Antifosfolipidový syndróm - liečba

V svetovej literatúre sú opísané nasledujúce hlavné smery liečby antifosfolipidového syndrómu:

• glukokortikoidy v kombinácii s antikoagulanciami a antiagregačnými látkami;
• podávanie glukokortikoidov spolu s kyselinou acetylsalicylovou;
• korekcia hemostázového systému pomocou antikoagulancií a antiagregačných látok;
• monoterapia kyselinou acetylsalicylovou;
• monoterapia heparínom sodným;
• vysoké dávky intravenóznych imunoglobulínov.

Podľa niektorých výskumníkov užívanie prednizolónu spolu s kyselinou acetylsalicylovou zlepšuje výsledky tehotenstva u pacientok s antifosfolipidovým syndrómom. Iní autori poukazujú na veľký počet komplikácií z liečby glukokortikoidmi - steroidné vredy, gestačný diabetes mellitus, osteoporóza atď. Treba poznamenať, že vyššie uvedené vedľajšie účinky sa pozorujú pri užívaní vysokých dávok prednizolónu - až do 60 mg/deň.

Štúdia, ktorú vykonal F. Cowchock (1992), preukázala účinnosť liečby nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej v kombinácii s heparínom sodným v jednej skupine a prednizolónom (40 mg/deň) v druhej skupine. Percento narodených životaschopných detí bolo približne rovnaké - okolo 75 %, ale v skupine užívajúcej prednizolón sa zaznamenalo viac komplikácií.

Bolo zistené, že liečba antikoagulanciami a antiagregačnými látkami v kombinácii (heparín sodný v dávke 10 000 IU/deň + kyselina acetylsalicylová v dávke 75 mg/deň) je účinnejšia ako monoterapia kyselinou acetylsalicylovou - 71 % a 42 % životaschopných pôrodov.

Bez terapie sa narodenie životaschopných detí pozoruje iba v 6 % prípadov.

V posledných rokoch sa zahraniční autori pokúšali rozdeliť pacientov s antifosfolipidovým syndrómom do skupín na základe anamnestických údajov s následným predpisovaním liečebných režimov.

Preto je u žien s klasickým antifosfolipidovým syndrómom s anamnézou trombózy potrebné predpísať heparínovú liečbu od skorých štádií tehotenstva (od okamihu vizualizácie vajíčka) pod kontrolou koagulačných testov, ako aj kyselinu acetylsalicylovú (81–100 mg/deň), kombinovaný liek obsahujúci vápnik a cholekalciferol.

Pri anamnéze preeklampsie sa okrem antikoagulačnej a antiagregačnej liečby používajú intravenózne imunoglobulíny v dávke 400 mg/kg počas 5 dní každý mesiac (táto metóda sa u nás nepoužíva).

V prípade straty plodu bez anamnézy cievnej trombózy sa používa antikoagulačná a antiagregačná liečba v nízkych, udržiavacích dávkach (kyselina acetylsalicylová do 100 mg/deň, heparín sodný v dávke 10 000 IU/deň, nízkomolekulárne heparíny v profylaktických dávkach).

Cirkulácia ACL aj pri vysokých titroch bez anamnézy trombózy a potratu nevyžaduje farmakoterapiu; indikované je iba pozorovanie.

Bola vyvinutá a aplikuje sa schéma liečby pacientov s antifosfolipidovým syndrómom.

• Nízkodávková glukokortikoidná terapia - 5–15 mg/deň, čo sa týka prednizolónu.
• Korekcia hemostatických porúch antiagregačnými látkami a antikoagulanciami.
• Prevencia placentárnej insuficiencie.
• Prevencia reaktivácie vírusovej infekcie u nosičov vírusu herpes simplex typu II a cytomegalovírusu.
• Liečba placentárnej insuficiencie.
• Terapeutická plazmaferéza podľa indikácií.

V súčasnosti sa používanie vysokých dávok glukokortikoidov (40–60 mg/deň) považuje za neopodstatnené kvôli vysokému riziku vedľajších účinkov. Glukokortikoidnú terapiu používame v nízkych a stredných dávkach (5–15 mg v prepočte na prednizolón) počas celého tehotenstva a 10–15 dní po pôrode, po ktorých nasleduje postupné vysadzovanie.

Osobitná pozornosť by sa mala venovať korekcii hemostatických vaskulárno-trombocytových a mikrocirkulačných porúch. V prípade hyperfunkcie krvných doštičiek je patogeneticky najviac opodstatnené použitie dipyridamolu (75-150 mg denne). Liek zlepšuje uteroplacentárny a fetoplacentárny prietok krvi, relapsuje morfofunkčné poruchy placenty. Okrem toho je dipyridamol jedným z mála antiagregačných látok povolených na použitie v ranom štádiu tehotenstva. Monitorovanie hemostatických parametrov sa vykonáva raz za 2 týždne počas výberu liečby - podľa indikácií.

Ako alternatíva je prijateľné použitie kyseliny acetylsalicylovej (81 – 100 mg/deň).

V prípadoch, keď je patologická aktivita krvných doštičiek kombinovaná s hyperkoaguláciou v plazmatickej väzbe a objavením sa markerov intravaskulárnej koagulácie krvi, je skoré použitie malých dávok heparínu sodného (5000 U 2-3-krát denne subkutánne) patogeneticky opodstatnené. Trvanie liečby heparínom určuje závažnosť porúch hemostázy. Podávanie malých dávok kyseliny acetylsalicylovej (81-100 mg/deň) pomáha zosilniť účinok heparínu a zabraňuje rozvoju hyperkoagulácie. Použitie nízkomolekulárnych heparínov zostáva jednou z hlavných metód patogenetickej liečby antifosfolipidového syndrómu.

Pri použití heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sa oveľa menej často vyvíja taká závažná komplikácia, ako je heparínom indukovaná trombocytopénia, spojená s imunitnou odpoveďou na tvorbu komplexu heparín-antiheparínový faktor krvných doštičiek.

Nízkomolekulárne heparíny s menšou pravdepodobnosťou spôsobujú osteoporózu aj pri dlhodobom užívaní, vďaka čomu je ich použitie počas tehotenstva bezpečnejšie a opodstatnenejšie.

Na prevenciu osteoporózy sa predpisujú prípravky vápnika - 1500 mg/deň uhličitanu vápenatého v kombinácii s cholekalciferolom.

Nízkomolekulárne heparíny spôsobujú hemoragické komplikácie menej často ako heparín sodný a tieto komplikácie sú menej nebezpečné. Infiltrácia a bolesť, hematómy, bežné pri injekciách heparínu sodného, sú pri použití nízkomolekulárnych heparínov výrazne menej výrazné, takže ich pacienti lepšie tolerujú, čo umožňuje dlhodobé užívanie liekov.

Na rozdiel od konvenčného heparínu sodného, nízkomolekulárne heparíny spravidla nestimulujú ani nezvyšujú agregáciu krvných doštičiek, ale naopak ju oslabujú, čo robí ich použitie výhodnejším na prevenciu trombózy.

Nízkomolekulárne heparíny si zachovali pozitívne vlastnosti heparínu sodného. Je mimoriadne dôležité, že neprenikajú placentárnou bariérou a môžu sa používať na prevenciu a liečbu u tehotných žien bez akýchkoľvek negatívnych následkov pre plod a novorodenca.

Hlavnými liekmi používanými v pôrodníckej praxi sú enoxaparín sodný, dalteparín sodný a nadroparín vápenatý. Na terapeutické účely je opodstatnené užívať lieky 2-krát denne, pretože ich polčas rozpadu je až 4 hodiny, ale účinok liekov pretrváva až 24 hodín. Použitie nízkomolekulárnych heparínov v nízkych dávkach nevyžaduje takú prísnu kontrolu hemostázy ako pri použití heparínu sodného. Dávky liekov:

• enoxaparín sodný - profylaktická dávka 20-40 mg jedenkrát denne, terapeutická - 1 mg/kg telesnej hmotnosti (rozdelenie dennej dávky do 1 alebo 2 subkutánnych injekcií);
• dalteparín sodný - 2500–5000 IU 1–2-krát denne alebo 50 IU/kg telesnej hmotnosti;
• nadroparín vápenatý - 0,3-0,6 ml (2850-5700 IU) 1-2 krát denne, terapeutická dávka je 0,01 ml (95 IU) / kg 2-krát denne. Kombinovaná liečba s glukokortikoidmi, imunoglobulínmi, antikoagulanciami a antiagregačnými látkami však nie vždy vedie k požadovanému výsledku kvôli možnému vzniku intolerancie liekov, nedostatočnej účinnosti použitých dávok, ako aj kvôli výskytu vedľajších účinkov. Okrem toho existuje kategória pacientov rezistentných na farmakoterapiu.

Plazmaferéza má množstvo špecifických účinkov. Podporuje detoxikáciu, úpravu reologických vlastností krvi, imunokorekciu a zvýšenú citlivosť na endogénne a liečivé látky. To vytvára predpoklady pre jej použitie u pacientov s antifosfolipidovým syndrómom.

Použitie plazmaferézy mimo tehotenstva umožňuje znížiť aktivitu autoimunitného procesu, normalizovať hemostatické poruchy pred začiatkom tehotenstva, pretože tehotenstvo sa stáva kritickým momentom pre priebeh antifosfolipidového syndrómu v dôsledku rozvoja hyperkoagulácie u týchto pacientok.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikácie pre plazmaferézu počas tehotenstva

• vysoká aktivita autoimunitného procesu;
• hyperkoagulácia ako prejav chronického syndrómu diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, ktorý nezodpovedá gestačnému veku a nemožno ho korigovať liekmi;
• alergické reakcie na podávanie antikoagulancií a antiagregačných látok;
• aktivácia bakteriálno-vírusovej infekcie (chorioamnionitída) počas tehotenstva v reakcii na použité glukokortikoidy;
• exacerbácia chronickej gastritídy a/alebo žalúdočného vredu, dvanástnikového vredu, vyžadujúca zníženie dávok glukokortikoidov alebo ukončenie imunosupresívnej liečby.

Technika plazmaferézy zahŕňa exfúziu 30 % objemu cirkulujúcej plazmy v jednom sedení, čo je 600 – 900 ml. Substitúcia plazmy sa vykonáva koloidnými a kryštaloidnými roztokmi. Pomer objemu odstránenej plazmy k objemu roztokov substituujúcich plazmu je mimo tehotenstva 1:1 a počas tehotenstva 1:1,2 s použitím 100 ml 10 % roztoku albumínu. Plazmaferéza sa stala účinnou metódou liečby pacientov s antifosfolipidovým syndrómom a možno ju použiť v kombinácii s inými liekmi.

V niektorých prípadoch, najmä u vírusonosičov, môže dlhodobé užívanie glukokortikoidov spôsobiť chorioamnionitídu, ktorá nepriaznivo ovplyvňuje priebeh tehotenstva a vedie k infekcii plodu. Aby sa zabránilo aktivácii chronickej infekcie, používa sa intravenózne kvapkové podávanie normálneho ľudského imunoglobulínu v dávke 25 ml každý druhý deň trikrát v každom trimestri tehotenstva alebo 10% roztok imunoglobulínu (γ-globulínu) v dávke 5 g v intervaloch 1–2 dní, 2 podania v rámci kúry.

Vyšetrenie a príprava liekov u pacientok s antifosfolipidovým syndrómom by sa mali vykonať pred tehotenstvom. Vyšetrenie začína zberom anamnézy, pričom sa venuje pozornosť potratom v rôznych štádiách tehotenstva, rozvoju gestácie, hypotrofii plodu, placentárnej insuficiencii, trombóze rôznych lokalizácií. Ďalším krokom je stanovenie prítomnosti lupusového antikoagulancia, LAC a kontrola hemostázy. V prípade pozitívneho testu na lupusové antikoagulanciá a prítomnosti LAC by sa vyšetrenie malo opakovať v intervale 6-8 týždňov. Počas tohto obdobia by sa malo vykonať vyšetrenie a liečba pohlavne prenosných infekcií, ako aj komplexné vyšetrenie vrátane hormonálneho profilu, HSG, ultrazvuku, genetického poradenstva. V prípade opakovaných pozitívnych testov na lupusové antikoagulanciá a zmien v parametroch hemostaziogramu by sa mala liečba začať mimo tehotenstva. Terapia sa volí individuálne v závislosti od aktivity autoimunitného procesu a zahŕňa antiagregačné látky, antikoagulanciá, glukokortikoidy a v prípade potreby terapeutickú plazmaferézu mimo tehotenstva.

Indikácie pre konzultáciu s inými špecialistami

Pôrodníci a gynekológovia liečia pacientky s trombózou v anamnéze spolu s cievnymi chirurgmi. V prípade venóznej trombózy v popôrodnom období sa spolu s cievnym chirurgom rozhoduje o otázke nahradenia priamych antikoagulancií (heparín sodný) nepriamymi (antagonista vitamínu K - warfarín) a o trvaní antitrombotickej liečby. V prípade trombózy mozgových ciev, zlyhania pečene (trombóza pečeňových žíl - Budd-Chiariho syndróm), trombózy mezenterických ciev (črevná nekróza, peritonitída), nefrotického syndrómu, zlyhania obličiek, trombózy retinálnych artérií sú potrebné konzultácie s neurológom, hepatológom, nefrológom, chirurgom, reumatológom, oftalmológom atď.

Chirurgická liečba antifosfolipidového syndrómu

Potreba chirurgickej liečby vzniká v prípade trombózy počas tehotenstva a v popôrodnom období. Otázka potreby chirurgickej liečby vrátane inštalácie cava filtra na prevenciu pľúcnej embólie sa rozhoduje spoločne s cievnymi chirurgmi.

Manažment tehotenstva

• Od raných štádií tehotenstva sa monitoruje aktivita autoimunitného procesu vrátane stanovenia lupusového antikoagulancia, antifosfolipidových protilátok, antikardiolipínových protilátok a kontroly hemostázy s individuálnym výberom dávok antikoagulancií, antiagregačných a glukokortikoidných liekov.
• Pri vykonávaní antikoagulačnej liečby je potrebný týždenný klinický krvný test s počtom krvných doštičiek počas prvých 3 týždňov na včasnú diagnostiku trombocytopénie a potom aspoň raz za 2 týždne.
• Ultrazvuková fetometria sa vykonáva na sledovanie rýchlosti rastu a vývoja plodu; od 16. týždňa tehotenstva sa fetometria vykonáva v 3–4-týždňových intervaloch na sledovanie rýchlosti rastu plodu a množstva plodovej vody.
• V druhom trimestri tehotenstva sa vykonávajú vyšetrenia a liečba pohlavne prenosných infekcií a monitoruje sa stav krčka maternice.
• V druhom a treťom trimestri sa vyšetrujú funkcie pečene a obličiek: hodnotenie prítomnosti proteinúrie, hladiny kreatinínu, močoviny, enzýmov - alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy.
• Ultrazvukový Doppler sa používa na včasnú diagnostiku a liečbu prejavov placentárnej insuficiencie, ako aj na posúdenie účinnosti terapie.
• CTG od 33. – 34. týždňa tehotenstva sa používa na posúdenie stavu plodu a výber načasovania a spôsobu pôrodu.
• Počas pôrodu je potrebné starostlivé monitorovanie srdca kvôli chronickej intrauterinnej fetálnej hypoxii rôzneho stupňa závažnosti a možnosti vzniku akútnej intrauterinnej fetálnej hypoxie na jej pozadí, ako aj kvôli zvýšenému riziku odlúčenia normálne umiestnenej placenty.
• Stav rodičiek sa monitoruje, pretože riziko tromboembolických komplikácií sa v popôrodnom období zvyšuje. Liečba glukokortikoidmi pokračuje 2 týždne po pôrode s postupným vysadzovaním.
• Hemostatický systém sa monitoruje bezprostredne pred pôrodom, počas pôrodu a 3. až 5. deň po pôrode. V prípade závažnej hyperkoagulácie je potrebné predpísať heparín sodný 10–15 000 U/deň subkutánne počas 10 dní, kyselinu acetylsalicylovú do 100 mg/deň počas 1 mesiaca. U pacientok užívajúcich antiagregačné látky a antikoagulanciá je laktácia potlačená. V prípade krátkodobých zmien v hemostatickom systéme, ktoré reagujú na farmakologickú liečbu, je možné dojčenie odložiť na dobu liečby pri zachovaní laktácie.

Vzdelávanie pacientov

Ak je pacientke diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm, mala by byť informovaná o potrebe liečby počas tehotenstva a sledovania plodu. Ak sa objavia príznaky venóznej trombózy ciev v nohách - začervenanie, opuch, bolesť pozdĺž žíl - mali by ste okamžite vyhľadať lekára.

Ďalšia liečba pacienta

Pacientky s antifosfolipidovým syndrómom s vaskulárnymi trombózami potrebujú kontrolu hemostázy a pozorovanie cievnym chirurgom a reumatológom aj po ukončení tehotenstva. Otázka vhodnosti a trvania liečby antikoagulanciami a antiagregačnými látkami (vrátane kyseliny acetylsalicylovej a warfarínu) sa posudzuje individuálne.