Achondroplázia

Existuje mnoho zriedkavých vrodených ochorení a jedným z nich je porušenie rastu kostí - achondroplázia, ktorá vedie k výraznému neúmernému nízkemu rastu.

V časti o vývojových anomáliách ICD-10 je kód pre tento typ dedičnej osteochondrálnej dysplázie s rastovými chybami tubulárnych kostí a chrbtice Q77.4 [ 1 ]

Epidemiológia

Pokiaľ ide o prevalenciu achondroplázie, štatistické údaje z rôznych štúdií sú nejednoznačné. Niektorí tvrdia, že táto anomália sa vyskytuje u jedného novorodenca z 10 tisíc, iní u jedného z 26 – 28 tisíc a ďalší u 4 – 15 prípadov zo 100 tisíc. [ 2 ]

Existujú tiež informácie, že keď má otec viac ako 50 rokov, výskyt achondroplázie u detí je jeden prípad na 1875 novorodencov.

Príčiny achondroplázia

Príčinou achondroplázie je porušenie osteogenézy, najmä jeden z typov intrauterinnej osifikácie diafýz tubulárnych kostí kostry - endochondrálna osifikácia, počas ktorej sa chrupavka modifikuje na kostné tkanivo. Viac informácií nájdete v časti - Vývoj a rast kostí

K narušeniu osifikácie dlhých kostí, teda k fetálnej achondroplázii, dochádza v dôsledku mutácií v géne membránovej tyrozínkinázy - receptora 3 rastového faktora fibroblastov (FGFR3 na chromozóme 4p16.3), ktorý ovplyvňuje rast a diferenciáciu buniek. Prítomnosť mutácií FGFR3 je spojená s genetickou nestabilitou a zmenami v počte chromozómov (aneuploidia).

Achondroplázia sa prenáša na dieťa ako autozomálne dominantný znak, to znamená, že dostane jednu kópiu mutantného génu (ktorý je dominantný) a jeden normálny gén na páre nepohlavných (autozomálnych) chromozómov. Typ dedičnosti tejto chyby je teda autozomálne dominantný a anomália sa môže prejaviť u 50 % potomkov, keď sa skríži kombinácia alel tohto génu (genotyp).

Okrem toho môžu byť mutácie sporadické a, ako ukazuje prax, v 80 % prípadov sa deti s achondropláziou narodia rodičom s normálnou výškou.

Rizikové faktory

Hlavnými rizikovými faktormi pre narodenie detí s achondropláziou sú dedičné. Ak má jeden z rodičov túto chybu, pravdepodobnosť narodenia chorého dieťaťa sa odhaduje na 50 %; ak majú túto anomáliu obaja rodičia, je to tiež 50 %, ale s 25 % rizikom homozygotnej achondroplázie, ktorá vedie k úmrtiu pred narodením alebo v ranom detstve.

S vekom otca (bližšie k 40 rokom a viac) sa zvyšuje riziko novej mutácie (de novo mutácie) génu FGFR3.

Patogenézy

Pri vysvetľovaní patogenézy achondroplázie odborníci zdôrazňujú význam transmembránovej proteínovej tyrozínovej proteínkinázy (kódovanej génom FGFR3) pri regulácii delenia, diferenciácie a apoptózy buniek chrupavkového tkaniva rastových platničiek - chondrocytov, ako aj pri normálnom vývoji kostry - osteogenéze a mineralizácii kostného tkaniva.

Počas embryonálneho vývoja, v prítomnosti génovej mutácie, sa receptory fibroblastového rastového faktora 3 stávajú aktívnejšími. Zvýšenie ich funkcií narúša prenos bunkových signálov a interakciu extracelulárnej časti tohto proteínu s polypeptidovými fibroblastovými rastovými faktormi (FGF). V dôsledku toho dochádza k poruche: štádium proliferácie chrupavkových buniek sa skracuje a ich diferenciácia začína skôr, ako sa očakávalo. To všetko vedie k nesprávnej tvorbe a fúzii lebečných kostí a skeletálnej dysplázii - poklesu dlhých kostí, ktorý je sprevádzaný výrazným nízkym vzrastom alebo nanizmom.

A dve tretiny prípadov nanizmu sú spojené s achondropláziou.

Príznaky achondroplázia

Abnormálny rast kostí spôsobuje klinické príznaky achondroplázie, ako napríklad:

• výrazný nízky vzrast (neproporcionálny nanizmus) s priemernou výškou v dospelosti 123 – 134 cm;
• skrátenie proximálnych častí dolných a horných končatín pri relatívne normálnej veľkosti trupu;
• skrátené prsty na rukách a nohách;
• zväčšená hlava (makro alebo megalocefália); [ 3 ]
• špecifické črty tváre v podobe vyčnievajúceho čela a hypoplázie strednej časti tváre - prepadnutý koreň nosa.
• úzky kraniocervikálny prechod. Niektoré deti s achondropláziou zomierajú v prvom roku života na komplikácie súvisiace s kraniocervikálnym prechodom; populačné štúdie naznačujú, že toto zvýšené riziko úmrtia môže byť až 7,5 % bez vyšetrenia a intervencie.[ 4 ]
• Dysfunkcia stredného ucha je často problémom [ 5 ] a ak sa nelieči správne, môže viesť k prevodovej strate sluchu, ktorá je natoľko závažná, že narúša vývoj reči. Viac ako polovica detí bude potrebovať trubicu na vyrovnávanie tlaku. [ 6 ] Celkovo má približne 40 % ľudí s achondropláziou funkčne významnú stratu sluchu. Vývoj expresívnej reči je tiež často oneskorený, hoci sila vzťahu medzi stratou sluchu a problémami s expresívnou rečou je otázna.
• Vykrivenie holennej kosti je u ľudí s achondropláziou veľmi časté. Viac ako 90 % neliečených dospelých má určitý stupeň vykrivenia.[ 7 ] „Vykrivenie“ je v skutočnosti komplexná deformácia, ktorá je výsledkom kombinácie laterálneho naklonenia, vnútornej torzie holennej kosti a dynamickej nestability kolena.[ 8 ]

Dojčatá s achondropláziou sa vyznačujú svalovou hypotóniou, kvôli ktorej sa začínajú neskôr učiť pohybové zručnosti a chodiť. Inteligencia a kognitívne schopnosti nie sú touto vývojovou chybou ovplyvnené. [ 9 ], [ 10 ]

Dôsledky a komplikácie

Tento typ dedičnej osteochondrálnej dysplázie sa vyznačuje nasledujúcimi komplikáciami a následkami:

• opakujúce sa infekcie uší;
• obštrukčná spánková apnoe;
• hydrocefalus;
• maloklúzia a krivé zuby:
• deformácia nôh (varus alebo valgus) so zmenou chôdze;
• hypertrofovaná lordóza bedrovej chrbtice alebo jej zakrivenie (torakolumbálna kyfóza alebo bedrová skolióza) - s bolesťami chrbta pri chôdzi;
• bolesť kĺbov (v dôsledku nesprávneho umiestnenia kostí alebo kompresie nervových koreňov);
• Stenóza miechy a kompresia miechy; Najčastejším zdravotným problémom v dospelosti je symptomatická stenóza miechy postihujúca L1-L4. Príznaky siahajú od intermitentnej, reverzibilnej klaudikácie vyvolanej cvičením až po závažnú, ireverzibilnú dysfunkciu nôh a retenciu moču.[ 11 ] Klaudikácia a stenóza môžu spôsobiť senzorické (necitlivosť, bolesť, tiaž) aj motorické príznaky (slabosť, potkýnanie, obmedzená výdrž pri chôdzi). Cievna klaudikácia je výsledkom opuchu ciev po postavení sa a chôdzi a je úplne reverzibilná v pokoji. Stenóza miechy je skutočná lézia miechy alebo nervového koreňa stenóznou kosťou miechového kanála a príznaky sú ireverzibilné. Príznaky lokalizované v konkrétnom dermatóme môžu byť dôsledkom stenózy špecifických otvorov nervového koreňa.
• zmenšenie hrudnej steny s obmedzeným rastom pľúc a zníženou funkciou pľúc (závažná dýchavičnosť). V detstve má malá skupina ľudí s achondropláziou reštriktívne problémy s pľúcami. Malé prsia a zvýšená poddajnosť hrudníka sa kombinujú a vedú k zníženej kapacite pľúc a reštriktívnemu ochoreniu pľúc [ 12 ]

Iné ortopedické problémy

• Slabosť kĺbov. Väčšina kĺbov je v detstve hypermobilná. Vo všeobecnosti to má malý vplyv, s výnimkou nestability kolena u niektorých ľudí.
• Diskoidný laterálny meniskus: Táto nedávno identifikovaná štrukturálna abnormalita môže u niektorých ľudí viesť k chronickej bolesti kolena.[ 13 ]
• Artritída: Konštitutívna aktivácia FGFR-3, ako pri achondroplázii, môže chrániť pred rozvojom artritídy.[ 14 ]
• Acanthosis nigricans sa vyskytuje približne u 10 % ľudí s achondropláziou.[ 15 ] V tejto populácii neodráža hyperinzulinémiu ani malignitu.

Homozygotná achondroplázia spôsobená bialelickými patogénnymi variantmi na nukleotide 1138 FGFR3 je závažné ochorenie s rádiologickými nálezmi kvalitatívne odlišnými od nálezov pozorovaných pri achondroplázii. Predčasná smrť je dôsledkom respiračného zlyhania v dôsledku malej hrudnej steny a neurologických deficitov v dôsledku cervikomedulárnej stenózy [Hall 1988].

Diagnostika achondroplázia

U väčšiny pacientov sa diagnóza achondroplázie stanoví na základe charakteristických klinických príznakov a rádiografických nálezov. U dojčiat alebo pri absencii niektorých príznakov sa na stanovenie definitívnej diagnózy používa genetické testovanie, ako je analýza karyotypu.[ 16 ]

Pri vykonávaní prenatálnej diagnostiky metódou molekulárnej genetiky je možné vykonať analýzy plodovej vody alebo vzorky choriových klkov.

Známky achondroplázie na ultrazvuku plodu - skrátenie končatín a typické črty tváre - sa vizualizujú po 22 týždňoch tehotenstva.

Inštrumentálna diagnostika zahŕňa aj röntgen kostry alebo ultrazvuk kostí. Röntgen potvrdí diagnózu na základe údajov, ako je veľká lebka s úzkym okcipitálnym otvorom a relatívne malou bázou; krátke rúrkové kosti a skrátené rebrá; krátke a sploštené stavce; zúžený miechový kanál, zmenšená veľkosť bedrových krídel.

Odlišná diagnóza

Diferenciálna diagnostika s hypofyzárnym nanizmom, vrodenou spondyloepifyzeálnou a diastrofickou dyspláziou, hypochondroplaziou, Shereshevsky-Turnerovým a Noonanovým syndrómom, pseudoachondropláziou je teda potrebná. Rozdiel medzi pseudoachondropláziou a achondropláziou spočíva v tom, že u pacientov s nanizmom pri pseudoachondroplázii je veľkosť hlavy a črty tváre normálne.

Liečba achondroplázia

Odporúčania pre starostlivosť o deti s achondropláziou načrtol Výbor pre genetiku Americkej akadémie pediatrie. Tieto odporúčania slúžia ako usmernenie a nenahrádzajú individuálne rozhodovanie. Nedávny prehľad [Pauli & Botto 2020] tiež obsahuje usmernenia. Existujú špecializované kliniky, ktoré sa špecializujú na liečbu skeletálnej dysplázie; ich odporúčania sa môžu mierne líšiť od týchto všeobecných odporúčaní.

Odporúčania zahŕňajú (ale nie sú obmedzené na) nasledujúce.

Hydrocefalus. Ak sa objavia príznaky alebo príznaky zvýšeného intrakraniálneho tlaku (napr. zrýchlený rast hlavy, pretrvávajúce vydutie fontanely, viditeľné zväčšenie povrchových žíl na tvári, podráždenosť, vracanie, zmeny videnia, bolesť hlavy), je potrebné odporučiť neurochirurga.

Predpokladanou etiológiou hydrocefalu pri achondroplázii je zvýšený intrakraniálny venózny tlak v dôsledku stenózy jugulárneho otvoru. Preto je štandardnou liečbou ventrikuloperitoneálny shunt. U niektorých jedincov však môže byť prospešná endoskopická tretia ventrikulostómia[ 17 ], čo naznačuje, že môžu byť zapojené aj iné mechanizmy, ako napríklad obštrukcia vývodu štvrtej komory v dôsledku kraniocervikálnej stenózy.[ 18 ]

Stenóza kraniocervikálneho prechodu. Najlepšie prediktory potreby suboccipitálnej dekompresie:

• Hyperreflexia alebo klonus dolných končatín
• Centrálna hypopnoe na polysomnografii
• Zmenšenie veľkosti foramen magnum stanovené počítačovou tomografiou kraniocervikálneho prechodu a porovnané s normami u detí s achondropláziou.[ 19 ]
• Ako ďalší faktor, ktorý treba zvážiť pri rozhodovaní o operácii, sa nedávno navrhli dôkazy o kompresii miechy a/alebo abnormality signálu váženého T2.

Ak sú prítomné jasné známky symptomatickej kompresie, je potrebné urgentne odporučiť detského neurochirurga na dekompresnú operáciu. [ 20 ]

Liečba obštrukčnej spánkovej apnoe môže zahŕňať:

• Adenotonzilektómia
• Pozitívny tlak v dýchacích cestách
• Tracheostómia v extrémnych prípadoch
• Chudnutie

Tieto intervencie môžu viesť k zlepšeniu porúch spánku a určitému zlepšeniu neurologických funkcií.[ 21 ]

V zriedkavých prípadoch, keď je obštrukcia dostatočne závažná na to, aby si vyžadovala tracheostómiu, sa na zmiernenie obštrukcie horných dýchacích ciest používa chirurgický zákrok do strednej časti tváre.[ 22 ]

Dysfunkcia stredného ucha. Časté infekcie stredného ucha, pretrvávajúca tekutina v strednom uchu a následná strata sluchu by sa mali v prípade potreby liečiť agresívne. Odporúčajú sa dlhodobé hadičky, pretože sú často potrebné do siedmich alebo ôsmich rokov.[ 23 ]

Keď sa problémy objavia v akomkoľvek veku, odporúča sa použiť vhodné liečebné metódy.

Nízky vzrast. Niekoľko štúdií hodnotilo terapiu rastovým hormónom (GH) ako možnú liečbu achondroplázie nízkeho vzrastu.[ 24 ]

Celkovo tieto a ďalšie série ukazujú počiatočné zrýchlenie rastu, ale účinok sa časom znižuje.

V priemere môžete očakávať nárast výšky v dospelosti len o približne 3 cm.

Pre niektorých zostáva možnosťou rozsiahle predĺženie končatín pomocou rôznych techník. Dá sa dosiahnuť nárast výšky až o 30 – 35 cm. [ 25 ] Komplikácie sú bežné a môžu byť závažné.

Zatiaľ čo niektorí odporúčajú vykonávanie týchto zákrokov už od šiestich až ôsmich rokov, mnohí pediatri, klinickí genetici a etici odporúčajú odložiť takúto operáciu, kým mladý človek nebude schopný podieľať sa na informovanom rozhodovaní.

Aspoň v Severnej Amerike sa len malá časť postihnutých jedincov rozhodne podstúpiť pokročilé predlžovanie končatín. Lekárska poradná rada Little People of America vydala vyhlásenie týkajúce sa používania pokročilého predlžovania končatín.

Obezita: Opatrenia na prevenciu obezity by sa mali začať v ranom detstve. Štandardná liečba obezity by mala byť účinná u ľudí s achondropláziou, hoci kalorická potreba je nižšia. [ 26 ]

Na sledovanie pokroku by sa mali používať štandardné grafy hmotnosti a pomeru hmotnosti k výške špecifické pre achondropláziu. Je dôležité poznamenať, že tieto krivky nie sú dokonalými krivkami pomeru hmotnosti k výške; boli odvodené z tisícok údajov od ľudí s achondropláziou.

Normy indexu telesnej hmotnosti (BMI) boli vyvinuté pre deti vo veku 16 rokov a mladšie. [ 27 ] BMI nie je štandardizovaný pre dospelých s achondropláziou; porovnania s krivkami BMI pre priemernú výšku poskytnú zavádzajúce výsledky. [ 28 ]

Varusová deformita. Odporúča sa každoročné ortopedické sledovanie buď odborníkom so znalosťou achondroplázie, alebo ortopedickým chirurgom. Kritériá pre chirurgický zákrok boli publikované.[ 29 ]

Prítomnosť progresívnej symptomatickej krivky vyžaduje odporučenie ortopédovi. Asymptomatická varusová deformita sama o sebe zvyčajne nevyžaduje chirurgickú korekciu. Môžu sa zvoliť rôzne intervencie (napr. riadený rast pomocou ôsmich platničiek, valgózna osteotómia a derotačná osteotómia). Neexistujú žiadne kontrolované štúdie porovnávajúce výsledky liečebných možností.

Kyfóza. Dojčatá s achondropláziou si často vyvinú flexibilnú kyfózu. Existuje protokol, ktorý pomáha predchádzať vzniku fixnej uhlovej kyfózy, ktorý zahŕňa vyhýbanie sa flexibilným kočíkom, hojdačkám a nosičom pre deti. Odporúčanie proti sedeniu bez opory: pri držaní dieťaťa vždy vyvíjajte protitlak na chrbát.

• Kyfóza sa u väčšiny detí po zaujatí ortográdneho postoja a začatí chôdze výrazne zlepší alebo vymizne. [ 30 ]
• U detí, u ktorých po zvýšení sily trupu a začatí chôdze spontánne nedochádza k ústupu, je ortéza zvyčajne postačujúca na zabránenie pretrvávania torakolumbálnej kyfózy.[ 31 ]
• Ak pretrváva závažná kyfóza, môže byť potrebný chirurgický zákrok na chrbticu, aby sa predišlo neurologickým komplikáciám.[ 32 ]

Spinálna stenóza: Ak sa vyskytnú závažné prejavy a/alebo príznaky spinálnej stenózy, je potrebné urgentné odporučenie k chirurgickému špecialistovi.

Zvyčajne sa odporúča rozšírená a široká laminektómia. Relevantnosť zákroku závisí od úrovne (napr. hrudná alebo bedrová) a stupňa stenózy. Pacienti mali lepšie výsledky a zlepšili funkciu, čím skôr podstúpili operáciu po nástupe príznakov [ 33 ].

Očkovanie: Nič v súvislosti s achondropláziou nevylučuje všetky bežné očkovania. Vzhľadom na zvýšené respiračné riziko sú obzvlášť dôležité vakcíny proti difúzii, pneumokokom a chrípke.

Adaptačné potreby: Vzhľadom na nízky vzrast môžu byť potrebné úpravy prostredia. V škole to môže zahŕňať stoličky, znížené vypínače, toalety vhodnej výšky alebo iné prostriedky prístupnosti, nižšie lavice a opierky na nohy pred stoličkami. Všetky deti by mali byť schopné v prípade núdze samostatne opustiť budovu. Malé ruky a slabé šľachy môžu sťažovať jemnú motoriku. Medzi vhodné úpravy patrí používanie menšej klávesnice, zaťažené perá a hladšie povrchy na písanie. Väčšina detí by mala mať individuálny vzdelávací program (IEP) alebo plán 504.

Predĺženie pedálov je takmer vždy potrebné na jazdu. Môžu byť potrebné aj úpravy pracovnej stanice, ako sú nižšie stoly, menšie klávesnice, schodíky a prístup k toalete.

Socializácia: Vzhľadom na veľmi nápadný nízky vzrast spojený s achondropláziou môžu mať postihnutí jedinci a ich rodiny ťažkosti so socializáciou a prispôsobením sa škole.

Podporné skupiny ako Little People of America, Inc (LPA) môžu rodinám pomôcť riešiť tieto problémy prostredníctvom vzájomnej podpory, osobného príkladu a programov sociálneho povedomia.

Informácie o zamestnaní, vzdelávaní, právach osôb so zdravotným postihnutím, adopcii detí nízkeho vzrastu, zdravotných problémoch, vhodnom oblečení, adaptačných pomôckach a rodičovstve sú k dispozícii prostredníctvom národného bulletinu, seminárov a workshopov.

Neexistuje žiadny liek ani neliečivá liečba, ktorá by dokázala vyliečiť túto vrodenú chybu.

Najčastejšie sa používa fyzioterapia; liečba môže byť potrebná aj pri hydrocefaluse (pomocou shuntu alebo endoskopickej ventrikulostómie), obezite, [ 34 ] apnoe, [ 35 ] infekcii stredného ucha alebo spinálnej stenóze.

V niektorých klinikách po dosiahnutí veku piatich až siedmich rokov dieťaťa vykonávajú chirurgickú liečbu: predĺženie kostí holene, stehien a dokonca aj ramien alebo korekciu deformity - pomocou operácií a špeciálnych ortopedických pomôcok - v troch až štyroch fázach, pričom každá trvá až 6-12 mesiacov.

Terapia je predmetom skúmania

Podávanie analógu natriuretického peptidu typu C prechádza klinickými skúškami. Počiatočné výsledky ukázali, že je dobre tolerovaný a u detí s achondropláziou ( miesto klinického skúšania ) vedie k zvýšeniu rýchlosti rastu oproti východiskovej hodnote. [ 36 ] Konjugovaný natriuretický peptid typu C v súčasnosti tiež prechádza klinickými skúškami. [ 37 ] Ďalšie faktory, ktoré sa zvažujú, zahŕňajú inhibíciu tyrozínkinázy [ 38 ], meklizín [ 39 ] a rozpustnú rekombinantnú ľudskú návnadu FGFR3. [ 40 ]

Vyhľadajte na stránke clinicaltrials.gov v USA a v registri klinických skúšok EÚ v Európe informácie o klinických skúšaniach pre širokú škálu ochorení a stavov.

Prevencia

Jediným preventívnym opatrením je prenatálna diagnostika vrodených ochorení. [ 41 ], [ 42 ]

Predpoveď

Ako dlho žijú ľudia s achondropláziou? Približne o 10 rokov kratšie ako je priemerná dĺžka života.

Keďže patologické zmeny v kostnom tkanive a kĺboch vedú k obmedzeniam sebaobsluhy a mobility, deťom s touto diagnózou sa udeľuje status osoby so zdravotným postihnutím. Z dlhodobého hľadiska má väčšina pacientov normálnu prognózu, ale s vekom sa zvyšuje riziko srdcových ochorení. [ 43 ]