Antifosfolipidový syndróm a poškodenie obličiek - príznaky

Príznaky antifosfolipidového syndrómu sú značne rozmanité. Polymorfizmus príznakov je určený lokalizáciou trombov v žilách, tepnách alebo malých intraorgánových cievach. Trombózy sa spravidla opakujú buď v venóznom, alebo arteriálnom riečisku. Kombinácia trombotickej oklúzie periférnych ciev a ciev mikrocirkulácie vytvára klinický obraz multiorgánovej ischémie, ktorá u niektorých pacientov vedie k multiorgánovému zlyhaniu.

Spektrum arteriálnych a venóznych trombóz a výsledné klinické prejavy antifosfolipidového syndrómu

Lokalizácia	Príznaky
Mozgové cievy	Opakovaná akútna cerebrovaskulárna príhoda, tranzitórne ischemické ataky, konvulzívny syndróm, chorea, migréna, demencia, Guillain-Barréov syndróm, trombóza venózneho sínusu
Cievy oka	Trombóza sietnicových artérií a žíl, atrofia zrakového nervu, slepota
Miechové tepny	Priečna myelitída
Koronárne a intramyokardiálne cievy, srdcové chlopne	Infarkt myokardu, trombotická mikroangiopatia intramyokardiálnych ciev s rozvojom ischémie myokardu, srdcové zlyhanie, arytmie; trombóza shuntu po bypasse koronárnej artérie; Libman-Sachsova endokarditída; chlopňové chyby (najčastejšie insuficiencia mitrálnej chlopne)
Cievy pľúc	Opakovaná pľúcna embólia (malé vetvy); pľúcna hypertenzia; hemoragická alveolitída
Cievy pečene	Ischemické infarkty pečene; Budd-Chiariho syndróm
Cievy obličiek	Trombóza renálnej žily, trombóza renálnej artérie, infarkt obličiek, trombotická mikroangiopatia
Nadobličkové cievy	Akútna adrenálna insuficiencia, Addisonova choroba
Cievy kože	Livedo reticularis, vredy, hmatateľná purpura, infarkty nechtového lôžka, digitálna gangréna
Aorta a periférne tepny	Syndróm aortálneho oblúka; intermitentná klaudikácia, gangréna, aseptická nekróza hlavíc stehenných kostí
Periférne žily	Trombóza, tromboflebitída, postflebitický syndróm
Placentárne cievy	Syndróm straty plodu (opakované spontánne potraty, prenatálne úmrtie plodu, predčasný pôrod, vysoký výskyt preeklampsie) v dôsledku placentárnej trombózy a infarktu

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Poškodenie obličiek

Obličky sú jedným z hlavných cieľových orgánov pri primárnom aj sekundárnom antifosfolipidovom syndróme. Trombóza môže byť lokalizovaná v ktorejkoľvek časti renálneho cievneho riečiska: od kmeňa renálnych artérií a ich vetiev až po renálne žily, vrátane malých intrarenálnych artérií, arteriol a glomerulárnych kapilár. V závislosti od úrovne poškodenia, jeho rozsahu a rýchlosti vývoja trombookluzívneho procesu sa klinický obraz môže líšiť od akútneho zlyhania obličiek s ťažkou, niekedy malígnou, arteriálnou hypertenziou alebo bez nej až po minimálny močový syndróm, miernu alebo stredne ťažkú arteriálnu hypertenziu a pomaly progredujúcu renálnu dysfunkciu.

Varianty poškodenia obličiek pri antifosfolipidovom syndróme

Lokalizácia trombózy	Príznaky
Renálna žila Kmeň renálnej artérie (oklúzia alebo stenóza) Vetvy renálnej artérie Intrarenálne artérie, arterioly, glomerulárne kapiláry	Akútne zlyhanie obličiek, hematúria Renovaskulárna hypertenzia, akútne zlyhanie obličiek Infarkt obličiek, renovaskulárna hypertenzia Trombotická mikroangiopatia

Trombóza renálnej žily

Trombóza renálnej žily je menej častým prejavom antifosfolipidového syndrómu. Možný je izolovaný rozvoj trombózy renálnej žily in situ aj šírenie trombotického procesu z dolnej dutej žily. V druhom prípade sa častejšie pozorujú bilaterálne lézie. Klinický obraz trombózy renálnej žily závisí od trvania a závažnosti venóznej oklúzie, ako aj od jednostrannej alebo bilaterálnej lokalizácie procesu. Náhla úplná oklúzia jednej renálnej žily je pomerne často asymptomatická. Klinicky sa manifestná trombóza renálnej žily prejavuje bolesťou rôznej intenzity v bedrovej oblasti a na bokoch brucha, ktorá je spojená s pretiahnutím obličkovej kapsuly, makrohematúriou, výskytom proteinúrie a v niektorých prípadoch s náhlym nevysvetliteľným zhoršením funkcie obličiek. Posledný uvedený príznak je charakteristickejší pre bilaterálny trombotický proces. Doteraz diagnostika trombózy renálnej žily spôsobovala určité ťažkosti vzhľadom na jej častý asymptomatický priebeh.

Trombóza alebo stenóza renálnej artérie

Poškodenie renálnych artérií pri antifosfolipidovom syndróme sa prejavuje ich úplnou oklúziou v dôsledku tvorby trombu in situ alebo tromboembólie fragmentmi trombotických usadenín z postihnutých chlopní, ako aj stenózou v dôsledku organizácie trombov s rekanalizáciou alebo bez nej a rozvojom fibróznych zmien v cievnej stene. Hlavným klinickým príznakom vazookluzívneho poškodenia renálnej artérie je renovaskulárna arteriálna hypertenzia, ktorej závažnosť závisí od rýchlosti vývoja oklúzie, jej závažnosti (úplná, neúplná) a lokalizácie (jednostranná, bilaterálna). Tieto isté faktory určujú možnosť vzniku akútneho zlyhania obličiek, v niektorých prípadoch kombinovaného s renovaskulárnou arteriálnou hypertenziou. Závažné oligurické akútne zlyhanie obličiek je charakteristické najmä pre bilaterálnu trombózu renálnej artérie. V druhom prípade sa pri úplnej oklúzii lúmenu cievy môže vyvinúť bilaterálna kortikálna nekróza s ireverzibilným poškodením funkcie obličiek. Pri chronickom vazookluzívnom procese a neúplnej oklúzii sa pozoruje renovaskulárna arteriálna hypertenzia s rôznym stupňom chronického zlyhania obličiek. V súčasnosti sa poškodenie renálnej artérie spojené s antifosfolipidovým syndrómom považuje za ďalšiu príčinu renovaskulárnej arteriálnej hypertenzie spolu s aterosklerózou, vaskulitídou a fibromuskulárnou dyspláziou. U mladých pacientov s ťažkou arteriálnou hypertenziou by sa mal antifosfolipidový syndróm s poškodením renálnej artérie zahrnúť do diagnostického vyhľadávania.

Ochorenie malých intrarenálnych ciev (nefropatia spojená s APS)

Napriek dôležitosti trombózy renálnych artérií a žíl sa ich vývoj u pacientov s antifosfolipidovým syndrómom pozoruje menej často ako poškodenie malých intrarenálnych ciev, ktoré je založené na trombotickej mikroangiopatii (pozri „Trombotická mikroangiopatia“).

Klinické a morfologické prejavy a patogenetické znaky trombotickej mikroangiopatie v kontexte antifosfolipidového syndrómu sú podobné ako pri iných mikroangiopatických syndrómoch, predovšetkým pri HUS a TTP. Trombotickú mikroangiopatiu intrarenálnych ciev pri systémovom lupus erythematosus opísali P. Klemperer a kol. v roku 1941, dávno predtým, ako sa sformoval koncept antifosfolipidového syndrómu, a od začiatku 80. rokov 20. storočia sa trombóza glomerulárnych kapilár a intrarenálnych arteriol pri lupusovej nefritíde spája s cirkulujúcim lupusovým antikoagulanciom alebo zvýšeným titrom aCL. Renálnu trombotickú mikroangiopatiu u pacientov s primárnym antifosfolipidovým syndrómom prvýkrát opísali P. Kincaid-Smith a kol. v roku 1988. Autori pozorovali dynamiku morfologických zmien v obličkách žien bez príznakov systémového lupus erythematosus, ale s cirkulujúcim lupusovým antikoagulanciom, tehotenstvom vyvolaným zlyhaním obličiek a opakovanými potratmi, pričom naznačili existenciu novej formy trombotickej mikrovaskulárnej lézie spojenej s prítomnosťou lupusového antikoagulancia. O desať rokov neskôr, v roku 1999, D. Nochy a kol. publikovali prvú klinickú a morfologickú štúdiu renálnej patológie u 16 pacientov s primárnym antifosfolipidovým syndrómom, v ktorej analyzovali morfologické znaky špecifickej cievnej lézie obličiek charakteristickej pre antifosfolipidový syndróm a navrhli pre jej názov termín „nefropatia spojená s antifosfolipidovým syndrómom“. Skutočný výskyt nefropatie spojenej s antifosfolipidovým syndrómom nebol presne stanovený, ale predbežné údaje naznačujú, že u pacientov so systémovým lupus erythematosus predstavuje 25 % pri primárnom antifosfolipidovom syndróme a 32 % pri sekundárnom antifosfolipidovom syndróme. Vo väčšine prípadov sekundárneho antifosfolipidového syndrómu je nefropatia spojená s týmto syndrómom kombinovaná s lupusovou nefritídou, ale môže sa vyvinúť aj ako nezávislá forma poškodenia obličiek pri systémovom lupus erythematosus.

Príznaky poškodenia obličiek pri antifosfolipidovom syndróme

Príznaky poškodenia obličiek spojené s antifosfolipidovým syndrómom sú slabo vyjadrené a často ustupujú do úzadia v porovnaní so závažnými vazookluzívnymi léziami iných orgánov (CNS, srdce, pľúca), ktoré sa pozorujú u pacientov s primárnym antifosfolipidovým syndrómom, čo vedie k predčasnej diagnostike nefropatie. Na druhej strane, pri systémovom lupus erythematosus môžu byť príznaky nefropatie spojenej s antifosfolipidovým syndrómom maskované výraznejšími príznakmi lupusovej nefritídy, ktorá sa dlho považovala za jedinú dominantnú formu patológie obličiek. V tomto ohľade sa nefropatia spojená s antifosfolipidovým syndrómom často nezohľadňuje pri výbere terapeutickej taktiky a hodnotení prognózy primárneho aj sekundárneho antifosfolipidového syndrómu.

• Najčastejším príznakom poškodenia obličiek pri APS je hypertenzia, ktorá sa pozoruje u 70 – 90 % pacientov s primárnym antifosfolipidovým syndrómom. Väčšina z nich má stredne ťažkú hypertenziu, v niektorých prípadoch prechodnú, hoci sa môže vyvinúť aj malígna hypertenzia s poškodením mozgu a očí a môže sa vyvinúť aj ireverzibilné akútne zlyhanie obličiek. Tento priebeh udalostí bol opísaný najmä pri katastrofickom antifosfolipidovom syndróme. Za hlavný patogenetický mechanizmus hypertenzie pri nefropatii spojenej s antifosfolipidovým syndrómom sa považuje aktivácia RAAS v reakcii na renálnu ischémiu a v neskorších štádiách aj na zníženú funkciu obličiek. Dôkazom dominantnej úlohy renálnej ischémie v patogenéze hypertenzie je detekcia hyperplázie buniek juxtaglomerulárneho aparátu obsahujúcich renín v polootvorenej biopsii obličiek alebo pri pitve. U niektorých pacientov môže byť arteriálna hypertenzia jediným príznakom poškodenia obličiek, ale vo väčšine prípadov sa zisťuje v kombinácii so známkami renálnej dysfunkcie.
• Charakteristickým znakom nefropatie spojenej s antifosfolipidovým syndrómom je skorý izolovaný pokles SCF, ktorý niekedy dlhodobo predchádza zhoršeniu funkcie obličiek vylučujúcej dusík. Zlyhanie obličiek je zvyčajne mierne a má pomaly progresívny priebeh. Progresia chronického zlyhania obličiek je často spojená s arteriálnou hypertenziou. Ireverzibilné akútne zlyhanie obličiek, ktoré sa vyvíja u pacientov s katastrofickým antifosfolipidovým syndrómom, bolo popísané iba v kombinácii s malígnou arteriálnou hypertenziou.
• Močový syndróm je u väčšiny pacientov reprezentovaný stredne ťažkou izolovanou proteinúriou. Vývoj nefrotického syndrómu je možný a nevylučuje diagnózu nefropatie spojenej s antifosfolipidovým syndrómom. Zvyšujúca sa proteinúria sa spravidla pozoruje pri ťažkej, nedostatočne korigovanej arteriálnej hypertenzii. Hematúria nie je častým príznakom nefropatie spojenej s antifosfolipidovým syndrómom: vyvíja sa u menej ako 50 % pacientov v kombinácii s proteinúriou. Izolovaná mikrohematúria alebo makrohematúria nebola opísaná.

Pri primárnom antifosfolipidovom syndróme je možná akútna a chronická nefropatia spojená s antifosfolipidovým syndrómom.

• V akútnych prípadoch sa zaznamenáva vývoj akútneho nefritického syndrómu, ktorý sa vyznačuje výraznou mikrohematúriou a proteinúriou v kombinácii s arteriálnou hypertenziou a zvýšením koncentrácie kreatinínu v krvi.
• Chronický priebeh je u väčšiny pacientov charakterizovaný tzv. syndrómom vaskulárnej nefropatie, čo je kombinácia arteriálnej hypertenzie a stredne ťažkej renálnej dysfunkcie, najmä filtračnej, s minimálnym močovým syndrómom. Malý počet pacientov s chronickou APS nefropatiou má nefrotický syndróm.

U pacientov so sekundárnym antifosfolipidovým syndrómom pri systémovom lupus erythematosus sa môže vyvinúť aj nefropatia spojená s antifosfolipidovým syndrómom, ktorá je vo väčšine prípadov kombinovaná s lupusovou nefritídou. Nebola však pozorovaná žiadna korelácia medzi prítomnosťou nefropatie spojenej s antifosfolipidovým syndrómom a morfologickým typom lupusovej nefritídy. Pacienti s kombináciou lupusovej nefritídy a nefropatie spojenej s antifosfolipidovým syndrómom majú častejšie ťažkú arteriálnu hypertenziu a zhoršenú funkciu obličiek ako pacienti s izolovanou lupusovou nefritídou a intersticiálna fibróza sa častejšie zisťuje počas morfologického vyšetrenia. U malej časti pacientov so systémovým lupus erythematosus môže byť nefropatia spojená s antifosfolipidovým syndrómom jedinou formou poškodenia obličiek, ktorá sa vyvíja bez príznakov lupusovej nefritídy. V tomto prípade jej klinické príznaky vo forme narastajúceho zlyhania obličiek, ťažkej arteriálnej hypertenzie, proteinúrie a hematúrie prakticky simulujú obraz rýchlo progresívnej lupusovej nefritídy.