Diagnostika syndrómu ektopickej produkcie ACTH

Prítomnosť syndrómu ektopickej produkcie ACTH možno podozrievať rýchlym nárastom svalovej slabosti a zvláštnou hyperpigmentáciou u pacientov. Syndróm sa najčastejšie vyvíja medzi 50. a 60. rokom života s rovnakou frekvenciou u mužov aj žien, zatiaľ čo Itsenko-Cushingova choroba začína medzi 20. a 40. rokom života a u žien 3-krát častejšie ako u mužov. Vo väčšine prípadov ženy ochorejú po pôrode. Syndróm ektopickej produkcie ACTH spôsobený karcinómom kostných buniek je naopak častejší u mladých mužských fajčiarov. Syndróm ektopickej produkcie ACTH sa zriedkavo pozoruje u detí a starších ľudí.

U 5-ročného japonského dievčatka bol opísaný zriedkavý prípad ektopického syndrómu produkcie adrenokortikotropného hormónu spôsobeného nefroblastómom. Do 2 mesiacov sa u dieťaťa vyvinula Cushingovská obezita, zaoblenie tváre, stmavnutie kože a veku zodpovedajúci pohlavný vývoj. Krvný tlak stúpol na 190/130 mm Hg, obsah draslíka v plazme bol 3,9 mmol/l. V dennom moči sa zistilo významné zvýšenie 17-OCS a 17-CS. Intravenózna pyelografia preukázala abnormálnu konfiguráciu ľavej obličky a selektívna renálna arteriografia odhalila zhoršený krvný obeh v jej dolnej časti. Nádor, nefroblastóm, bol odstránený počas operácie a metastázy neboli zistené. Nádor syntetizoval „veľký“ ACTH, beta-lipotropín, beta-endorfín a aktivitu podobnú uvoľňovaniu kortikotropínu. Po odstránení nádoru obličky príznaky hyperkorticizmu ustúpili a funkcia nadobličiek sa vrátila do normálu.

Diagnóza syndrómu ektopickej produkcie ACTH pozostáva z klinických prejavov ochorenia, stanovenia funkcie hypotalamo-adrenálneho systému a lokálnej diagnostiky ektopického nádoru.

Klinické príznaky hyperkorticizmu, typické pre ektopický nádor, sú absencia obezity, výrazná svalová slabosť, hyperpigmentácia kože, opuch tváre, končatín, príznaky intoxikácie rakovinou. V prípadoch vzniku syndrómu ektopickej produkcie ACTH s typickými prejavmi hyperkorticizmu sa ochorenie vyvíja niekoľko mesiacov a prebieha závažne. U niektorých pacientov sa ochorenie môže vyvíjať pomaly, ako napríklad v prípade hypofyzárneho pôvodu. Tieto varianty klinického priebehu syndrómu ektopickej sekrécie ACTH sú spojené s typom sekrécie novotvarov, pretože ektopické nádory môžu vylučovať formy ACTH s väčšou a menšou aktivitou ako ACTH.

Funkcia nadobličiek pri syndróme ektopickej sekrécie adrenokortikotropného hormónu je charakterizovaná významným zvýšením obsahu 17-OCS a 17-KS v moči, veľmi vysokými hladinami kortizolu v plazme a zvýšenou rýchlosťou sekrécie kortizolu a kortikosterónu v porovnaní s inými formami hyperkorticizmu. Ak pri Itsenko-Cushingovej chorobe rýchlosť sekrécie kortizolu kolíše okolo 100 mg/deň, potom pri ektopických nádoroch je to 200 – 300 mg/deň.

Obsah ACTH v plazme je dôležitým ukazovateľom pre diagnostiku ektopického syndrómu. Jeho hladina sa zvyčajne zvyšuje zo 100 na 1000 pg/ml a viac. Takmer 1/3 pacientov so syndrómom ektopickej sekrécie ACTH môže mať rovnaké zvýšenie hladiny tohto hormónu ako pri Itsenko-Cushingovej chorobe.

Z diagnostického hľadiska je pri syndróme ektopickej produkcie ACTH dôležité zvýšenie obsahu kortikotropínu nad 200 pg/ml a výsledky selektívneho stanovenia obsahu adrenokortikotropného hormónu v rôznych žilách. Dôležitú úlohu v diagnostike syndrómu ektopickej produkcie ACTH zohráva pomer koncentrácie ACTH získanej katetrizáciou dolného temporálneho sínusu k súčasne stanovenej hladine hormónu v periférnej žile. Tento ukazovateľ pri ektopických nádoroch je 1,5 a menej, zatiaľ čo pri Itsenko-Cushingovej chorobe kolíše od 2,2 do 16,7. Autori sa domnievajú, že použitie indikátora ACTH získaného v dolnom temporálnom sínuse je spoľahlivejšie ako v jugulárnej žile.

Na lokálnu diagnostiku ektopických nádorov sa používa retrográdna katetrizácia dolnej a hornej dutej žily a krv sa odoberá samostatne z pravej a ľavej nadobličky. Štúdie obsahu ACTH v týchto vzorkách umožňujú odhaliť ektopický nádor.

Ektopický ACTH syndróm spôsobený nádorom drene nadobličiek bol detegovaný stanovením obsahu ACTH v žilovej krvi získanej retrográdnou katetrizáciou dolnej dutej žily. Ukázalo sa, že nádor vylučuje ACTH a MSH. Hladina ACTH v žile vytekajúcej z pravej nadobličky bola vyššia ako z ľavej. Bola stanovená diagnóza: nádor pravej nadobličky. Histologické vyšetrenie odhalilo paraganglióm pochádzajúci z drene nadobličiek a hyperpláziu kôry nadobličiek. Lokalizácia ektopického ACTH sekrécie v mediastíne, štítnej žľaze, pankrease a ďalších orgánoch je možná stanovením ACTH v krvi získanej drenážou pľúcneho a slezinného venózneho systému. Pri ektopických nádoroch sprevádzaných hyperkorticizmom zvyčajne nedochádza k žiadnej reakcii hypofyzárno-nadobličkového systému na podanie dexametazónu, metopirónu a lyzínvazopresínu. Je to spôsobené tým, že nádor autonómne vylučuje ACTH, čo následne stimuluje sekréciu hormónov kôrou nadobličiek a spôsobuje jej hyperpláziu. Hyperkortizolémia potláča sekréciu ACTH hypofýzou. Preto po podaní exogénnych kortikosteroidov (dexametazón) a stimulátorov ACTH (metopirón a lyzín-vazopresín) nie je sekrécia adrenokortikotropného hormónu u väčšiny pacientov so syndrómom ektopickej produkcie ACTH aktivovaná alebo inhibovaná. Bolo však hlásených niekoľko prípadov, keď u pacientov s ektopickým nádorom bolo možné znížiť hladinu ACTH v krvi a 17-OCS v moči intravenóznym a perorálnym podaním veľkých dávok dexametazónu. Niektorí pacienti reagujú na podanie metopirónu. Pozitívna reakcia na dexametazón a metopirón sa pozoruje, keď ektopický nádor vylučuje kortikoliberín. To sa vysvetľuje dvoma dôvodmi: zachovaním hypotalamo-hypofyzárneho vzťahu a schopnosťou primárnych nádorových buniek reagovať na metopirón, t. j. znížením hladiny kortizolu v plazme.

U pacienta s rakovinou hrubého čreva bola zistená produkcia kortikoliberínu, ktorá následne stimulovala kortikotropy hypofýzy, čo viedlo k zachovaniu schopnosti hypofýzy reagovať na zníženie hladiny kortizolu spôsobené podávaním metopirónu. Autori tiež navrhujú druhé vysvetlenie pozitívnej reakcie pacientov na tento liek. Faktor uvoľňujúci kortikotropín produkovaný ektopickým nádorom stimuluje sekréciu ACTH v ňom, čo spôsobuje hyperpláziu nadobličiek. Hyperkortizolémia úplne potláča funkciu hypotalamu a hypofýzy. Preto k zvýšeniu ACTH v reakcii na metopirónu nedochádza na úrovni hypofýzy, ale v nádore (v tomto prípade pri rakovine hrubého čreva). Je prezentovaná hypotetická schéma možných fyziologických vzťahov pri ektopických nádoroch medzi systémom hypotalamus-hypofýza-nadobličky a nádorom, ktorý produkuje CRH-ACTH. Za týchto podmienok nádorové hormóny súčasne stimulujú funkciu hypofýzy a nadobličiek v tele pacienta. Ich funkcia je teda ovplyvnená dvojitou stimuláciou - ACTH hypofýzy a nádoru. Princíp „spätnej väzby“ nie je vylúčený medzi nádorom a nadobličkami. Ťažkosti s diagnostikovaním syndrómu ektopickej produkcie ACTH sú spôsobené aj tým, že niektoré nádory sa vyznačujú periodickou sekréciou kortikotropínu a kortikosteroidov. Mechanizmus tohto javu ešte nebol úplne preskúmaný, ale je spojený s nerovnomerným vývojom nádoru alebo s krvácaním vyskytujúcim sa pri ektopických nádoroch. Existuje niekoľko prípadov periodickej sekrécie hormónov karcinoidnými bunkami pľúc, týmusu a feochromocytómu.

Je možné, že cyklickosť sekrécie pozorovaná v nádoroch s ektopickou produkciou ACTH ovplyvňuje výsledky testov s dexametazónom a metopirónom. Preto je interpretácia získaných údajov niekedy náročná, napríklad v prípade paradoxného zvýšenia kortikosteroidov pri predpisovaní dexametazónu.

Lokálna diagnostika ektopických nádorov je komplikovaná. Okrem selektívneho stanovenia ACTH sa na tento účel používajú rôzne röntgenové vyšetrovacie metódy a počítačová tomografia. Vyhľadávanie by malo začať vyšetrením hrudníka ako oblasti najčastejšej lokalizácie ektopických nádorov. Tomografické vyšetrenie pľúc sa používa na určenie hlavnej skupiny nádorov hrudníka (pľúca a priedušky). Často sú ložiská karcinómu ovsených buniek tohto orgánu veľmi malé, zle a neskoro diagnostikované, často po odstránení nadobličiek, 3-4 roky po vzniku syndrómu. Mediastinálne nádory (tymómy, chemodektómy) sú zvyčajne viditeľné na laterálnych röntgenových snímkach alebo detekované počítačovou tomografiou. Nádory štítnej žľazy sa detegujú skenovaním pomocou ¹³¹¹ alebo technécia ako „studené“ oblasti. V polovici prípadov nádorov lokalizovaných v hrudníku sa deteguje karcinóm pľúc ovsených buniek, druhým najčastejším sú nádory týmusu, potom bronchiálny karcinoid.

Diagnostika a liečba pacientov s ektopickým ACTH syndrómom spôsobeným nádorom pankreasu sú náročné. Nádor je často náhodným nálezom. Príznaky ochorenia majú množstvo charakteristík. Takto sa u pacienta s Itsenko-Cushingovým syndrómom a pankreatickým karcinoidom s viacerými metastázami vyvinuli v priebehu niekoľkých mesiacov výrazné príznaky hyperkorticizmu, jedným z prejavov ktorého bola hypokaliemická alkalóza, hyperpigmentácia kože a progresívna svalová slabosť. Prudký pokles obsahu draslíka v krvnom sére možno vysvetliť vysokou mierou sekrécie kortizolu (10-krát vyššia ako u zdravých ľudí) a kortikosterónu (4-krát vyššia ako normálne).

Diferenciálna diagnostika syndrómu ektopickej produkcie ACTH. Klinické prejavy hyperkorticizmu sú podobné pri rôznych etiológiách ochorenia - Itsenko-Cushingova choroba, nádor nadobličiek - glukozasteróm a syndróm ektopickej produkcie ACTH. Po 45 rokoch možno predpokladať iný zdroj hyperkorticizmu, a nie Itsenko-Cushingovu chorobu. Intenzívna pigmentácia a výrazná hypokaliémia takmer vždy zodpovedajú syndrómu ektopickej produkcie ACTH, hoci u 10 % pacientov sa hyperpigmentácia nachádza aj pri Itsenko-Cushingovej chorobe. U pacientov s nádorom kôry nadobličiek sa nikdy nevyskytuje. Závažnú hypokaliémiu možno nájsť pri Itsenko-Cushingovej chorobe aj pri glukasterómoch u ťažkých pacientov.

Diferenciálne diagnostické kritériá pre hyperkorticizmus

Ukazovatele	Itsenko-Cushingova choroba	Kortikosteróm	Syndróm ektopickej produkcie ACTH
Klinické prejavy hyperkorticizmu	Vyjadrené	Vyjadrené	Nemusí byť úplne vyjadrený
Vek pacientov	20 – 40 rokov	20 – 50 rokov	40-70 rokov
Melazma	Slabo vyjadrené, zriedkavé	Neprítomný	Intenzívny
Plazmatický draslík	Normálna alebo nízka	Normálna alebo nízka	Výrazne znížené
ACTH v plazme	Až 200 pg/ml	Nie je definované	100 – 1 000 pg/ml
Plazmatický kortizol	Zvýšené 2-3-krát	Zvýšené 2-3-krát	Zvýšené 3-5-krát
17-OCS v moči	Zvýšené 2-3-krát	Zvýšené 2-3-krát	Zvýšené 3-5-krát
Reakcia na dexametazón	Pozitívny alebo negatívny	Negatívne	Pozitívny alebo negatívny
Reakcia na metopyrón	Pozitívny alebo negatívny	Negatívne	Pozitívny alebo negatívny

Presnejším diagnostickým kritériom je stanovenie ACTH v plazme. Pri Itsenko-Cushingovej chorobe je hladina hormónu často zvýšená popoludní a v noci a spravidla nepresahuje 200 pg/ml. U pacientov s nádormi kôry nadobličiek sa ACTH buď nezistil, alebo zostáva v normálnych medziach. Pri syndróme ektopickej produkcie ACTH sú hladiny adrenokortikotropného hormónu u väčšiny pacientov nad 200 pg/ml. Pri Itsenko-Cushingovej chorobe sa zisťuje významný nárast ACTH v jugulárnej žile a temporálnom sínuse, zatiaľ čo pri ektopických nádoroch závisí detekcia vysokej koncentrácie ACTH v žile od lokalizácie nádoru.

Obsah kortizolu v plazme a moči a 17-OCS v moči je rovnako zvýšený pri Itsenko-Cushingovej chorobe a glukozasterómoch a významne sa zvyšuje u pacientov s ektopickým syndrómom produkcie ACTH. Testy s dexametazónom a metopirónom majú veľký význam pre diferenciálnu diagnostiku.

U väčšiny pacientov s Itsenko-Cushingovou chorobou sa pri podávaní 2 mg dexametazónu 4-krát denne počas 2 dní hladina 17-OCS v dennom moči zníži o viac ako 50 %, ale takáto reakcia sa nepozoruje u 10 % pacientov. Pri glukozasterómoch nedochádza k poklesu obsahu 17-OCS po podaní dexametazónu. U pacientov so syndrómom ektopickej produkcie ACTH je reakcia na dexametazón, rovnako ako pri nádoroch kôry nadobličiek, negatívna, ale u niektorých môže byť pozitívna. Reakcia na metopirón je u väčšiny pacientov s Itsenko-Cushingovou chorobou pozitívna, ale u 13 % pacientov môže byť negatívna. Pri glukozasterómoch - vždy negatívna, pri ektopických nádoroch spravidla negatívna, ale u niektorých pacientov môže byť pozitívna.

Príčinu hyperkorticizmu nie je vo všetkých prípadoch ľahké nájsť. Napríklad je veľmi ťažké rozlíšiť karcinóm hypofýzy od ektopického ACTH syndrómu. JD Fachinie a kol. pozorovali pacienta so zhubným nádorom hypofýzy, ale s klinickými a laboratórnymi údajmi ako pri ektopickom ACTH syndróme. U muža stredného veku sa na pozadí úbytku hmotnosti zistil zvýšený krvný tlak, generalizovaná melazma, hypokaliemická alkalóza, hyperglykémia, významné zvýšenie voľného kortizolu v moči a ACTH v plazme. Hladina kortizolu v plazme a 17-OCS v moči paradoxne vzrástla pri zavedení dexametazónu a normálne sa menila pri predpisovaní metopirónu. Obsah ACTH v jugulárnej a periférnej žile bol rovnaký. Pneumoencefalografia a karotická angiografia odhalili nádor sella turcica so supraselárnym rastom. Histologické vyšetrenie odstráneného nádoru odhalilo degranulovaný bazofilný adenóm hypofýzy s cytologickým obrazom karcinómu. V tomto prípade teda Itsenko-Cushingovu chorobu spôsobil malígny nádor hypofýzy.

Príznaky boli rovnaké ako pri syndróme ektopickej produkcie ACTH. Údaje z pneumoencefalografie umožnili stanoviť správnu diagnózu.

Nie je o nič menej ťažké odlíšiť glukosteróm od syndrómu ektopickej produkcie ACTH. DE Schteingart a kol. opísali 41-ročného pacienta s klinickými príznakmi Itsenko-Cushingovho syndrómu. Príčinou hyperkortizolémie bol nádor drene nadobličiek vylučujúci ACTH. Detekcia hyperplastických nadobličiek a stanovenie obsahu ACTH v žilách vytekajúcich z nadobličiek umožnili určiť nádor drene nadobličiek.

Diferenciálna diagnostika medzi Itsenko-Cushingovou chorobou, glukozasterómom a ektopickým nádorom je niekedy mimoriadne náročná. U niektorých pacientov sa môže stanoviť roky po adrenalektómii. Pri všetkých formách hyperkorticizmu je potrebná čo najskoršia diagnóza, pretože hyperkortizolémia predstavuje pre organizmus veľkú hrozbu. Ektopický nádor sa vyznačuje malígnym priebehom a metastázami. Neskorá diagnóza ektopického ACTH syndrómu obmedzuje liečbu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]