Cyklofosfamid

Cyklofosfamid sa dobre adsorbuje v gastrointestinálnom trakte, má minimálnu väzbovú kapacitu na bielkoviny. Aktívne a neaktívne metabolity cyklofosfamidu sa vylučujú obličkami. Polčas rozpadu lieku je približne 7 hodín, maximálna koncentrácia v krvnom sére sa dosiahne 1 hodinu po podaní.

Zhoršená funkcia obličiek môže viesť k zvýšenej imunosupresívnej a toxickej aktivite lieku.

Aktínové metabolity cyklofosfamidu ovplyvňujú všetky rýchlo sa deliace bunky, najmä tie, ktoré sú v S fáze bunkového cyklu. Jedným z dôležitých metabolitov cyklofosfamidu je akroleín, ktorého tvorba spôsobuje toxické poškodenie močového mechúra.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Taktika liečby cyklofosfamidom

Existujú dva základné liečebné režimy pre cyklofosfamid: perorálne podávanie v dávke 1-2 mg/kg denne a bolusové intermitentné intravenózne podávanie vysokých dávok (pulzná terapia) lieku v dávke 500-1000 mg/m2 ^počas prvých 3-6 mesiacov mesačne a potom raz za 3 mesiace počas 2 rokov alebo dlhšie. Pri oboch liečebných režimoch je potrebné udržiavať počet bielych krviniek u pacientov do 4000 mm3 ^. Liečba cyklofosfamidom (okrem reumatoidnej artritídy) sa zvyčajne kombinuje so strednými alebo vysokými dávkami glukokortikosteroidov vrátane pulznej terapie.

Oba liečebné režimy sú približne rovnako účinné, ale pri intermitentnom intravenóznom podávaní je frekvencia toxických reakcií nižšia ako pri kontinuálnom perorálnom podávaní, čo sa však preukázalo iba pri lupusovej nefritíde. Zároveň existujú dôkazy o tom, že u pacientov s Wegenerovou granulomatózou je pulzná terapia a perorálny cyklofosfamid rovnako účinné iba z hľadiska krátkodobých výsledkov, ale dlhodobá remisia sa dá dosiahnuť iba pri dlhodobom perorálnom dennom podávaní lieku. Pulzná terapia sa teda od dlhodobého podávania nízkych dávok cyklofosfamidu líši svojím terapeutickým profilom. V niektorých prípadoch má perorálne podávanie nízkych dávok cyklofosfamidu výhody oproti intermitentnému podávaniu vysokých dávok. Napríklad v indukčnej fáze je riziko potlačenia kostnej drene vyššie u pacientov liečených pulznou terapiou v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávajú nízke dávky cyklofosfamidu. Keďže skutočná zmena počtu leukocytov v periférnej krvi po pulznej terapii sa prejaví po 10 – 20 dňoch, dávku cyklofosfamidu možno upraviť až po mesiaci, zatiaľ čo pri dennom podávaní lieku možno dávku cyklofosfamidu zvoliť na základe kontinuálneho monitorovania počtu leukocytov v periférnej krvi a zmien funkcie obličiek. Riziko toxických reakcií v počiatočných štádiách liečby vysokými dávkami cyklofosfamidu je obzvlášť vysoké u pacientov s dysfunkciou mnohých orgánov, rýchlou progresiou zlyhania obličiek, črevnou ischémiou a u pacientov užívajúcich vysoké dávky glukokortikosteroidov.

Počas liečby cyklofosfamidom je mimoriadne dôležité starostlivo sledovať laboratórne parametre. Na začiatku liečby sa má každých 7-14 dní vykonávať kompletný krvný obraz, stanovenie hladiny krvných doštičiek a močového sedimentu a po stabilizácii procesu a dávky lieku každé 2-3 mesiace.

Ako účinkuje cyklofosfamid?

Cyklofosfamid má schopnosť ovplyvňovať rôzne štádiá bunkovej a humorálnej imunitnej odpovede. Spôsobuje:

• absolútna T- a B-lymfopénia s prevažnou elimináciou B-lymfocytov;
• potlačenie blastickej transformácie lymfocytov v reakcii na antigénne, ale nie mitogénne podnety;
• inhibícia syntézy protilátok a kožná oneskorená precitlivenosť;
• znížené hladiny imunoglobulínov, rozvoj hypogamaglobulinémie;
• potlačenie funkčnej aktivity B-lymfocytov in vitro.

Avšak spolu s imunosupresiou bol opísaný aj imunostimulačný účinok cyklofosfamidu, o ktorom sa predpokladá, že súvisí s rôznou citlivosťou T- a B-lymfocytov na účinky lieku. Účinky cyklofosfamidu na imunitný systém do určitej miery závisia od charakteristík terapie. Napríklad existujú dôkazy o tom, že dlhodobé kontinuálne podávanie nízkych dávok cyklofosfamidu spôsobuje vo väčšej miere útlm bunkovej imunity, zatiaľ čo prerušované podávanie vysokých dávok je spojené predovšetkým s potlačením humorálnej imunity. Nedávne experimentálne štúdie spontánne sa rozvíjajúcich autoimunitných ochorení vykonané na transgénnych myšiach ukázali, že cyklofosfamid má nerovnomerný účinok na rôzne subpopulácie T-lymfocytov, ktoré riadia syntézu protilátok a autoprotilátok. Bolo zistené, že cyklofosfamid potláča Th1-dependentné imunitné reakcie vo väčšej miere ako Th2-dependentné, čo vysvetľuje dôvody výraznejšieho potlačenia syntézy autoprotilátok počas liečby cyklofosfamidom pri autoimunitných ochoreniach.

Klinické použitie

Cyklofosfamid sa široko používa pri liečbe rôznych reumatických ochorení:

• Systémový lupus erythematosus, glomerulonefritída, trombocytopénia, pneumonitída, cerebrovaskulitída, myozitída.
• Systémová vaskulitída: Wegenerova granulomatóza, periarteritis nodosa, Takayasuova choroba, Churg-Straussov syndróm, esenciálna zmiešaná kryolobulinémia, Behcetova choroba, hemoragická vaskulitída, reumatoidná vaskulitída.
• Reumatoidná artritída.
• Idiopatické zápalové myopatie.
• Systémová sklerodermia.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Vedľajšie účinky

Potenciálne reverzibilné:

• Potlačenie hematopoézy v kostnej dreni (leukopénia, trombocytopénia, pancytopénia).
• Poškodenie močového mechúra (hemoragická cystitída).
• Poškodenie gastrointestinálneho traktu (nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť brucha).
• Interkurentné infekcie.
• Alopécia.

Potenciálne nezvratné:

• Karcinogenéza.
• Neplodnosť.
• Závažné infekčné komplikácie.
• Kardiotoxické účinky.
• Intersticiálna pľúcna fibróza.
• Nekróza pečene.

Najčastejšou komplikáciou, ktorá sa vyskytuje počas liečby cyklofosfamidom, je hemoragická cystitída, ktorej vývoj je popísaný u takmer 30 % pacientov. Frekvencia hemoragickej cystitídy je o niečo nižšia pri parenterálnom ako pri perorálnom podávaní cyklofosfamidu. Hoci sa hemoragická cystitída považuje za reverzibilnú komplikáciu, v niektorých prípadoch predchádza rozvoju fibrózy a dokonca rakoviny močového mechúra. Na prevenciu hemoragickej cystitídy sa odporúča užívať mesnu, detoxikačné činidlo, ktoré znižuje riziko hemoragickej cystitídy spôsobenej cyklofosfamidom.

Účinnou zložkou mesny je syntetická sulfhydrylová látka 2-merkaptoetánsulfonát. Vyrába sa vo forme sterilného roztoku obsahujúceho 100 mg/ml mesny a 0,025 mg/ml edetátu (pH 6,6 – 8,5). Po intravenóznom podaní sa mesna veľmi rýchlo oxiduje na svoj hlavný metabolit mesnadisulfid (dimesna), ktorý sa vylučuje obličkami. V obličkách sa mesnadisulfid redukuje na voľné tiolové skupiny (mesna), ktoré majú schopnosť chemicky reagovať s urotoxickými metabolitmi cyklofosfamidu – akroleínom a 4-hydroxycyklofosfamidom.

Mesna sa podáva intravenózne v dávke 20 % cyklofosfamidu (objem/objem) pred podaním cyklofosfamidu a 4 a 8 hodín po jeho podaní. Celková dávka mesny je 60 % dávky cyklofosfamidu.