liekovky, ktorých obsah sa rozpustí v 25 – 50 ml fyziologického roztoku. Príznaky lokálnej intoxikácie sa prejavujú chemickou cystitídou, ktorej príznakmi sú absencia, oneskorenie alebo naopak časté a hojné močenie, nočná enuréza alebo časté nutkanie na močenie v noci, to všetko môže byť sprevádzané bolesťou, pálením a iným diskomfortom nad ohanbím, mikroskopickou alebo makroskopickou hematúriou. Prítomnosť príznakov intoxikácie Farmorubicínom by mala motivovať k zníženiu dávky na 30 mg.

Ak je malignita novotvaru nešpecifikovaná (in situ) a pacient liek dobre toleruje, dávka sa môže zvýšiť na 80 mg.

Aby sa zabránilo recidíve, pacientom, ktorí podstúpili transuretrálne odstránenie povrchového nádoru močového mechúra, sa zvyčajne podávajú štyri intravezikálne infúzie 50 mg epirubicínu (jedna týždenne), po ktorých nasledujú podobné liečby mesačne počas zvyšku roka (celkovo 11 liečebných postupov).

Liek sa vstrekuje do močového mechúra pomocou katétra. Pred zákrokom by ste sa mali snažiť pol dňa nič nepiť, aby ste sa vyhli zriedeniu injekčného roztoku močom. Tekutina sa nechá vo vnútri 60 minút. Počas tejto doby sa pacient pravidelne otáča zo strany na stranu, aby roztok rovnomerne umyl všetky oblasti sliznice. Po zákroku by sa mal pacient vymočiť.

Zavedenie do hlavnej pečeňovej artérie. Účelom tejto metódy je zabezpečiť intenzívny účinok lieku priamo v mieste rakovinového nádoru a zároveň znížiť jeho systémový toxický účinok. Tento typ infúzie sa odporúča na diagnostiku primárnej hepatocelulárnej malignity. Pri tomto postupe je dávka epirubicínu na cyklus 60 – 90 mg na meter štvorcový povrchu tela pacienta, časový interval medzi infúziami sa udržiava od troch týždňov do troch mesiacov. Dávkovanie 40 – 60 mg na meter štvorcový je možné, postupy sa vykonávajú každé štyri týždne, aby sa zabezpečil a súčasne znížil celkový toxický účinok.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Používajte Farmorubicín počas tehotenstva

Tento liek sa môže predpísať tehotnej žene iba z životne dôležitých dôvodov. Laboratórne štúdie na zvieratách preukazujú možnosť jeho teratogénneho účinku na plod. Štúdie zahŕňajúce túto kategóriu pacientov neboli vykonané. Preto, ak je potrebné predpísať liečbu Farmorubicínom počas tehotenstva alebo ak sa počas liečby zistí tehotenstvo, musí byť žena informovaná o možnosti negatívnych následkov na vývoj plodu.

Pacientom v plodnom veku sa má dôrazne odporučiť, aby počas liečby týmto liekom používali spoľahlivú antikoncepciu.

Liečba farmakorubicínom môže u žien viesť k vysadeniu menštruácie a k predčasnej menopauze.

Štúdie o prenikaní epirubicín hydrochloridu do materského mlieka neboli vykonané, je však známe, že lieky tejto série sa nachádzajú v materskom mlieku. Preto, aby sa zabránilo negatívnemu vplyvu lieku na dieťa, dojčenie sa pred začatím liečby Farmarubicinom preruší.

Užívanie tohto lieku môže viesť k vzniku chromozómových defektov v mužských reprodukčných bunkách (spermiách), preto musia muži počas liečby používať spoľahlivú ochranu. A ak je to potrebné, pred začiatkom liečby by mali darovať svoje spermie na uskladnenie, pretože dôsledkom liečby Farmorubicínom môže byť nezvratná neplodnosť.

Kontraindikácie

Všeobecné: Známa alergia na antracyklíny a antracéndióny. Tehotenstvo a dojčenie.

Na intravenózne infúzie:

• významný pokles hladiny leukocytov a krvných doštičiek v krvi (myelosupresia);
• závažné formy organických lézií a funkčných porúch srdca a obličiek;
• porucha srdcového rytmu;
• nedávny infarkt myokardu v anamnéze;
• nedávna liečba vysokými dávkami liekov patriacich do skupiny antracyklínov alebo antracéndiónov.

Na intravezikálnu infúziu:

• neoplazmy, ktoré prerástli do sliznice močového mechúra;
• infekčné a zápalové ochorenia močových orgánov.

Vedľajšie účinky Farmorubicín

Poruchy hematopoézy: pokles kvantitatívnych ukazovateľov krvných buniek - leukocytov, krvných doštičiek, hemoglobínu, neutrofilov (zvyčajne dočasný a reverzibilný, minimum sa pozoruje desať alebo dva týždne po podaní Farmarubicinu; do konca tretieho týždňa sa indikátor vráti do normálu).

Prejavy toxicity srdcového svalu:

• akútny (skorý) sa prejavuje zvýšenou srdcovou frekvenciou a srdcovým rytmom, tieto príznaky môžu byť sprevádzané nešpecifickými zmenami na elektrokardiograme v segmente ST a vlne T, môže sa pozorovať spomalený pulz, blok ramienkového ramienka alebo atrioventrikulárny blok (tieto príznaky zvyčajne nepredznamenávajú rozvoj oneskorených závažnejších prejavov kardiotoxicity, nemajú klinický význam a nenaznačujú ukončenie liečby);
• oneskorený alebo neskorý prejavuje sa ako zníženie systolického objemu krvi počas kontrakcie ľavej komory; možný je zápal osrdcovníka alebo myokardu; tromboembólia vrátane pľúcnej artérie, ktorá môže viesť k smrti pacienta; tieto príznaky sa môžu vyskytnúť samostatne alebo môžu byť sprevádzané príznakmi kongestívneho srdcového zlyhania (dýchavičnosť, cvalový rytmus, pľúcny alebo dolný končatinový opuch, zväčšenie srdca a pečene, znížený výdaj moču, brušná vodnatielka, exsudatívna pleuritída) - najzávažnejší vedľajší účinok užívania Farmorubicínu, ktorý obmedzuje požadovaný objem akumulačnej dávky lieku.

Tráviace poruchy: strata chuti do jedla, zápal ďasien, hyperpigmentácia ústnej sliznice, nevoľnosť, vracanie, zápal hrubého čreva, hnačka, zápal pažeráka, bolesť brucha (rezanie a pálenie), erozívna gastropatia, gastroduodenálne krvácanie.

Pečeňové testy: zvýšené hladiny ALT a AST, ako aj koncentrácia bilirubínu.

Poruchy močenia: v prvých dvoch dňoch po užití lieku sa pozoruje červený moč; nadbytok kyseliny močovej v moči.

Oči: zápal vonkajšej škrupiny a/alebo rohovky.

Endokrinné poruchy: návaly horúčavy, absencia menštruácie, ktorá sa zvyčajne vracia po ukončení liečby, existuje však riziko predčasnej menopauzy; znížený objem ejakulátu, absencia spermií v ňom (niekedy sa tieto ukazovatele môžu vrátiť po pomerne dlhom období po skončení liečby).

Koža: vypadávanie vlasov, žihľavka, svrbenie, hyperémia, zvýšená pigmentácia kože, senzibilizácia na ultrafialové svetlo, fotoalergia.

Všeobecné: slabosť, únava, astenický stav, horúčka, febrilný stav, akútna lymfocytová alebo myeloidná leukémia, anafylaxia.

Lokálne účinky: pozdĺž žilovej cievy, do ktorej bol roztok podaný, sa môže pozorovať pás erytematóznej vyrážky; časom sa v tej istej cieve môže (najmä po opakovanej infúzii) vyvinúť zápal, sklerotické zmeny alebo tromby. Ak sa Farmorubicín dostane cez žilový prietok krvi a vytečie zo žily na kožu, je vysoká pravdepodobnosť vzniku lokálnej reakcie postihnutých tkanív až po ich nekrotické zmeny.

Zavedenie lieku do tepny je spojené s negatívnymi následkami vo forme celkovej intoxikácie a okrem toho aj ulcerácie slizníc tráviaceho traktu (žalúdka a dvanástnika), hypoteticky v dôsledku spätného toku do žalúdočnej tepny a/alebo sklerotizujúceho zápalu žlčovodov, prejavujúceho sa ich striktúrami.

[ 10 ]

Predávkovať

Závažné myelosupresívne príznaky, najmä silný pokles kvantitatívnych indexov leukocytov a krvných doštičiek; zápalovo-erozívne lézie v celom tráviacom trakte od ústnej dutiny až po črevá; akútne prejavy toxických účinkov na myokard.

Terapeutické opatrenia sú koordinované s objavenými príznakmi (antidotum Farmorubicínu nie je známe).

[ 14 ]

Interakcie s inými liekmi

Kombinácia s inými liekmi, ktoré inhibujú proliferáciu buniek, zosilňuje ich vzájomný účinok a zvyšuje intoxikáciu liekmi, najmä s ohľadom na prejavy myelosupresie a mukozitídy.

Kombinácia s liekmi toxickými pre srdcový sval, ako aj s blokátormi kalciových kanálov, vyžaduje starostlivé sledovanie srdcovej funkcie počas celej liečby.

Neodporúča sa používať ho súčasne s cimetidínom, pretože táto kombinácia znižuje rýchlosť vylučovania Farmorubicínu z tela.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi ani s alkalickými roztokmi (aby sa zabránilo hydrolýze účinnej látky).

[ 15 ]

Podmienky skladovania

Nevyžaduje si špeciálne podmienky na skladovanie. Pripravený roztok sa uchováva maximálne dva dni na chladnom (4 – 10 °C) a tmavom mieste alebo pri izbovej teplote – maximálne jeden deň.

[ 16 ]

Čas použiteľnosti

Dátum spotreby je uvedený na obale (nie viac ako 4 roky).

[ 17 ]