Achondroplázia

Existuje veľa zriedkavých chorôb vrodenej povahy a jedným z nich je porušenie rastu kostí - achondroplázia, ktorá vedie k výraznému neprimeranému nízkemu vzrastu.

V časti venovanej vývojovým anomáliám ICD-10 je kódom pre tento typ dedičnej osteochondrálnej dysplázie s poruchami rastu tubulárnych kostí a chrbtice Q77.4. [1]

Epidemiológia

Štatistiky rôznych štúdií týkajúcich sa prevalencie achondroplázie sú nejednoznačné. Niektorí tvrdia, že táto anomália sa vyskytuje u jedného novorodenca z 10 tisíc, iných - u jedného z 26 - 28 tisíc a ešte ďalších - 4 - 15 prípadov na 100 tisíc. [2]

Existujú tiež informácie, že keď má otec viac ako 50 rokov, je výskyt achondroplázie u detí jedným prípadom z roku 1875 novorodencov.

Príčiny achondroplázie

Príčina achondroplázie spočíva v porušení osteogenézy, najmä jedného z typov intrauterinnej osifikácie diafýzy tubulárnych kostí kostry - intrakartilaginóznej (endochondrálnej) osifikácie, počas ktorej dochádza k modifikácii chrupavky do kostného tkaniva. Podrobnosti pozri -  Vývoj a rast kostí

Porušenie osifikácie dlhých kostí, to znamená fetálna achondroplázia, nastáva v dôsledku mutácií v géne membránových tyrozínkináz - receptora 3 fibroblastového rastového faktora (FGFR3 na chromozóme 4p16.3), ktorý ovplyvňuje rast a diferenciáciu buniek. Prítomnosť mutácií FGFR3 je spojená s genetickou nestabilitou a zmenami v počte chromozómov (aneuploidia).

Dieťa dostáva achondropláziu ako autozomálne dominantnú vlastnosť, to znamená, že dostane jednu kópiu mutantného génu (ktorý je dominantný) a jeden normálny gén na páre nepohlavných (autozomálnych) chromozómov. Typ dedičnosti tohto defektu je teda autozomálne dominantný a anomália sa môže prejaviť u 50% potomkov, keď dôjde k prekríženiu kombinácie alel daného génu (genotypu).

Mutácie môžu byť navyše sporadické a ako ukazuje prax, v 80% prípadov sa deti s achondropláziou narodia rodičom normálnej výšky.

Rizikové faktory

Hlavné rizikové faktory narodenia detí s achondropláziou sú dedičné. Ak má jeden z rodičov túto chybu, potom sa pravdepodobnosť chorého dieťaťa odhaduje na 50%; v prítomnosti tejto anomálie u oboch rodičov - tiež 50%, ale s 25% rizikom homozygotnej achondroplázie, ktorá vedie k smrti pred narodením alebo v ranom detstve.

S vekom otca (bližšie k 40 rokom a starším) sa zvyšuje riziko novej mutácie (de novo mutácie) génu FGFR3.

Patogenézy

Pri vysvetľovaní patogenézy achondroplázie odborníci zdôrazňujú význam transmembránovej proteínovej tyrozínovej proteínkinázy (kódovanej génom FGFR3) pri regulácii delenia, diferenciácie a apoptózy buniek v chrupavkovom tkanive rastových platničiek - chondrocytoch, ako aj pri normálnych podmienkach. Vývoj kostry - osteogenéza a mineralizácia kostí.

V priebehu embryonálneho vývoja sa v prítomnosti génovej mutácie aktivujú receptory fibroblastového rastového faktora 3. Posilnenie ich funkcií narúša prenos bunkových signálov a interakciu extracelulárnej časti tohto proteínu s polypeptidovými fibroblastovými rastovými faktormi (FGF). V dôsledku toho dôjde k zlyhaniu: štádium proliferácie buniek chrupavkového tkaniva sa skracuje a ich diferenciácia začína skôr, ako je predpísaný čas. To všetko vedie k nesprávnej tvorbe a fúzii kostí lebky a kostnej dysplázie - k zníženiu dlhých kostí, čo je sprevádzané výrazným nízkym vzrastom alebo trpaslíkom.

A dve tretiny prípadov trpaslíkov sú spojené práve s achondropláziou.

Príznaky achondroplázie

Abnormálny rast kostí spôsobuje také klinické príznaky achondroplázie ako:

• výrazný nízky vzrast (neprimeraný trpaslík) s priemernou výškou dospelých 123 - 134 cm; 
• skrátenie proximálnych dolných a horných končatín s relatívne normálnou veľkosťou trupu;
• skrátené prsty na rukách a nohách;
• zväčšená hlava (makro alebo megalocefália); [3]
• špecifické črty tváre v podobe vyčnievajúceho čela a hypoplázie strednej časti tváre - depresívny mostík nosa.
• úzky kraniocervikálny spoj. Niektoré deti s achondropláziou zomierajú v prvom roku života na komplikácie spojené s kraniocervikálnym spojom; Populačné štúdie ukazujú, že toto nadmerné riziko úmrtia môže byť bez hodnotenia a intervencie až 7,5%. [4]
• Dysfunkcia stredného ucha je často problémom [5]a ak nie je správne liečená, môže mať za následok vodivú stratu sluchu dostatočnej závažnosti, ktorá naruší vývoj reči. Viac ako polovica detí bude potrebovať trubicu na vyrovnanie tlaku. [6] Celkovo asi 40% ľudí s achondropláziou má funkčne významnú stratu sluchu. Výrazný vývin jazyka sa tiež často oneskoruje, hoci sila asociácie medzi stratou sluchu a výrazovými problémami s rečou je otázna.
• zakrivenie nôh je veľmi časté u pacientov s achondropláziou. Viac ako 90% neliečených dospelých ľudí má určitý stupeň úklony. [7] Uctievanie je vlastne zložitá deformácia, ktorá je výsledkom kombinácie bočného náklonu, vnútornej torzie tibie a dynamickej nestability kolena. [8]

Dojčatá s achondropláziou sa vyznačujú svalovou hypotóniou, kvôli ktorej sa neskôr začnú učiť pohybové a chodiace schopnosti. Inteligencia a kognitívne schopnosti nie sú ovplyvnené týmto vývojovým postihnutím. [9], [10]

Dôsledky a komplikácie

Pre tento typ dedičnej osteochondrálnej dysplázie sú charakteristické nasledujúce komplikácie a následky:

• opakujúce sa infekcie uší;
• obštrukčné spánkové apnoe;
• hydrocefalus;
• maloklúzia a skrútené zuby:
• deformácia nôh (varus alebo valgus) so zmenou chôdze;
• hypertrofovaná  lordóza bedrovej chrbtice  alebo jej zakrivenie (torakolumbálna kyfóza alebo bedrová skolióza) - s bolesťou chrbta pri chôdzi;
• bolesť kĺbov (v dôsledku nesprávneho umiestnenia kostí alebo stlačenia nervových koreňov);
• spinálna stenóza a kompresia miechy; Najbežnejším zdravotným problémom v dospelosti je symptomatická spinálna stenóza zahŕňajúca L1-L4. Príznaky sa pohybujú od prerušovanej, reverzibilnej klaudikácie vyvolanej cvičením až po ťažké ireverzibilné poškodenie funkcie nôh a kontinenciu moču. [11] Krívanie a stenóza môžu spôsobiť ako zmyslové (znecitlivenie, bolesť, pocit ťažkosti), tak aj pohybové príznaky (slabosť, zakopnutie, obmedzená vytrvalosť pri chôdzi). Cievne krívanie je výsledkom opuchu krvných ciev po státí a chôdzi a je úplne reverzibilné pri odpočinku. Spinálna stenóza je skutočná lézia miechy alebo nervového koreňa stenotickou kosťou miechového kanála a príznaky sú nezvratné. Príznaky lokalizované v konkrétnom dermatóme môžu byť výsledkom stenózy konkrétnych otvorov nervových koreňov.
• zníženie hrudnej oblasti s obmedzením rastu pľúc a zníženie ich funkcie (vo forme ťažkej dýchavičnosti). V dojčenskom veku má malá skupina ľudí s achondropláziou obmedzujúce problémy s pľúcami. Kombinácia malých prsníkov a zvýšenej poddajnosti na hrudníku vedie k zníženiu objemu pľúc a obmedzeniu pľúcnych chorôb  [12]

Ďalšie ortopedické problémy

• Slabosť kĺbov. Väčšina kĺbov je v detstve hypermobilných. Všeobecne to má malý vplyv, s výnimkou nestability kolena u niektorých ľudí.
• Diskoidný bočný meniskus. Táto novo identifikovaná štrukturálna abnormalita môže u niektorých ľudí viesť k chronickej bolesti kolena. [13]
• Artritída. Konštitutívna aktivácia FGFR-3, ako je to pri achondroplázii, môže chrániť pred rozvojom artritídy. [14]
• Acanthosis nigricans sa vyskytuje asi u 10% ľudí s achondropláziou. [15]V tejto populácii to neodráža hyperinzulinémiu alebo malígny novotvar.

Homozygotná achondroplázia spôsobená bialelickými patogénnymi variantmi nukleotidu 1138 FGFR3 je závažné ochorenie s rádiologickými zmenami, ktoré sa kvalitatívne líšia od achondroplázie. Skorá smrť nastáva v dôsledku respiračného zlyhania v dôsledku malého hrudníka a neurologických deficitov v dôsledku cervikomedulárnej stenózy [Hall 1988].

Diagnostika achondroplázie

U väčšiny pacientov je achondroplázia diagnostikovaná na základe charakteristických klinických príznakov a rádiografických nálezov. U dojčiat alebo pri absencii určitých príznakov sa na presnú diagnózu používa genetické vyšetrenie - karyotypový test  . [16]

Pri vykonávaní  prenatálnej diagnostiky  pomocou molekulárnej genetiky sa môžu vykonať testy na vzorke plodovej vody (amniotickej tekutiny) alebo choriového klku.

Známky achondroplázie na  ultrazvuku plodu  - skrátenie končatín a typické črty tváre - sa vizualizujú po 22 týždňoch tehotenstva.

Súčasťou inštrumentálnej diagnostiky je aj röntgenové vyšetrenie kostry alebo  ultrazvuk kostí . A rádiografia potvrdzuje diagnózu na údajoch, ako je veľká lebka s úzkym okcipitálnym foramenom a relatívne malou základňou; krátke rúrkové kosti a skrátené rebrá; krátke a sploštené telá stavcov; zúžený spinálny kanál, zmenšená veľkosť iliakálnych krídel.

Odlišná diagnóza

Vyžaduje sa diferenciálna diagnostika s  hypofýzou (trpasličí) , vrodenou spondyloepifýzou a diastrofickou dyspláziou, hypochondropláziou, syndrómami Shereshevsky-Turner a Noonan, pseudoachondropláziou. Rozdiel medzi pseudoachondropláziou a achondropláziou je teda v tom, že u pacientov s trpasličím ochorením s pseudoachondropláziou je veľkosť hlavy a rysov tváre normálna.

Liečba achondroplázie

Odporúčania na sledovanie zdravia detí s achondropláziou stanovil Genetický výbor Americkej pediatrickej akadémie. Tieto odporúčania slúžia ako pomôcka a nenahrádzajú individuálne rozhodovanie. Súčasťou nedávnej recenzie [Pauli & Botto 2020] je aj sprievodca. Existujú špecializované kliniky na liečbu dysplázie kostry; ich odporúčania sa môžu mierne líšiť od týchto všeobecných odporúčaní.

Odporúčania zahŕňajú (ale nie sú obmedzené na) nasledujúce.

Hydrocefalus. Ak sa objavia príznaky alebo príznaky zvýšeného intrakraniálneho tlaku (napríklad zrýchlený rast hlavy, neustále vydutá fontanela, znateľné zvýšenie výčnelku povrchových žíl na tvári, podráždenosť, zvracanie, zmeny videnia, bolesť hlavy), je potrebné podať odporúčanie na neurochirurg je nevyhnutný.

Predpokladaná etiológia hydrocefalusu pri achondroplázii je zvýšený intrakraniálny venózny tlak v dôsledku stenózy jugulárneho foramenu. Ventriculoperitoneálny posun bol teda štandardnou liečbou. Endoskopická tretia ventrikulostómia však môže byť pre niektorých ľudí prospešná, [17]čo znamená, že môžu mať význam aj  iné mechanizmy, ako napríklad blokovanie komorových vývodov v dôsledku kraniocervikálnej stenózy. [18]

Zúženie kraniocervikálneho spojenia. Najlepšie prediktory potreby suboccipitálnej dekompresie sú:

• Hyperreflexia alebo klonus dolných končatín
• Centrálne hypopnoe na polysomnografii
• Zníženie veľkosti foramen magnum určené počítačovou tomografiou kraniocervikálneho spojenia a porovnané s normami pre deti s achondropláziou. [19]
• Známky kompresie miechy a / alebo abnormality signálu váženého T2; bol nedávno navrhnutý ako ďalší faktor, ktorý by sa mal brať do úvahy pri rozhodovaní o zamestnaní. 

Ak existujú zjavné príznaky symptomatickej kompresie, mali by ste urgentne kontaktovať detského neurochirurga s cieľom dekompresnej operácie. [20]

Obštrukčné spánkové apnoe. Liečba môže zahŕňať nasledujúce:

• Adenotonzilektómia
• Pozitívny tlak v dýchacích cestách
• V extrémnych prípadoch tracheostómia
• Znižovanie hmotnosti

Tieto intervencie môžu viesť k zlepšeniu porúch spánku a určitému zlepšeniu neurologických funkcií. [21]

V zriedkavých prípadoch, keď je obštrukcia dostatočne závažná na to, aby vyžadovala tracheostómiu, sa na zmiernenie obštrukcie horných dýchacích ciest použila operácia na posunutie stredného povrchu. [22]

Dysfunkcia stredného ucha. V prípade potreby je potrebné podstúpiť agresívne ošetrenie častých infekcií stredného ucha, pretrvávajúcej tekutiny v strednom uchu a následnej straty sluchu. Odporúčajú sa trubice s dlhodobým účinkom, pretože sú často potrebné až do siedmich alebo ôsmich rokov. [23]

Ak sa vyskytnú problémy v ktoromkoľvek veku, odporúča sa použiť vhodné liečebné metódy.

Nízky vzrast. Mnoho štúdií hodnotilo terapiu rastovým hormónom (GH) ako možnú liečbu krátkej achondroplázie. [24]

Všeobecne tieto a ďalšie série ukazujú počiatočné zrýchlenie rastu, ale ich účinok sa časom zmenšuje.

V priemere môžete očakávať zvýšenie výšky dospelého človeka iba o približne 3 cm. 

Pre niektorých zostáva predĺžené predĺženie končatiny pomocou rôznych techník možnosťou. Môžete zvýšiť svoju výšku až na 30 - 35 cm.  [25] Komplikácie sú časté a môžu byť vážne.

Zatiaľ čo niektorí obhajujú vykonávanie týchto postupov už vo veku od 6 do 8 rokov, mnohí pediatri, klinickí genetici a etici odporúčajú odložiť chirurgický zákrok, kým sa mladý človek nebude môcť zúčastniť informovaného rozhodnutia.

Prinajmenšom v Severnej Amerike sa iba malá časť postihnutých osôb rozhodne podstúpiť predĺžené predĺženie končatiny. Lekársky poradný výbor Little People of America vydal vyhlásenie týkajúce sa použitia predĺženého predĺženia končatín.

Obezita. Opatrenia na predchádzanie obezite by sa mali začať už v ranom detstve. Štandardná liečba obezity by mala byť účinná u ľudí s achondropláziou, aj keď požiadavky na kalórie sú nižšie. [26]

Na sledovanie pokroku by sa mali použiť štandardné mriežky hmotnosti a výšky určené pre achondropláziu. Je dôležité poznamenať, že tieto krivky nie sú ideálnymi krivkami hmotnosti a výšky; boli získané z tisícov dátových bodov od ľudí s achondropláziou.

Pre deti vo veku do 16 rokov boli vyvinuté štandardy indexu telesnej hmotnosti (BMI). [27]BMI nie je štandardizovaný pre dospelých s achondropláziou; porovnanie s krivkami BMI pre priemernú výšku poskytne nesprávne výsledky. [28]

Deformácia varu. Každoročné ortopedické sledovanie odporúča buď poskytovateľ, ktorý je oboznámený s achondropláziou, alebo ortopedický chirurg. Zverejnené chirurgické kritériá. [29]

Prítomnosť progresívneho symptomatického ohýbania si vyžaduje odporúčanie k pediatrovi. Samotná deformácia varu bez príznakov zvyčajne nevyžaduje chirurgickú korekciu. Môžu sa zvoliť rôzne intervencie (napr. Riadený rast pomocou ôsmich doštičiek, valgusová osteotómia a derotačná osteotómia). Neexistujú žiadne kontrolované štúdie porovnávajúce výsledok možností liečby.

Kyfóza. U kojencov s achondropláziou sa často vyvinie pružná kyfóza. K dispozícii je protokol, ktorý pomáha predchádzať vzniku pevnej uhlovej kyfózy, ktorý zahrnuje vyhýbanie sa kočíkom typu flex-back, hojdačkám a prenášaniu. Rada proti zasadnutiu bez podpory; pri držaní dieťaťa vždy vyvíjajte protitlak.

• Kyfóza sa po ortográde a chôdzi u väčšiny detí zlepší alebo zmizne. [30]
• U detí, ktoré nemajú spontánnu remisiu po zvýšení sily trupu a chôdzi, je obvykle dostatočná fixácia, aby sa zabránilo pretrvávaniu torakolumbálnej kyfózy. [31]
• Ak závažná kyfóza pretrváva, môže sa vyžadovať chirurgický zákrok na chrbtici, aby sa zabránilo neurologickým komplikáciám. [32]

Spinálna stenóza. Ak sa objavia vážne príznaky a / alebo príznaky spinálnej stenózy, je potrebné neodkladné odvolanie k chirurgickému špecialistovi.

Zvyčajne sa odporúča široká a široká laminektómia. Dôležitosť postupu závisí od úrovne (napr. Hrudnej alebo bedrovej) a stupňa stenózy. Po nástupe príznakov mali pacienti lepšie výsledky a lepšie funkcie, ako predtým podstúpili operáciu [33]

Imunizácia. Nič z achondroplázie nevylučuje všetky bežné očkovania. Vzhľadom na zvýšené respiračné riziko sú obzvlášť dôležité vakcíny proti DTaP, pneumokokom a chrípke.

Adaptívne potreby. Vzhľadom na malý rast sú nevyhnutné zmeny životného prostredia. V škole to môže zahŕňať stoličky, spínače zníženého osvetlenia, toalety vhodných výšok alebo iné prostriedky prístupu, nižšie písacie stoly a opierky nôh pred stoličkami. Všetky deti by mali mať v prípade núdze možnosť opustiť budovu samy. Malé ruky a slabé väzy môžu sťažiť jemnú motoriku. Medzi vhodné úpravy patrí použitie menších klávesníc, ťažších pier a hladších povrchov na písanie. Väčšina detí musí mať IEP alebo 504.

Na jazdu sú takmer vždy potrebné predĺženia pedálov. Môžu byť tiež potrebné úpravy pracovného priestoru, ako sú nižšie pracovné stoly, menšie klávesnice, kroky a prístup na toaletu.

Socializácia. Pre veľmi nápadný nízky vzrast spojený s achondropláziou môže byť pre chorých ľudí a ich rodiny ťažké socializovať sa a prispôsobiť sa škole.

Podporné skupiny, ako je Little People of America, Inc. (LPA), môžu pomôcť rodinám pri riešení týchto problémov napríklad prostredníctvom vzájomnej podpory a programov sociálneho povedomia.

Informácie o zamestnaní, vzdelaní, právach osôb so zdravotným postihnutím, adopcii maloletých detí, zdravotných problémoch, vhodnom oblečení, adaptívnom ubytovaní a rodičovstve sú k dispozícii prostredníctvom národného spravodajcu, seminárov a workshopov.

Neexistujú žiadne lieky, ani iné ako liečivé látky, ktoré by liečili túto vrodenú vývojovú chybu.

Najčastejšie používaná fyzioterapeutická liečba; môže tiež vyžadovať liečbu hydrocefalu (bypassové štepy alebo endoskopická ventrikulózia), obezity,  [34]spánkového apnoe,  [35]infekcie stredného ucha alebo spinálnej stenózy.

Na niektorých klinikách podstupujú dieťa po piatich až siedmich rokoch chirurgické ošetrenie: predĺženie kostí dolnej časti nohy, stehien a dokonca aj ramennej kosti alebo nápravu deformít - pomocou operácií a špeciálnych ortopedických prístrojov - v troch až štyroch fázach, s trvanie každého až 6-12 mesiacov...

Fázová terapia výskumu

Zavedenie natriuretického analógu peptidu typu C prechádza klinickými skúškami. Skoré výsledky ukázali, že bol dobre tolerovaný a viedol k zvýšeniu rýchlosti rastu oproti východiskovej hodnote u detí s achondropláziou ( miesto štúdie ). [36]Konjugovaný natriuretický peptid typu C je v súčasnosti tiež v klinických skúškach ( miesto pokusu ).  [37]Medzi ďalšie úvahy patrí inhibícia tyrozínkinázy [38], meklizín [39]a rozpustný fúzny rekombinantný ľudský FGFR3. [40]

Ak chcete získať informácie o klinických skúškach na širokú škálu chorôb a stavov, vyhľadajte v USA a v registri klinických skúšok EÚ v Európe stránku klinickýchtrials.gov.

Prevencia

Jediným preventívnym opatrením je  prenatálna diagnostika vrodených chorôb . [41], [42]

Predpoveď

Ako dlho žijú ľudia s achondropláziou? Priemerná dĺžka života je asi o 10 rokov kratšia.

Pretože patologické zmeny v kostnom tkanive a v kĺboch vedú k obmedzeniu starostlivosti o seba a pohybu, dostávajú deti s touto diagnózou postavenie postihnutých osôb. Z dlhodobého hľadiska má väčšina pacientov normálnu prognózu, ale s vekom existuje zvýšené riziko srdcových chorôb. [43]