Depresia - Lieky (antidepresíva)

Farmakologická liečba depresie

Účinnosť antidepresív pri závažnej depresii bola preukázaná v mnohých placebom kontrolovaných štúdiách, ktorých sa spolu zúčastnili desaťtisíce pacientov. V priemere sú antidepresíva účinné u 55 – 65 % pacientov. Za posledné desaťročie sa arzenál liekov na liečbu depresie výrazne rozšíril. Významný pokrok sa dosiahol vo vývoji nových liekov, ktoré sú bezpečnejšie a lepšie tolerovateľné.

Prečítajte si tiež: 8 vecí, ktoré by ste mali vedieť o antidepresívach

Začiatkom 20. storočia bola hlavnou liečbou závažnej depresie „šoková“ terapia, ktorá zahŕňala podávanie inzulínu, ktorý spôsoboval hypoglykémiu, alebo konského séra. V 30. rokoch 20. storočia bola zavedená elektrokonvulzívna terapia (ECT), ktorá predstavovala v tejto oblasti veľký pokrok. ECT sa dodnes považuje za veľmi účinnú a bezpečnú liečbu závažnej depresie. Spolu s inými metódami sa táto metóda používa pri ťažkej depresii, depresii s psychotickými príznakmi, zmiešaných epizódach bipolárnej poruchy a pri bezprostrednom ohrození života v dôsledku samovražedného úmyslu alebo odmietania jedla či pitia.

V 40. a 50. rokoch 20. storočia sa psychostimulanciá (napr. D-amfetamín a metylfenidát) používali ako antidepresíva, ale ich použitie bolo obmedzené vedľajšími účinkami. Psychostimulanciá sa stále používajú ako adjuvanty (na zosilnenie účinku antidepresív) a niekedy ako monoterapia u starších alebo somaticky oslabených pacientov, hoci ich účinnosť nebola preukázaná v kontrolovaných štúdiách. K zásadnému prelomu vo farmakoterapii závažnej depresie došlo v polovici 50. rokov 20. storočia, keď sa náhodou zistilo, že iproniazid, inhibítor monoaminooxidázy (IMAO) používaný na liečbu tuberkulózy, má vlastnosti zvyšujúce náladu. Podobné vlastnosti sa zistili aj u imipramínu, ktorý bol vyvinutý ako alternatíva k neuroleptiku chlórpromazínu. Ukázalo sa však, že liek nemá žiadne antipsychotické vlastnosti, ale možno ho použiť ako antidepresívum. Imipramín bol v Spojených štátoch uvedený na liečbu depresie v roku 1988. V priebehu nasledujúcich niekoľkých rokov sa objavila séria nových tricyklických antidepresív (TCA), ktoré mali podobné farmakologické a klinické účinky. Sekundárne amínové TCA (ako desipramín, metabolit imipramínu, alebo nortriptylín, metabolit amitriptylínu) boli bezpečnejšie ako terciárne amíny, ale stále mohli spôsobiť množstvo závažných vedľajších účinkov. Trazodón bol zavedený do klinickej praxe v roku 1982 a bol široko používaný až do objavenia sa prvého selektívneho inhibítora spätného vychytávania serotonínu, fluoxetínu (Prozac), v roku 1988. Fluoxetín bol prvým SSRI schváleným FDA na liečbu depresie. Avšak o päť rokov skôr bol vo Švajčiarsku uvedený na trh ďalší SSRI, fluvoxamín (Luvox). SSRI spôsobili revolúciu v liečbe závažnej depresie, pretože spôsobovali výrazne menej vedľajších účinkov a boli pohodlnejšie na používanie, pričom nevyžadovali takú dlhú titráciu dávky ako TCA a MAOI.

Význam SSRI prekročil rámec medicíny a stal sa neoddeliteľnou súčasťou americkej kultúry, čo vyvoláva otázky týkajúce sa ich užívania. Tieto lieky zvýšili povedomie verejnosti o tom, že závažné duševné choroby majú biologické korene, a destigmatizovali psychiatrickú diagnózu a potrebu liečby psychiatrom. Zároveň sa objavili otázky, či sa antidepresíva nepredpisujú nadmerne a či farmakoterapia nevytláča iné účinné spôsoby liečby duševných porúch.

V roku 1993, štyri roky po fluoxetíne, bol sertralín (Zoloft) a následne paroxetín (Paxil) schválený Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na použitie pri liečbe závažnej depresie. FDA neskôr schválil použitie týchto dvoch liekov na panickú poruchu a obsedantno-kompulzívnu poruchu (OCD). Fluvoxamín bol v Spojených štátoch schválený na použitie iba na OCD, ale v mnohých krajinách sa používa aj na liečbu depresie. O niečo neskôr sa začal široko používať ďalší SSRI, citalopram (cipramil).

Nedávno boli do klinickej praxe zavedené tzv. atypické antidepresíva, ktoré sa mechanizmom účinku líšia od SSRI. Bupropión (Wellbutrin), monocyklický aminoketón, sa prvýkrát objavil na farmaceutickom trhu v roku 1989. Jeho mechanizmus účinku však dodnes zostáva nejasný. Venlafaxín (Effexor), duálny inhibítor spätného vychytávania (serotonínu aj norepinefrínu), má podobný mechanizmus účinku ako TCA, ale na rozdiel od nich nemá množstvo závažných vedľajších účinkov vrátane toxického účinku na srdce. Nefazodón (Serzone), liek farmakologicky príbuzný trazodónu, je slabý inhibítor spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu a silný antagonista receptora 5-HT2. Najnovšie schváleným antidepresívom je mirtazapín (Re-meron), antagonista receptorov 5-HT2 a 5-HT3 a agonista alfa2 adrenergných receptorov. Mnohé krajiny (ale nie USA) používajú reverzibilné inhibítory monoaminooxidázy, ako je moklobemid, ktoré na rozdiel od tradičných ireverzibilných inhibítorov MAO nevyžadujú diétne obmedzenia.

Výber antidepresíva

V niečo viac ako polovici prípadov po prvej epizóde závažnej depresie ochorenie recidivuje, ale na začiatku depresie nie je možné predpovedať jeho ďalší priebeh.

Pri výbere lieku, ktorý je možné predpisovať na mnoho rokov, je potrebné zvážiť jeho účinnosť, vedľajšie účinky, možné interakcie s inými liekmi, cenu lieku a jeho mechanizmus účinku. Cieľom liečby je obnoviť stav úplnej eutýmie, a nie len zmierniť symptómy, čo možno považovať len za čiastočný terapeutický účinok. Účinok monoterapie prvým zvoleným liekom nemusí byť dlhodobo dostatočný na dosiahnutie cieľa, ale pred prechodom na kombinovanú liečbu by sa malo pokúsiť nájsť liek, ktorý by mal ako monoterapia požadovaný účinok.

Potenciálne vedľajšie účinky antidepresív sú neustálym zdrojom obáv pre pacienta aj lekára. Mnohé z nich možno predvídať znalosťou interakcií lieku s rôznymi typmi receptorov.

Niekedy však majú vedľajšie účinky pozitívny účinok. Napríklad u pacienta s veľkou depresiou a komorbidným syndrómom dráždivého čreva bude mať schopnosť antidepresíva blokovať M-cholinergné receptory priaznivý účinok, ale u staršieho pacienta s demenciou anticholinergný účinok lieku zhorší kognitívne poruchy. Ortostatická hypotenzia je nebezpečnejšia pre staršie ženy s osteoporózou (pretože si pri páde môžu zlomiť bedrový kĺb) ako pre mladších pacientok. Jedným z hlavných problémov spojených s dlhodobým užívaním tricyklických antidepresív je možnosť priberania na váhe, ktoré môže byť významné. Pacienti s ťažkosťami so zaspávaním sú často v pokušení použiť antidepresívum so silným sedatívnym účinkom, ale treba mať na pamäti, že ide len o jeden prejav depresie, a preto sa musí liečiť ochorenie ako celok, nie jeho jednotlivé príznaky. Pacientovi trpiacemu nespavosťou teda môže takáto liečba spočiatku pomôcť, ale potom, ako depresia slabne, sa objavia problémy spojené s ťažkosťami s prebúdzaním sa ráno.

Liekové interakcie sú možné medzi antidepresívami a liekmi z iných skupín. Zvyčajne k nim dochádza inhibíciou enzýmov cytochrómu P450, ktoré vykonávajú metabolický rozklad iných liekov, a vytesnením iného lieku z jeho väzby na proteíny. Liekové interakcie sú podrobnejšie rozobraté nižšie.

Náklady na liečbu sú relevantné nielen pre pacientov, ale aj pre lekárov a systém zdravotnej starostlivosti. Generické TCA sú oveľa lacnejšie (na tabletu) ako antidepresíva novej generácie. Treba však vziať do úvahy, že náklady na liek predstavujú iba 4 – 6 % nákladov na ambulantnú liečbu a používanie modernejších liekov, ktoré sú bezpečnejšie a zabezpečujú vyššiu dodržiavanie liečby (compliance) pacientmi, v konečnom dôsledku vedie k nižším nákladom na liečbu.

Existuje niekoľko štádií liečby závažnej depresie. Podľa Kupfera (1991) sa rozlišuje akútne, pokračujúce a udržiavacie štádium liečby. Akútne štádium je začiatkom liečby v symptomatickej fáze ochorenia. Zahŕňa diagnózu, predpísanie liekov a titráciu ich dávky. Trvanie tohto štádia sa zvyčajne meria v týždňoch. Hneď ako sa dosiahne významné zlepšenie alebo remisia, začína pokračujúce štádium, ktoré trvá 4 – 9 mesiacov. Epizóda depresie, ktorá sa v tomto štádiu rozvinie, sa považuje za relaps a zvyčajne sa hodnotí ako pokračovanie tej istej epizódy, pre ktorú sa začala liečba v akútnom štádiu. Na konci tohto štádia je pacient po tejto ukončenej depresívnej epizóde v stave remisie. Udržiavacia terapia sa podáva pacientom, ktorí potrebujú pokračujúcu liečbu. Jej trvanie nie je obmedzené, cieľom je zabrániť vzniku novej epizódy. Udržiavacia terapia je indikovaná pri opakujúcej sa závažnej depresii, najmä v prípadoch, keď pacient už prekonal tri alebo viac depresívnych epizód akejkoľvek závažnosti alebo aspoň dve závažné epizódy. Ak sa príznaky počas udržiavacej terapie zhoršia, považuje sa to za novú epizódu depresie, nie za relaps starej.

Nomenklatúra antidepresív. Skupiny antidepresív sú pomenované podľa mechanizmu účinku (napr. inhibítory MAO alebo SSRI) alebo chemickej štruktúry (napr. TCA alebo heterocyklické antidepresíva). Účinok väčšiny antidepresív je spojený s vplyvom na noradrenergný, serotonergný alebo dopaminergný systém. Antidepresíva sa líšia intenzitou inhibície spätného vychytávania rôznych monoamínov.

Pomer účinkov antidepresív na spätné vychytávanie serotonínu (5-HT) a norepinefrínu (NA), vyjadrený v logaritmickom tvare (podľa údajov získaných in vitro). Čím dlhší je stĺpec, tým selektívnejšie liek ovplyvňuje spätné vychytávanie serotonínu; čím kratší je stĺpec, tým selektívnejšie liek ovplyvňuje spätné vychytávanie norepinefrínu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tricyklické antidepresíva

Počas uplynulých tridsiatich rokov bola účinnosť tricyklických antidepresív opakovane potvrdená v placebom kontrolovaných štúdiách. Pred príchodom antidepresív novšej generácie boli tricyklické antidepresíva liekmi voľby a lieky ako imipramín alebo amitriptylín sa v mnohých štúdiách stále považujú za „zlatý štandard“ liečby. Predpokladá sa, že hlavným mechanizmom účinku tricyklických antidepresív je inhibícia spätného vychytávania norepinefrínu presynaptickými zakončeniami v mozgu, hoci lieky v tejto skupine inhibujú aj spätné vychytávanie serotonínu. Výnimkou je klomipramín (Anafranil), ktorý je silnejším a selektívnejším inhibítorom spätného vychytávania serotonínu ako iné tricyklické antidepresíva. Klomipramín sa v USA používa hlavne na liečbu obsedantno-kompulzívnej poruchy, ale v európskych krajinách sa už mnoho rokov používa aj ako antidepresívum. Tricyklické antidepresíva, ktoré sú sekundárnymi amínmi, inhibujú spätné vychytávanie norepinefrínu selektívnejšie ako ich terciárne prekurzory. Predpokladá sa, že inhibícia spätného vychytávania norepinefrínu je príčinou behaviorálnej aktivácie a arteriálnej hypertenzie u niektorých pacientov užívajúcich tricyklické antidepresíva.

Tricyklické antidepresíva sú jedinou triedou antidepresív, ktoré vykazujú vzťah medzi hladinami liečiva v sére a antidepresívnou aktivitou. Terapeutická plazmatická koncentrácia imipramínu je vyššia ako 200 ng/ml (vrátane imipramínu a desipramínu). Naproti tomu nortriptylín má terapeutické okno 50 – 150 ng/ml; nad alebo pod týmito hladinami je jeho antidepresívny účinok znížený.

Vedľajšie účinky tricyklických antidepresív môžu u niektorých pacientov obmedziť ich použitie. Niektoré z nich možno zmierniť začatím liečby nízkou dávkou a jej postupným zvyšovaním. Sedatívny účinok zvyčajne pri dlhodobom užívaní ustúpi, zatiaľ čo ortostatická hypotenzia sa zvyčajne časom nezlepšuje. Náhlemu vysadeniu tricyklických antidepresív je potrebné sa vyhnúť kvôli riziku rebound efektu spôsobeného ukončením anticholinergického účinku, ktorý sa prejavuje ako nespavosť a hnačka. Závažnejším problémom je, že v porovnaní s mnohými antidepresívami novšej generácie majú tricyklické antidepresíva nízky terapeutický index a nežiaduce účinky na srdce. Predávkovanie jednorazovou 7- až 10-dňovou dávkou lieku môže byť fatálne. Kardiotoxicita pri predávkovaní je spôsobená blokádou rýchlych sodíkových kanálov, čo je typické pre antiarytmiká typu 1a.

Liečba sa zvyčajne začína dávkou 25 – 50 mg/deň amitriptylínu, desipramínu alebo imipramínu alebo 10 – 25 mg/deň nortriptylínu. V prípade komorbidnej panickej poruchy sa má dodržiavať dolná hranica indikovaného dávkovacieho rozmedzia, pretože takíto pacienti sú veľmi citliví na vedľajšie účinky. Dávka sa postupne zvyšuje počas 7 – 14 dní na nižšiu terapeutickú dávku. Po 2 – 3 týždňoch je možné ďalšie zvýšenie dávky. U detí a jedincov nad 40 rokov sa má pred predpísaním tricyklických antidepresív vykonať EKG. Mnohí klinickí lekári však vykonávajú EKG u všetkých pacientov, u ktorých sa zvažujú tricyklické antidepresíva.

Nahromadilo sa značné množstvo informácií o prístupoch k dávkovaniu tricyklických antidepresív (TCA) v udržiavacej terapii a ich účinnosti pri rekurentnej depresii. Na rozdiel od praxe používania relatívne vysokých dávok v akútnej fáze liečby a nižších dávok v udržiavacej fáze, štúdie s TCA ukazujú, že dávka, ktorá sa osvedčila v akútnej fáze, by sa mala následne udržiavať v pokračujúcej a udržiavacej terapii. Dlhodobá liečba TCA sa ukázala ako účinná pri rekurentnej depresii. V jednej štúdii boli vybraní pacienti s priemerným počtom epizód veľkej depresie 4,2, pričom dve epizódy sa vyskytli v posledných 4 rokoch. Všetkým subjektom boli predpísané terapeutické dávky imipramínu. Pacienti s dobrou odpoveďou na liečbu boli randomizovaní. Osemdesiat percent pacientov, ktorí pokračovali v užívaní imipramínu v počiatočnej terapeutickej dávke po randomizácii, nemalo žiadne relapsy počas 3 rokov. V tej istej skupine, kde pacienti užívali placebo po randomizácii, sa u 90 % z nich vyvinuli relapsy alebo nové depresívne epizódy.

Hoci amoxapín a maprotilín sú tetracyklické antidepresíva, v mnohých ohľadoch sú podobné TCA. Maprotilín je inhibítor spätného vychytávania norepinefrínu. Amoxapín sa metabolizuje za vzniku neuroleptika loxapínu, takže môže súčasne ovplyvňovať afektívne aj psychotické poruchy. Keďže však ide o akúsi kombináciu antidepresíva a antipsychotika s fixným pomerom ich aktivity, zvyčajne nie je liekom voľby, pretože nie je možné individuálne upraviť dávku metabolitu s antipsychotickou aktivitou. Okrem toho pri dlhodobej liečbe amoxapínom existuje riziko vzniku tardívnej dyskinézy.

Klomipramín je tricyklické antidepresívum s jedinečným farmakologickým účinkom. Na rozdiel od iných tricyklických antidepresív je klomipramín selektívnejším inhibítorom spätného vychytávania serotonínu (približne 5-krát silnejším ako norepinefrín). Mnohí ho považujú za „zmiešaný inhibítor spätného vychytávania“, ktorý má určité výhody pri liečbe najzávažnejších prípadov depresie. Nie všetci však zdieľajú tento názor. Výskumná skupina pre antidepresíva na Dánskej univerzite porovnávala účinnosť klomipramínu s účinnosťou paroxetínu alebo citalopramu v dvoch rôznych štúdiách. Podľa výsledkov týchto štúdií bol klomipramín, zmiešaný inhibítor spätného vychytávania, lepší ako oba SSRI. V inej štúdii, ktorá porovnávala účinnosť imipramínu a paroxetínu, sa nezistili žiadne významné rozdiely, hoci priemerná dávka imipramínu (150 mg/deň) mohla byť príliš nízka. Porovnanie účinnosti fluoxetínu a imipramínu v nemocnici neodhalilo žiadne rozdiely.

Tricyklické antidepresíva majú oproti antidepresívam novšej generácie určité výhody, vrátane overenej účinnosti, viac ako 35 rokov používania, nižších nákladov na tabletku a možnosti užívať liek raz denne. Sú však výrazne horšie kvôli vedľajším účinkom a relatívne nízkej bezpečnosti. Tricyklické antidepresíva stále zohrávajú dôležitú úlohu v liečbe závažnej depresie, hoci už nie sú liekmi prvej voľby.

Inhibítory monoaminooxidázy

V Spojených štátoch sa v súčasnosti používajú prevažne ireverzibilné neselektívne inhibítory MAO, ktoré blokujú MAO-A aj MAO-B. V iných krajinách sa používajú reverzibilné a selektívnejšie lieky, ako je moklobemid. Keďže tieto lieky selektívne pôsobia iba na jednu izoformu enzýmu, ich použitie nevyžaduje diétne obmedzenia, ktoré boli potrebné pri použití skorších liekov v tejto skupine. Inhibítory MAO sú v súčasnosti na americkom farmaceutickom trhu zastúpené tromi liekmi: fenelzín (Nardil), tranylcypromín (Parnate) a izokarboxazid (Marplan). Všetky inhibujú MAO-A, ktorý metabolizuje norepinefrín, serotonín a epinefrín, a MAO-B, ktorý metabolizuje fenyletylamín, fenyletanolamín, tyramín a benzylamín. Dopamín je substrátom pre obe izoformy enzýmu, ale v CNS sa metabolizuje primárne MAO-B.

Terapeutický účinok inhibítorov MAO je úmerný ich schopnosti inhibovať aktivitu MAO krvných doštičiek. Terapeutická dávka fenelzínu je zvyčajne 45 – 90 mg/deň, tranylcypromínu – 10 – 30 mg/deň, izokarboxazidu – 30 – 50 mg/deň. Liečba fenelzínom sa často začína dávkou 15 mg/deň počas 2 – 4 dní, potom sa zvyšuje na 30 mg/deň a následne sa každý týždeň pridáva 15 mg. Liečba tranylcypromínom sa zvyčajne začína dávkou 10 mg/deň počas 2 – 4 dní, potom sa zvyšuje na 20 mg/deň a po 7 dňoch sa dávka môže ďalej zvyšovať. Počiatočná dávka izokarboxazidu je zvyčajne 10 mg/deň, potom sa zvyšuje na 30 – 50 mg/deň.

Medzi vedľajšie účinky inhibítorov MAO patrí ortostatická hypotenzia, ospalosť, nespavosť, edém, tachykardia, palpitácie, sexuálna dysfunkcia a priberanie na váhe. Priberanie na váhe a edémy sú výraznejšie pri fenelzíne, inhibítore MAO zo skupiny hydrazínov, ako pri tranylcypromíne. Na korekciu ortostatickej hypotenzie sa odporúča zvýšiť príjem vody a soli, nosiť elastické pančuchy a predpísať fludrohydrokortizón (florinef) alebo malé dávky kofeínu.

Vzhľadom na možnosť nežiaducich interakcií s potravinami obsahujúcimi tyramín a niektorými liekmi proti prechladnutiu nie sú inhibítory MAO liekmi voľby na depresiu. Pri užívaní inhibítorov MAO sa treba vyhýbať potravinám bohatým na tyramín. Preto sú kontraindikované potraviny, ktoré dlhodobo zrejú a fermentujú (napr. mnohé syry, údené potraviny, nakladaná zelenina, kvasnice a mnohé vína a pivá), väčšina liekov proti prechladnutiu, dextrometorfán, meperidín a adrenalín, ktoré sa často používajú s lokálnymi anestetikami. Niektorí pacienti môžu porušiť diétu bez vážnych následkov, ale treba im pripomenúť, že obsah tyramínu aj v jednom kuse syra sa môže značne líšiť a že medzi možné následky patrí zvýšené riziko mozgovej príhody a infarktu myokardu. Mnohí lekári pacientom vopred predpisujú nifedipín (10 mg) alebo chlórpromazín (100 mg), ktoré by mal pacient užiť pri výskyte silnej bolesti hlavy a potom okamžite vyhľadať lekársku pomoc.

Inhibítory MAO sú účinné antidepresíva. Ich účinnosť bola preukázaná pri závažnej depresii, depresii s atypickými príznakmi, depresii pri bipolárnej poruche a dvoch úzkostných poruchách - panickej poruche a sociálnej fóbii.

Trazodón. Trazodón je triazolopyridín a líši sa od iných antidepresív svojimi chemickými vlastnosťami a mechanizmom účinku. Na rozdiel od tricyklických antidepresív (TCA) nemá trazodón prakticky žiadne anticholinergné ani antiarytmické vlastnosti, čo ho robí atraktívnym na liečbu depresie. Na liečbu depresie sú zvyčajne potrebné dávky 400 – 600 mg/deň, ale pri užívaní tejto dávky sa u mnohých pacientov vyskytuje závažná ortostatická hypotenzia a sedácia, čo obmedzuje užívanie lieku. Liečba sa zvyčajne začína dávkou 50 – 150 mg/deň, potom sa zvyšuje na 400 – 600 mg/deň (denná dávka sa rozdelí na niekoľko dávok).

Zriedkavým, ale závažným vedľajším účinkom je priapizmus, ktorý sa vyskytuje v priemere u 1 zo 6 000 mužov. Akýkoľvek prejav erektilnej dysfunkcie, ako je napríklad erekcia, ktorá trvá príliš dlho alebo sa objaví v nevhodnej situácii, by mal byť okamžite vyšetrený. V súčasnosti sa trazodón, vzhľadom na svoje sedatívne vlastnosti, často používa v kombinácii so SSRI pri pretrvávajúcej nespavosti. Na tento účel sa zvyčajne predpisuje 25 – 100 mg trazodónu 30 – 60 minút pred spaním.

Bupropión. Bupropión je zlúčenina zo skupiny aminoketónov, je slabým inhibítorom spätného vychytávania dopamínu a norepinefrínu, ale neovplyvňuje spätné vychytávanie serotonínu. Zvyčajne sa užíva trikrát denne alebo dvakrát denne pri použití nedávno zavedenej formy s predĺženým uvoľňovaním. Na rozdiel od iných antidepresív, najmä SSRI, bupropión neovplyvňuje sexuálne funkcie, čo je jeho veľkou výhodou. Okrem toho bupropión nemá anticholinergný účinok a pri jeho užívaní je veľmi zriedkavé priberanie na váhe. Existujú dôkazy o tom, že bupropión s menšou pravdepodobnosťou vyvolá prechod z depresie do mánie u pacientov s bipolárnou poruchou.

Bupropión bol stiahnutý z farmaceutického trhu v USA po niekoľkých prípadoch epileptických záchvatov u pacientov s bulímiou, ktorí liek užívali. Pri užívaní štandardnej formy bupropiónu v dávke nepresahujúcej 450 mg/deň je pravdepodobnosť vzniku záchvatov 0,33 – 0,44 % (pre porovnanie: pri užívaní 100 mg/deň TCA je to 0,1 % a pri užívaní 200 mg/deň TCA – 0,6 – 0,9 %). Liečba štandardnou formou bupropiónu začína dávkou 75 – 100 mg/deň, potom sa zvyšuje na 150 – 450 mg/deň. Na zníženie rizika záchvatov pri užívaní štandardnej formy bupropiónu sa odporúča užívať viac ako 150 mg naraz, pričom interval medzi dávkami by mal byť aspoň 4 hodiny. Forma s predĺženým uvoľňovaním sa zvyčajne predpisuje v dávke 150 mg dvakrát denne. Riziko záchvatov je pri tejto forme nižšie, pravdepodobne kvôli nižšej maximálnej koncentrácii lieku. Bupropión bol nedávno schválený Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) na liečbu závislosti od nikotínu a teraz sa predáva pod obchodným názvom Zyban.

Selektívne inhibítory spätného vychytávania

V súčasnosti sa v skupine SSRI používa päť liekov: fluoxetín, sertralín, paroxetín, fluvoxamín a citalopram. Všetky sú účinné pri liečbe závažnej depresie. Niektoré sa tiež ukázali ako účinné pri dystýmii, závažnej depresívnej epizóde bipolárnej poruchy, dysforickej poruche neskorej luteálnej fázy (predmenštruačný syndróm), panickej poruche, posttraumatickej stresovej poruche, obsedantno-kompulzívnej poruche a sociálnej fóbii. Predpokladá sa, že všetky účinkujú inhibíciou spätného vychytávania serotonínu presynaptickými zakončeniami. Hoci všetky SSRI majú viac podobností ako rozdielov a zdá sa, že majú rovnaký mechanizmus účinku, líšia sa vedľajšími účinkami, liekovými interakciami a farmakokinetikou. Nedostatok účinku jedného antidepresíva v tejto skupine nevylučuje účinnosť iného. Mnohé usmernenia však odporúčajú v prípade zlyhania prejsť na antidepresívum z inej farmakologickej skupiny.

Fluoxetín. Fluoxetín je dnes jedným z najpoužívanejších antidepresív. Jeho zavedenie v roku 1988 viedlo k významným zmenám v praxi liečby depresie. Fluoxetín je v súčasnosti schválený na použitie pri závažnej depresii, obsedantno-kompulzívnej poruche a bulímii. Okrem toho je podľa kontrolovaných štúdií účinný pri mnohých ďalších afektívnych a úzkostných poruchách vrátane dysforickej poruchy neskorej luteálnej fázy (predmenštruačný syndróm) a panickej poruchy.

Na rozdiel od tricyklických antidepresív (TCA), ktoré majú pri depresii pomerne strmú krivku dávky a účinku, má fluoxetín v rozmedzí dávok 5 až 80 mg/deň plochú krivku dávky a účinku. Určité ťažkosti s interpretáciou tohto vzťahu sú spojené s dlhým polčasom eliminácie fluoxetínu a jeho primárneho metabolitu norfluoxetínu, ktorý je tiež schopný inhibovať spätné vychytávanie serotonínu. Pre fluoxetín je to 1 – 3 dni (na začiatku liečby) a 4 – 6 dní (pri dlhodobom užívaní). Polčas eliminácie norfluoxetínu je bez ohľadu na trvanie užívania 4 – 16 dní.

Placebom kontrolované štúdie a porovnávacie štúdie s inými antidepresívami, ktorých sa zúčastnili tisíce pacientov s depresiou, konzistentne preukázali výhody fluoxetínu. Fluoxetín nespôsobuje vedľajšie účinky z kardiovaskulárneho systému, takže je bezpečnejší ako tricyklické antidepresíva (TCA). Fluoxetín nemá klinicky významný vplyv na M-cholinergné receptory, histamínové H1 receptory, alfa1-adrenergné receptory, ako aj serotonínové 5-HT1 a 5-HT2 receptory, čo vysvetľuje priaznivejšie spektrum vedľajších účinkov v porovnaní s TCA. Medzi najčastejšie vedľajšie účinky fluoxetínu patria bolesti hlavy, podráždenosť, nespavosť, ospalosť, úzkosť a tremor. Akatízia (pocit vnútorného nepokoja, ktorý sa znižuje s motorickou aktivitou) a dystónia, ktoré sa často vyskytujú pri užívaní neuroleptík, sú zriedkavé. Vedľajšie účinky z gastrointestinálneho traktu sú bežné: nevoľnosť, hnačka, sucho v ústach, anorexia, dyspepsia. Po zavedení lieku do praxe sa ukázalo, že nespôsobuje nevoľnosť tak často, ako sa uvádzalo v registračných štúdiách. Okrem toho sa nevoľnosť dá minimalizovať, ak sa liek užíva počas jedla alebo po jedle a u pacientov, ktorí sú naň obzvlášť citliví, sa zníži počiatočná dávka. Nevoľnosť je spravidla prechodná.

Naopak, frekvencia sexuálnych dysfunkcií v registračných štúdiách bola nižšia, ako sa ukázalo v praxi. To môže byť spôsobené tým, že v skorších štúdiách sa pacientov na takéto poruchy nepýtali. SSRI môžu spôsobiť oneskorený nástup orgazmu alebo anorgazmiu, znížené libido. Na nápravu tohto vedľajšieho účinku boli navrhnuté rôzne opatrenia: zníženie dávky, prerušenie liečby (pri liekoch s relatívne krátkym polčasom rozpadu) a dodatočné podávanie buspirónu, yohimbínu, amantadínu, cyproheptadínu alebo bupropiónu.

Odporúčaná začiatočná dávka fluoxetínu je 20 mg/deň, hoci pacienti, ktorí sú precitlivení na jeho vedľajšie účinky, môžu začať s nižšou dávkou. U mnohých pacientov s depresiou alebo dystýmiou dávka 20 mg/deň obnovuje eutýmiu, ale iní pacienti potrebujú vyššie dávky. Dávku je potrebné titrovať veľmi pomaly, pretože rovnovážny stav po každom zvýšení dávky sa dosiahne po 40 – 80 dňoch. Ak sa antidepresívny účinok počas dlhodobej liečby SSRI zníži, často ho možno zvýšiť zvýšením alebo znížením dávky. Na liečbu obsedantno-kompulzívnej poruchy sú často potrebné vyššie dávky fluoxetínu ako pri závažnej depresii.

Sertralín. Bol druhým SSRI používaným v Spojených štátoch na liečbu depresie. Bol tiež schválený na liečbu obsedantno-kompulzívnej poruchy a panickej poruchy. Sertralín sa nemetabolizuje za vzniku účinných látok s terapeutickými účinkami.

V mnohých klinických štúdiách sa preukázala účinnosť sertralínu pri závažnej depresii. Malá štúdia zistila, že sertralín bol účinnejší ako fluvoxamín pri prevencii opakujúcich sa epizód depresie. Väčšia štúdia zistila, že sertralín v priemernej dávke 139,6 ± 58,5 mg/deň bol ekvivalentný imipramínu v dávke 198,8 ± 91,2 mg/deň pri liečbe dystýmie.

Najčastejšími vedľajšími účinkami sertralínu sú gastrointestinálne poruchy, ako je nevoľnosť, hnačka a dyspepsia. Okrem toho často spôsobuje tras, závraty, nespavosť, ospalosť, potenie, sucho v ústach a sexuálnu dysfunkciu.

Odporúča sa začať liečbu dávkou 50 mg/deň. Mnoho pacientov však lepšie toleruje nižšiu počiatočnú dávkovaciu schému: 25 mg/deň počas 4 dní, potom 50 mg/deň počas 5 dní a nakoniec 100 mg/deň. V kontrolovanej, zaslepenej štúdii s flexibilnou dávkou u pacientov s depresiou priemerná účinná dávka prekročila 100 mg/deň, pričom mnohí pacienti potrebovali dávku v rozmedzí 100 až 200 mg/deň.

Paroxetín. V USA sa používa na liečbu depresie od roku 1993. Neskôr boli zaregistrované aj ďalšie indikácie: obsedantno-kompulzívne a panické poruchy. Účinnosť paroxetínu pri závažnej depresii bola presvedčivo dokázaná v sérii dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií. Porovnanie účinnosti rôznych dávok pri závažnej depresii ukázalo, že paroxetín má plochú krivku dávka-účinok - v rozmedzí dávok od 20 do 50 mg/deň. U niektorých pacientov však zvýšenie dávky vedie k zvýšeniu účinku. Porovnávacie štúdie u ambulantných pacientov preukázali, že paroxetín nie je v účinnosti horší ako imipramín, klomipramín, nefazodón a fluoxetín. Dve porovnávacie štúdie vykonané v nemocničnom prostredí preukázali, že paroxetín nie je v účinnosti horší ako imipramín a amitriptylín. V inej porovnávacej štúdii vykonanej v nemocničnom prostredí však bol paroxetín v účinnosti horší ako klomipramín. Vo všetkých porovnávacích štúdiách spôsoboval paroxetín menej vedľajších účinkov ako tricyklické antidepresíva (TCA). V 12-mesačnej štúdii bol predĺžený účinok paroxetínu porovnateľný s účinkom imipramínu, ale tricyklické antikoncepčné antikoncepčné látky (TCA) mali dvakrát vyšší počet vysadení kvôli neznášanlivým vedľajším účinkom ako paroxetín.

Najčastejšími vedľajšími účinkami paroxetínu sú nevoľnosť, sucho v ústach, bolesť hlavy, asténia, zápcha, závraty, nespavosť, hnačka a sexuálna dysfunkcia. Treba poznamenať, že bolesť hlavy bola veľmi častá aj u pacientov užívajúcich placebo. Tak ako pri iných SSRI, nevoľnosť počas liečby paroxetínom možno zmierniť užívaním lieku počas jedla alebo po jedle. U väčšiny pacientov je nevoľnosť prechodná. Odporúčaná počiatočná dávka paroxetínu je 20 mg/deň. U pacientov, ktorí sú obzvlášť citliví na jeho vedľajšie účinky, je lepšie začať liečbu nižšou dávkou 10 mg/deň a po 4 dňoch ju možno zvýšiť na 20 mg/deň. Kontrolované klinické štúdie preukázali, že minimálna účinná dávka je 20 mg/deň. Ak je potrebná vyššia dávka, zvyšuje sa v intervaloch 1 týždňa.

Fluvoxamín. V Spojených štátoch sa používa na liečbu obsedantno-kompulzívnej poruchy. Ale rovnako ako iné SSRI, aj fluvoxamín je účinný pri závažnej depresii. Terapeutická dávka sa zvyčajne pohybuje od 100 do 250 mg/deň.

Venlafaxín. Inhibuje spätné vychytávanie serotonínu aj norepinefrínu. Podľa niektorých údajov je dysfunkcia noradrenergného aj serotonergného systému dôležitá v patogenéze depresie. Venlafaxín ovplyvňuje oba tieto systémy, ale nemá vedľajšie účinky charakteristické pre tricyklické antidepresíva (TCA) a nevyžaduje obmedzenia pri užívaní iných liekov a diéte, ako to robia inhibítory MAO. V tomto ohľade má venlafaxín množstvo jedinečných vlastností, ktoré ho odlišujú od iných antidepresív. Na rozdiel od SSRI je pri liečbe depresie venlafaxínom krivka dávka-účinok lineárna, rovnako ako pri TCA.

Ambulantné štúdie preukázali, že venlafaxín je rovnako účinný ako imipramín a trazodón. Klinická štúdia vykonaná v ústavnej liečbe ukázala, že venlafaxín (v priemernej dávke 200 mg/deň) bol po 4 a 6 týždňoch liečby účinnejší ako fluoxetín (v priemernej dávke 40 mg/deň). Jedna štúdia ukázala, že venlafaxín môže byť užitočný pri depresii rezistentnej na liečbu. V tejto štúdii bola depresia považovaná za rezistentnú na liečbu, ak:

1. tri rôzne antidepresíva, ktorých účinok bol zosilnený adjuvanciami, alebo
2. Elektrokonvulzívna terapia (ECT) a dve rôzne antidepresíva s adjuvanciami. V 12. týždni liečby venlafaxínom približne 20 % pacientov preukázalo buď úplnú odpoveď (skóre na Hamiltonovej škále hodnotenia depresie < 9) alebo čiastočnú odpoveď (zníženie skóre na Hamiltonovej škále hodnotenia depresie o najmenej 50 %).

Spektrum vedľajších účinkov venlafaxínu je podobné ako pri SSRI, pričom najčastejšie sa vyskytujú asténia, potenie, nevoľnosť, zápcha, anorexia, vracanie, ospalosť, sucho v ústach, závraty, podráždenosť, úzkosť, tremor, porucha akomodácie, porucha ejakulácie/orgazmu a zníženie potencie u mužov. Klinické skúsenosti s liekom ukázali, že sexuálna dysfunkcia sa môže vyskytnúť aj u žien. Mnohé z týchto vedľajších účinkov, najmä nevoľnosť, možno minimalizovať začatím liečby nižšou dávkou, ako je odporúčané v návode na použitie lieku. Mnoho pacientov dobre toleruje venlafaxín, ak je počiatočná dávka 18,75 mg (polovica tablety s obsahom 37,5 mg) dvakrát denne. Po 6 dňoch sa dávka zvýši na 37,5 mg dvakrát denne. Účinná dávka venlafaxínu sa pohybuje od 75 do 375 mg/deň.

Forma venlafaxínu s predĺženým uvoľňovaním (effexor XR) je teraz dostupná vo forme kapsúl obsahujúcich 37,5 mg, 75 mg a 150 mg účinnej látky. Liečba týmto liekom sa začína dávkou 37,5 mg/deň, ktorá sa po jednom týždni zvyšuje na 75 mg/deň. Účinné dávkovanie je v tomto prípade pravdepodobne rovnaké ako pri bežnej forme venlafaxínu, hoci venlafaxín XR bol v klinických štúdiách testovaný v dávkach až do 225 mg/deň. Forma s predĺženým uvoľňovaním spôsobuje menej vedľajších účinkov ako bežná forma venlafaxínu.

Nefazodón (Serzone) je antidepresívum podobné trazodónu svojou chemickou štruktúrou. Nefazodón je slabý inhibítor spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu a antagonista serotonínových 5-HT2 receptorov. Okrem toho nefazodón blokuje alfa1-adrenergné receptory, čím spôsobuje ortostatickú hypotenziu. Zdá sa, že nefazodón nemá klinicky významný účinok na alfa1- a beta-adrenergné receptory, M-cholinergné receptory, 5-HT1A receptory, dopamínové receptory a GABA receptory. Nefazodón sa metabolizuje za vzniku množstva účinných látok vrátane hydroxynefazodónu (ktorý má podobné farmakologické vlastnosti ako pôvodná zlúčenina), metachlórfenylpiperazínu (mCPP), ktorý je agonistom 5-HT, β- a 5-HT1C receptorov a antagonistom 5-HT2 a 5-HT3 receptorov, a triazolediónového metabolitu, ktorého vlastnosti nie sú dostatočne objasnené. Plazmatické koncentrácie nefazodónu dosiahnu rovnovážny stav v priebehu 4 – 5 dní, pričom nefazodón a hydroxynefazodón sa akumulujú na koncentrácie 2 – 4-krát vyššie ako po jednorazovej dávke lieku. Užívanie nefazodónu s jedlom spomaľuje jeho absorpciu, čo vedie k 20 % poklesu maximálnych plazmatických koncentrácií.

V Spojených štátoch získal nefazodón schválenie FDA ako liek na liečbu závažnej depresie. Jeho účinnosť pri závažnej depresii bola preukázaná v placebom kontrolovaných štúdiách. Priemerná terapeutická dávka na liečbu závažnej depresie je 400 – 600 mg/deň, rozdelená do dvoch dávok. Ambulantná liečba sa odporúča začať dávkou 50 mg 2-krát denne, potom sa zvyšuje každé 4 – 7 dní.

Medzi najčastejšie vedľajšie účinky nefazodónu patria: ospalosť, sucho v ústach, nevoľnosť, závraty, zápcha, asténia, zmätenosť a poruchy akomodácie.

Nefazodón inhibuje aktivitu cytochrómu P450 3A a môže interagovať s liekmi, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu. Okrem toho interaguje s liekmi, ktoré sa viažu na plazmatické bielkoviny. Preto výrobcovia neodporúčajú kombinovať nefazodón s terfenadínom (seldan), astemizolom (gismanal) a cisapridom (propulsid). Pri súčasnom užívaní s digoxínom u mladých mužov nefazodón zvyšuje svoju maximálnu a minimálnu koncentráciu o 29 % a 27 %, zatiaľ čo plocha pod krivkou koncentrácia-čas (AUC) sa zvyšuje o 15 %. Triazol (halcion) a alprazolam (xanax) sa majú kombinovať s nefazodónom s opatrnosťou, pretože inhibujú metabolizmus benzodiazepínov. Inhibítory MAO sa nedajú kombinovať s nefazodónom. Pri prechode z inhibítorov MAO na nefazodón (alebo naopak) je potrebné pomerne dlhé vymývacie obdobie. Nefazodón je dostupný v tabletách so 100 mg, 150 mg, 200 mg a 250 mg.

Mirtazapín (Remeron) je tetracyklické antidepresívum s piperazínovo-azepínovou štruktúrou. Terapeutický účinok mirtazapínu sa vysvetľuje zvýšením noradrenergického a serotonergického prenosu v centrálnom nervovom systéme. V experimente sa preukázalo, že mirtazapín blokuje alfa1-adrenergné receptory, čo vedie k zvýšenému uvoľňovaniu norepinefrínu a serotonínu z nervových zakončení. Okrem toho je mirtazapín antagonistom 5-HT2 a 5-HT3 receptorov, ale nepôsobí na 5-HT1A a 5-HT1B receptory. Blokáda histamínových H1 receptorov je pravdepodobne príčinou výrazného sedatívneho účinku, ktorý sa vyskytuje pri užívaní nižších dávok lieku. Ortostatická hypotenzia sa pozoruje pomerne zriedkavo a môže byť spôsobená miernym blokujúcim účinkom lieku na perifériu.

Maximálne plazmatické koncentrácie mirtazapínu sa dosiahnu 2 – 4 hodiny po podaní. Polčas rozpadu je 20 – 40 hodín. Mirtazapín sa metabolizuje demetyláciou a hydroxyláciou, po ktorej nasleduje konjugácia s glukuronidmi. Hydroxylácia je sprostredkovaná izoenzýmami 1A2 a 2D6 cytochrómu P450, zatiaľ čo izoenzým 3A katalyzuje tvorbu metabolitov N-desmetylu a N-oxidu. V dávkovom rozmedzí 15 až 80 mg/deň existuje lineárny vzťah medzi dávkou a plazmatickou koncentráciou liečiva. Priemerný polčas rozpadu mirtazapínu je u žien dlhší (37 hodín) ako u mužov (26 hodín), hoci klinický význam tohto rozdielu nebol stanovený.

Účinnosť mirtazapínu pri závažnej depresii bola preukázaná v štyroch placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých ambulantných pacientov. Priemerná účinná dávka v týchto štúdiách sa pohybovala od 21 do 32 mg/deň. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky mirtazapínu patrí ospalosť, zvýšená chuť do jedla, priberanie na váhe a závraty. Pätnásť percent pacientov užívajúcich mirtazapín zaznamenalo po jedle zvýšenie cholesterolu o viac ako 20 % (v porovnaní s normálom). V registračných štúdiách sa u dvoch z 2 796 pacientov vyvinula agranulocytóza a u tretieho pacienta neutropénia. Mirtazapín sa nemá kombinovať s inhibítormi MAO a pri prechode z neho na inhibítory MAO (alebo naopak) je potrebné pomerne dlhé vymývacie obdobie. Neexistujú žiadne údaje o klinicky významných interakciách mirtazapínu so systémom cytochrómu P450 a táto problematika nebola dostatočne preskúmaná.

Mirtazapín je dostupný v tabletách s dávkou 15 mg a 30 mg. Počiatočná dávka je zvyčajne 15 mg/deň, potom sa zvyšuje každých 7-14 dní. Ak sa pri dávke 7,5-15 mg/deň pozoruje ospalosť, často po zvýšení dávky na 30-45 mg/deň ustúpi. U starších ľudí, ako aj v prípadoch ochorení pečene a obličiek, sa má dávka mirtazapínu znížiť.

Farmakokinetika a liekové interakcie

Antidepresíva novej generácie sa výrazne líšia trvaním polčasu eliminácie (pohybuje sa od niekoľkých hodín do niekoľkých dní) a stupňom väzby na plazmatické bielkoviny.

Možnosť liekových interakcií medzi antidepresívami novej generácie a inými liekmi priťahuje čoraz väčšiu pozornosť. Stále však nie je dostatok informácií o klinickom význame a frekvencii interakcií medzi týmito liekmi. Pri antidepresívach sú obzvlášť bežné dva typy liekových interakcií: vytesnenie iných liekov z väzby na plazmatické bielkoviny a inhibícia cytochrómu P450. Indukcia enzýmov cytochrómu P450 antidepresívami je menej častá. V plazme sa lieky nešpecificky viažu primárne na albumín alebo kyslé alfa1-glykoproteíny. Keď je látka vytesnená z väzby na bielkoviny, koncentrácia účinnej látky sa zvyšuje, čo môže viesť k zvýšenému účinku pri rovnakej dávke. Existuje ešte viac údajov o liekových interakciách vyplývajúcich z inhibície enzýmov cytochrómu P450.

Liekové interakcie by sa mali zvážiť, keď sa terapeutické alebo nežiaduce účinky vyskytnú pri nižšej ako obvyklej dávke. Niektoré liekové interakcie nie sú klinicky zjavné a zostávajú nepovšimnuté, kým nespôsobia závažné komplikácie. Farmakokinetické interakcie v konečnom dôsledku vedú k farmakodynamickým výsledkom.

Klinický význam inhibície cytochrómu P450 závisí od viacerých faktorov. Medzi rizikové faktory liekových interakcií patrí užívanie veľkého množstva rôznych liekov, zhoršená funkcia obličiek a pečene a vek. Medzi rizikové faktory patrí aj užívanie aktívnych inhibítorov cytochrómu P450, ako je chinidín a ketokonazol. Uvedomenie si možných liekových interakcií a ich starostlivé monitorovanie je optimálnou taktikou na zlepšenie výsledkov liečby a zníženie pravdepodobnosti vedľajších účinkov.