Adrenostimulanciá a adrenomimetiká

Všetky adrenostimulanty majú štrukturálnu podobnosť s prírodným adrenalínom. Niektoré z nich môžu mať výrazné pozitívne inotropné vlastnosti (kardiotonické), iné - vazokonstrikčný alebo prevažne vazokonstrikčný účinok (fenylefrín, norepinefrín, metoxamín a efedrín) a sú zjednotené pod názvom vazopresory.

[ 1 ]

Adrenergné stimulanty a adrenomimetiká: miesto v terapii

V praxi anestéziológie a intenzívnej starostlivosti je dominantnou metódou podávania kardiotoník a vazopresorov intravenózne. Okrem toho sa adrenomimetiká môžu podávať bolusovo a používať infúziou. V klinickej anestéziológii sa adrenomimetiká s prevažne pozitívnym inotropným a chronotropným účinkom používajú najmä pri nasledujúcich syndrómoch:

• syndróm nízkeho CO spôsobený zlyhaním ľavej alebo pravej komory (ĽK alebo PK) (adrenalín, dopamín, dobutamín, izoproterenol);
• hypotenzný syndróm (fenylefrín, norepinefrín, metoxamín);
• bradykardia s poruchami vedenia vzruchov (izoproterenol, adrenalín, dobutamín);
• bronchospastický syndróm (adrenalín, efedrín, izoproterenol);
• anafylaktoidná reakcia sprevádzaná hemodynamickými poruchami (adrenalín);
• stavy sprevádzané zníženou diurézou (dopamín, dopexamín, fenoldopam).

Medzi klinické situácie, v ktorých by sa mali použiť vazopresory, patria:

• znížený TPS spôsobený predávkovaním vazodilatanciami alebo endotoxémiou (endotoxický šok);
• použitie inhibítorov fosfodiesterázy na udržanie požadovaného perfúzneho tlaku;
• liečba zlyhania pravej komory spojeného s arteriálnou hypotenziou;
• anafylaktický šok;
• intrakardiálny skrat z pravej strany doľava;
• núdzová korekcia hemodynamiky na pozadí hypovolémie;
• udržiavanie požadovaného perfúzneho tlaku pri liečbe pacientov s dysfunkciou myokardu, ktorá je refraktérna na inotropnú a objemovú terapiu.

Existuje mnoho protokolov, ktoré regulujú použitie kardiotoník alebo vazopresorov v danej klinickej situácii.

Najčastejšie indikácie pre použitie liekov tejto triedy sú uvedené vyššie, ale treba zdôrazniť, že každý liek má svoje individuálne indikácie. Adrenalín je teda liekom voľby v prípade akútnej zástavy srdca - v tomto prípade sa okrem intravenóznej infúzie liek podáva intrakardiálne. Adrenalín je nenahraditeľný pri anafylaktickom šoku, alergickom edéme hrtana, pri úľave od akútnych záchvatov bronchiálnej astmy, alergických reakciách, ktoré sa vyvíjajú pri užívaní liekov. Hlavnou indikáciou pre jeho použitie je však akútne srdcové zlyhanie. Adrenergné agonisty pôsobia na všetky adrenoreceptory v rôznej miere. Adrenalín sa často používa po operácii srdca s KPB na korekciu dysfunkcie myokardu spôsobenej reperfúziou a postischemickým syndrómom. Adrenergné agonisty sa odporúčajú používať v prípadoch syndrómu nízkeho srdcového výdaja na pozadí nízkeho pľúcneho odporu. Adrenalín je liekom voľby pri liečbe závažného zlyhania ľavej komory. Treba zdôrazniť, že v týchto prípadoch je potrebné použiť dávky, ktoré niekedy niekoľkonásobne presahujú 100 ng/kg/min. V takejto klinickej situácii, aby sa znížil nadmerný vazopresorický účinok adrenalínu, mal by sa kombinovať s vazodilatanciami (napr. nitroglycerín 25-100 ng/kg/min). Pri dávke 10-40 ng/kg/min poskytuje adrenalín rovnaký hemodynamický účinok ako dopamín v dávke 2,5-5 mcg/kg/min, ale spôsobuje menšiu tachykardiu. Aby sa predišlo arytmii, tachykardii a ischémii myokardu - účinkom, ktoré sa vyvíjajú pri použití vysokých dávok, možno adrenalín kombinovať s beta-blokátormi (napr. esmolol v dávke 20-50 mg).

Dopamín je liekom voľby, keď je potrebná kombinácia inotropného a vazokonstrikčného účinku. Jedným z významných negatívnych vedľajších účinkov dopamínu pri užívaní vysokých dávok lieku je tachykardia, tachyarytmia a zvýšená spotreba kyslíka myokardu. Dopamín sa často používa v kombinácii s vazodilatanciami (nitroprusid sodný alebo nitroglycerín), najmä pri užívaní lieku vo vysokých dávkach. Dopamín je liekom voľby, keď existuje kombinácia zlyhania ľavej komory a zníženej diurézy.

Dobutamín sa používa v monoterapii alebo v kombinácii s nitroglycerínom pri pľúcnej hypertenzii, pretože v dávke do 5 mcg/kg/min dobutamín znižuje pľúcny cievny odpor. Táto vlastnosť dobutamínu sa využíva na zníženie afterloadu pravej komory pri liečbe zlyhania pravej komory.

Izoproterenol je liekom voľby pri liečbe dysfunkcie myokardu spojenej s bradykardiou a vysokým cievnym odporom. Okrem toho by sa tento liek mal používať pri liečbe syndrómu nízkeho koronárneho prietoku krvi u pacientov s obštrukčnými pľúcnymi chorobami, najmä u pacientov s bronchiálnou astmou. Negatívnou vlastnosťou izoproterenolu je jeho schopnosť znižovať koronárny prietok krvi, preto by sa jeho použitie u pacientov s ischemickou chorobou srdca malo obmedziť. Izoproterenol sa používa pri pľúcnej hypertenzii, pretože je jedným z mála látok, ktoré spôsobujú vazodilatáciu ciev malého obehu. V tomto ohľade sa široko používa pri liečbe zlyhania pravej komory spôsobeného pľúcnou hypertenziou. Izoproterenol zvyšuje automaticitu a vodivosť srdcového svalu, vďaka čomu sa používa pri bradyarytmiách, slabosti sínusového uzla a AV blokádach. Prítomnosť pozitívnych chronotropných a bathmotropných účinkov izoproterenolu v kombinácii so schopnosťou dilatovať cievy pľúcneho obehu z neho urobila liek voľby na obnovenie rytmu a vytvorenie najpriaznivejších podmienok pre fungovanie pravej komory po transplantácii srdca.

V porovnaní s dopamínom a dobutamínom má dopexamín menej výrazné inotropné vlastnosti. Naopak, dopexamín má výraznejšie diuretické vlastnosti, preto sa často používa na stimuláciu diurézy pri septickom šoku. Okrem toho sa v tejto situácii dopexamín používa aj na zníženie endotoxémie.

Fenylefrín je najčastejšie používaný vazopresor. Používa sa pri kolapse a hypotenzii spojenej so zníženým cievnym tonusom. Okrem toho sa v kombinácii s kardiotonikmi používa pri liečbe syndrómu nízkeho CO na zabezpečenie potrebného perfúzneho tlaku. Na rovnaký účel sa používa v prípadoch anafylaktického šoku v kombinácii s adrenalínom a objemovým zaťažením. Vyznačuje sa rýchlym nástupom účinku (1-2 min), trvaním účinku po bolusovom podaní je 5 min, terapia sa zvyčajne začína dávkou 50-100 mcg a potom sa prechádza na infúziu lieku v dávke 0,1-0,5 mcg/kg/min. Pri anafylaktickom a septickom šoku môžu dávky fenylefrínu na korekciu cievnej insuficiencie dosiahnuť 1,5-3 mcg/kg/min.

Okrem situácií spojených so samotnou hypotenziou sa norepinefrín predpisuje pacientom s dysfunkciou myokardu, ktorá je refraktérna na inotropnú a objemovú terapiu, aby sa udržal požadovaný perfúzny tlak. Norepinefrín sa široko používa na udržanie krvného tlaku pri použití inhibítorov fosfodiesterázy na korekciu dysfunkcie myokardu spôsobenej zlyhaním pravej komory. Okrem toho sa adrenergné agonisty používajú pri anafylaktoidných reakciách, keď dochádza k prudkému poklesu systémového odporu. Zo všetkých vazopresorov začína norepinefrín účinkovať najrýchlejšie - účinok sa pozoruje po 30 sekundách, trvanie účinku po bolusovom podaní je 2 minúty, terapia sa zvyčajne začína infúziou lieku v dávke 0,05-0,15 mcg/kg/min.

Efedrín sa môže použiť v klinických situáciách, kde dochádza k zníženiu systémovej rezistencie u pacientov s obštrukčnými pľúcnymi chorobami, pretože stimuláciou beta2 receptorov efedrín spôsobuje bronchodilatáciu. Okrem toho sa v anestéziologickej praxi efedrín používa na zvýšenie krvného tlaku, najmä počas spinálnej anestézie. Efedrín našiel široké uplatnenie pri myasténii, narkolepsii, otravách liekmi a liekmi na spanie. Účinok lieku sa prejaví po 1 minúte a trvá 5 až 10 minút po bolusovom podaní. Liečba sa zvyčajne začína dávkou 2,5 – 5 mg.

Metoxamín sa používa v situáciách, keď je potrebné rýchlo odstrániť hypotenziu, pretože je to mimoriadne silný vazokonstriktor. Vyznačuje sa rýchlym nástupom účinku (1-2 min), trvanie účinku po bolusovom podaní je 5-8 min, terapia sa zvyčajne začína dávkou 0,2-0,5 mg.

Hyperstimulácia vaskulárnych alfa receptorov môže viesť k prudkej hypertenzii, ktorá môže viesť k hemoragickej mozgovej príhode. Kombinácia tachykardie a hypertenzie je obzvlášť nebezpečná, pretože u pacientov s ischemickou chorobou srdca môže vyvolať záchvaty angíny pectoris a u pacientov so zníženými funkčnými rezervami myokardu dýchavičnosť a pľúcny edém.

Stimuláciou alfa receptorov adrenergné agonisty zvyšujú vnútroočný tlak, takže ich nemožno použiť pri glaukóme.

Užívanie vysokých dávok liekov stimulujúcich alfa1 počas dlhého obdobia, ako aj nízkych dávok týchto liekov u pacientov s periférnymi cievnymi ochoreniami, môže spôsobiť vazokonstrikciu a poruchy periférneho krvného obehu. Prvým prejavom nadmernej vazokonstrikcie môže byť piloerekcia („husacia koža“).

Pri použití adrenergných látok stimulácia beta2 receptorov inhibuje uvoľňovanie inzulínu z pankreatických buniek, čo môže viesť k hyperglykémii. Stimulácia alfa receptorov môže byť sprevádzaná zvýšením tonusu zvierača močového mechúra a retenciou moču.

Extravaskulárne podávanie adrenergných látok môže viesť k nekróze a deskvamácii kože.

[ 2 ], [ 3 ]

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Mechanizmus účinku väčšiny farmakologických účinkov liekov v tejto skupine je založený, ako už názov napovedá, na stimulácii rôznych adrenergných receptorov. Pozitívny inotropný účinok týchto liekov je spôsobený účinkom na beta-adrenergné receptory srdca, vazokonstrikcia je výsledkom stimulácie alfa1-adrenergných receptorov ciev a vazodilatácia je spôsobená aktiváciou alfa2- aj beta2-adrenergných receptorov. Niektoré adrenergné stimulanty tejto skupiny (dopamín a dopexamín) stimulujú okrem adrenergných receptorov aj dopamínové receptory, čo vedie k dodatočnej vazodilatácii a miernemu zvýšeniu kontraktility srdca. Nový liek fenoldopam je selektívny stimulant DA1-receptorov. Má silný selektívny účinok na renálne cievy, čo spôsobuje zvýšenie PC. Fenoldopam má veľmi slabý pozitívny inotropný účinok v kombinácii s vazodilatáciou.

Adrenomimetiká majú výrazný účinok na hladké svaly vnútorných orgánov. Stimuláciou beta2-adrenoreceptorov priedušiek uvoľňujú hladké svaly priedušiek a eliminujú bronchospazmus. Pod vplyvom adrenomimetík sa znižuje tonus a motilita gastrointestinálneho traktu a maternice (v dôsledku excitácie alfa- a beta-adrenoreceptorov), tonizujú sa zvierače (stimulácia alfa-adrenoreceptorov). Adrenomimetiká majú priaznivý účinok na LUT, najmä na pozadí svalovej únavy, ktorá je spojená so zvýšeným uvoľňovaním ACh z presynaptických zakončení, ako aj s priamym účinkom adrenomimetík na sval.

Adrenomimetiká majú významný vplyv na metabolizmus. Adrenomimetiká stimulujú glykogenolýzu (dochádza k hyperglykémii, zvyšuje sa obsah kyseliny mliečnej a draslíkových iónov v krvi) a lipolýzu (zvýšenie obsahu voľných mastných kyselín v krvnej plazme). Glykogenolytický účinok adrenomimetík je zrejme spojený so stimulačným účinkom na beta2 receptory svalových buniek, pečene a aktiváciou membránového enzýmu adenylátcyklázy. Ten vedie k akumulácii cAMP, ktorý katalyzuje premenu glykogénu na glukóza-1-fosfát. Táto vlastnosť adrenomimetík, najmä adrenalínu, sa využíva pri liečbe hypoglykemickej kómy alebo predávkovania inzulínom.

Keď adrenomimetiká ovplyvňujú centrálny nervový systém, prevládajú excitačné účinky - môže sa vyskytnúť úzkosť, tremor, stimulácia centra zvracania atď. Vo všeobecnosti adrenomimetiká stimulujú metabolizmus, čím zvyšujú spotrebu kyslíka.

Závažnosť účinkov adrenergných stimulantov je určená nasledujúcimi faktormi:

• koncentrácia liekov v plazme;
• citlivosť receptora a jeho schopnosť viazať sa na agonistu;
• podmienky pre transport vápenatých iónov do bunky.

Afinita konkrétneho lieku k určitému typu receptora je obzvlášť dôležitá. Ten v konečnom dôsledku určuje účinok lieku.

Závažnosť a povaha účinkov mnohých adrenergných stimulantov do značnej miery závisí od použitej dávky, pretože citlivosť adrenergných receptorov na rôzne lieky nie je rovnaká.

Napríklad v malých dávkach (30-60 ng/kg/min) adrenalín pôsobí prevažne na beta receptory, vo veľkých dávkach (90 ng/kg/min a vyšších) prevláda alfa stimulácia. V dávke 10-40 ng/kg/min poskytuje adrenalín rovnaký hemodynamický účinok ako dopamín v dávke 2,5-5 mcg/kg/min, pričom spôsobuje menšiu tachykardiu. Vo veľkých dávkach (60-240 ng/kg/min) môžu adrenomimetiká spôsobiť arytmiu, tachykardiu, zvýšenú spotrebu kyslíka myokardiom a v dôsledku toho ischémiu myokardu.

Dopamín, podobne ako adrenalín, je kardiotonikum. Treba poznamenať, že dopamín je približne 2-krát menej účinný na alfa receptory ako adrenalín, ale ich účinky sú porovnateľné z hľadiska inotropných účinkov. V malých dávkach (2,5 μg/kg/min) dopamín primárne stimuluje dopaminergné receptory a v dávke 5 μg/kg/min aktivuje beta1 a alfa receptory, pričom prevládajú jeho pozitívne inotropné účinky. V dávke 7,5 μg/kg/min a vyššej prevláda alfa stimulácia sprevádzaná vazokonstrikciou. Vo veľkých dávkach (viac ako 10-5 μg/kg/min) dopamín spôsobuje pomerne výraznú tachykardiu, čo obmedzuje jeho použitie, najmä u pacientov s ischemickou chorobou srdca. Bolo zistené, že dopamín spôsobuje výraznejšiu tachykardiu v porovnaní s adrenalínom v dávkach vedúcich k rovnakému inotropnému účinku.

Dobutamín, na rozdiel od adrenalínu a idopamínu, je inodilatátor. Pri dávke do 5 mcg/kg/min má prevažne inotropný a vazodilatačný účinok, stimuluje beta1 a beta2-adrenoreceptory a prakticky nemá žiadny vplyv na a-adrenoreceptory. Pri dávke vyššej ako 5-7 mcg/kg/min liek začína pôsobiť na a-receptory, a tým zvyšuje afterload. Z hľadiska inotropného účinku nie je dobutamín horší ako adrenalín a prevyšuje dopamín. Hlavnou výhodou dobutamínu oproti dopamínu a adrenalínu je, že dobutamín v menšej miere zvyšuje spotrebu kyslíka myokardom a vo väčšej miere zvyšuje dodávanie kyslíka do myokardu. Toto je obzvlášť dôležité pri použití u pacientov s ischemickou chorobou srdca.

Izoproterenol by mal byť na prvom mieste z hľadiska jeho pozitívneho inotropného účinku. Na dosiahnutie iba inotropného účinku sa izoproterenol používa v dávke 25 – 50 ng/kg/min. Vo vysokých dávkach má liek silný pozitívny chronotropný účinok a vďaka tomuto účinku ešte viac zvyšuje srdcový výkon.

Dopexamín je syntetický katecholamín, štrukturálne podobný dopamínu a dobutamínu. Jeho štrukturálna podobnosť s vyššie uvedenými liekmi sa odráža v jeho farmakologických vlastnostiach - ide o kombináciu účinkov dopamínu a dobutamínu. V porovnaní s dopamínom a dobutamínom má dopexamín menej výrazné inotropné vlastnosti. Optimálne dávky dopexamínu, pri ktorých sú jeho klinické účinky maximálne prejavené, sa pohybujú od 1 do 4 mcg/kg/min.

Adrenomimetiká, ktoré majú vo svojom spektre účinku beta-stimulačný účinok, môžu skrátiť atrioventrikulárne (AV) vedenie a tým prispieť k rozvoju tachyarytmie. Adrenomimetiká s prevažujúcim účinkom na alfa-adrenoreceptory sú schopné zvýšiť cievny tonus a môžu sa použiť ako vazopresory.

Farmakokinetika

Biologická dostupnosť adrenomimetík do značnej miery závisí od spôsobu podania. Po perorálnom podaní nie sú lieky účinné, pretože sa rýchlo konjugujú a oxidujú v gastrointestinálnej sliznici. Pri subkutánnom a intramuskulárnom podaní sa lieky absorbujú úplnejšie, ale rýchlosť ich absorpcie je určená prítomnosťou alebo neprítomnosťou vazokonstrikčného účinku, ktorý tento proces spomaľuje. Po vstupe do systémového krvného obehu sa adrenomimetiká slabo (10-25 %) viažu na alfa-1-kyslé glykoproteíny krvnej plazmy. V terapeutických dávkach adrenomimetiká prakticky neprenikajú cez hematoencefalickú bariéru a nemajú centrálne účinky.

V systémovom obehu sa väčšina adrenomimetík metabolizuje špecifickými enzýmami MAO a katechol-ortometyltransferázou (COMT), ktoré sú prítomné v rôznych množstvách v pečeni, obličkách, pľúcach a krvnej plazme. Výnimkou je izoproterenol, ktorý nie je substrátom pre MAO. Niektoré lieky sú konjugované s kyselinou sírovou a glukurónovou (dopamín, dopexamín, dobutamín). Vysoká aktivita COMT a MAO vo vzťahu k adrenomimetikám určuje krátke trvanie účinku liekov v tejto skupine pri akejkoľvek ceste podania. Metabolity adrenomimetík nemajú farmakologickú aktivitu s výnimkou metabolitov adrenalínu. Jeho metabolity majú beta-adrenolytickú aktivitu, čo môže vysvetľovať rýchly rozvoj tachyfylaxie na adrenalín. Druhým mechanizmom tachyfylaxie, ktorý bol stanovený relatívne nedávno, je blokovanie účinku liekov beta-arestínovým proteínom. Tento proces sa iniciuje väzbou adrenomimetík na zodpovedajúce receptory. Adrenomimetiká sa v moči objavujú v nezmenenej forme iba v malých množstvách.

Znášanlivosť a vedľajšie účinky

Spektrum vedľajších účinkov adrenergných liekov je spôsobené ich nadmernou stimuláciou zodpovedajúcich adrenergných receptorov.

Adrenomimetiká sa nemajú predpisovať v prípadoch závažnej arteriálnej hypertenzie (napr. feochromocytóm), závažnej aterosklerózy, tachyarytmie, tyreotoxikózy. Adrenomimetiká s prevažne vazokonstrikčným účinkom sa nemajú používať v prípadoch:

• Zlyhanie ľavej komory na pozadí vysokého systémového cievneho odporu;
• Zlyhanie pravej komory na pozadí zvýšeného pľúcneho odporu;
• renálna hypoperfúzia.

Pri liečbe inhibítormi MAO sa má dávka adrenomimetík niekoľkonásobne znížiť alebo sa nemajú používať vôbec. Neodporúča sa kombinovať tieto lieky s niektorými celkovými anestetikami (halotán, cyklopropán). Adrenomimetiká sa nemajú používať ako počiatočná liečba hypovolemického šoku. Ak sa používajú, tak len v malých dávkach na pozadí intenzívnej objemovej terapie. Jednou z kontraindikácií je prítomnosť akejkoľvek prekážky plnenia alebo vyprázdňovania komôr: srdcová tamponáda, konstriktívna perikarditída, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia, aortálna stenóza.

Interakcia

Halogénované inhalačné anestetiká zvyšujú citlivosť myokardu na katecholamíny, čo môže viesť k život ohrozujúcim srdcovým arytmiám.

Tricyklické antidepresíva zvyšujú hypertenzný účinok dobutamínu, adrenalínu, norepinefrínu a znižujú hypertenzný účinok dopamínu a efedrínu; účinok fenylefrínu sa môže buď zosilniť, alebo zoslabiť.

Inhibítory MAO výrazne zvyšujú účinky dopamínu, adrenalínu, norepinefrínu a efedrínu, preto sa ich súbežnému užívaniu treba vyhnúť.

Použitie adrenergných látok v pôrodníctve na pozadí užívania oxytocínu môže spôsobiť závažnú hypertenziu.

Bretylium a guanetidín zosilňujú účinok dobutamínu, adrenalínu, norepinefrínu a môžu vyvolať rozvoj srdcových arytmií alebo hypertenzie.

Kombinácia adrenomimetik (najmä adrenalínu) s CG je nebezpečná kvôli zvýšenému riziku vzniku intoxikácie.

Neodporúča sa používať adrenomimetiká s hypoglykemickými látkami, pretože účinok týchto látok je oslabený.