Zameranie na slezinu: Nový spôsob podávania liekov na lupus

Univerzita v Houstone vyvinula koncept špecifického podávania liekov do sleziny pre systémový lupus erythematosus (SLE). Tím bioinžiniera Tianfu Wu získal od amerického ministerstva obrany cenu Impact Award vo výške 1 milióna dolárov za vytvorenie lipidových nanočastíc, ktoré sú „zamerané“ na slezinu: častice sú modifikované manózou tak, aby sa viazali na receptory manózy na imunitných bunkách v slezine – B bunkách, plazmacytoidných dendritických bunkách a makrofágoch. Cieľom je modulovať imunitnú odpoveď priamo tam, kde sa prejaví, a nie „zaplaviť“ celé telo systémovou imunosupresiou.

Pozadie štúdie

Systémový lupus erythematosus (SLE) je multisystémové autoimunitné ochorenie založené na autoaktivovaných B bunkách a interferónovej (IFN) odpovedi, najmä na produkcii IFN-α plazmacytoidnými dendritickými bunkami (pDC). Tieto osi – B-bunky a interferón – sú v súčasnosti hlavnými terapeutickými cieľmi (belimumab proti aktivácii B-buniek, anifrolumab proti receptoru IFN-α), ale ich účinnosť je obmedzená heterogenitou ochorenia a nákladmi na systémovú imunosupresiu.

Kľúčovým „uzlom“ patogenézy je slezina: sú tu koncentrované folikuly a marginálna zóna, tvoria sa spontánne autoimunitné germinálne centrá, hromadia sa pDC a dochádza k „kŕmeniu“ patologických B-bunkových odpovedí. Slezina preto nie je len „pozorovateľským“ orgánom, ale aktívnym štádiom tvorby autoprotilátok, odkiaľ sa spúšťajú systémové účinky. Presný účinok na bunky v slezine je teoreticky schopný uhasiť „iskru“ ochorenia skôr, ako sa rozšíri v celom tele.

Technologicky je takýto cielený prístup možný vďaka pokroku v lipidových nanočasticiach (LNP) a zacieleniu na manózový receptor (MR/CD206), ktorý je exprimovaný na makrofágoch a dendritických bunkách. Modifikácia častíc manózou zvyšuje ich príjem bunkami nesúcimi CD206 a zmeny v zložení lipidov pomáhajú „posunúť“ tropizmus LNP smerom k slezine. Už sa preukázalo, že konjugáty/nanočastice zamerané na manózu účinne dodávajú RNA náklad do makrofágov/dendritických buniek a zahrnutie špecifických lipidov zvyšuje ukladanie v slezine.

V tejto súvislosti tím na Univerzite v Houstone navrhol a získal financovanie na prvý systém podávania špecificky pre slezinu pri SLE: manózou modifikované LNP zamerané na slezinné B bunky, pDC a makrofágy. Cieľom je modulovať imunitnú odpoveď lokálne, čím sa zníži výskyt vzplanutí s menším rizikom systémových vedľajších účinkov v porovnaní so širokou imunosupresiou alebo celkovou depléciou B buniek. Ak sa tento koncept overí v predklinických štúdiách a štúdiách v ranej fáze, bude to krok smerom k orgánovo špecifickým stratégiám liečby autoimunitných ochorení.

Prečo je to dôležité?

Súčasné liečebné režimy SLE sú často kompromisom medzi kontrolou ochorenia a nákladmi na infekcie, cytopénie, orgánovú toxicitu a kumulatívne poškodenie. Slezina je „strážcom krvného obehu“, filtrom a miestom pre lymfocyty, vďaka čomu je kľúčová pre patogenézu lupusu. Presunutie zamerania na zdrojový orgán má potenciál znížiť systémové vedľajšie účinky a lepšie zvládnuť vzplanutia.

Ako by to malo fungovať

• Platforma: lipidové nanočastice (LNP), dobre známe z mRNA vakcín.
• Cielené pôsobenie: Manóza na povrchu častíc pre cielenú väzbu na manózové receptory v slezine.
• Bunkové ciele: B bunky, pDC a makrofágy sú kľúčovými faktormi autoimunitnej odpovede pri SLE.
• Cieľ: selektívna imunomodulácia v slezine namiesto totálnej imunosupresie alebo úplného „zničenia“ B buniek.

V čom sa tento prístup líši od štandardnej terapie?

• Orgánová špecifickosť verzus systémové účinky: menšie „poškodenie kmeňom“ zvyšku imunitného systému.
• Jemné doladenie reakcie namiesto „blokovania“: cieľom je tlmiť patologickú aktivitu a zároveň zachovať ochranné funkcie B buniek.
• Nová logika vývoja: zohľadnenie skutočnosti, že ten istý molekulárny cieľ sa môže v rôznych orgánoch správať odlišne (slezina vs. „koncové orgány“ – obličky, srdce, CNS).

Čo to môže pacientom dať?

• Menej infekcií a vedľajších účinkov v porovnaní so širokou imunosupresiou.
• Lepšia kontrola vzplanutí zameraním sa na „uzol“ patologickej imunitnej odpovede.
• Personalizácia liečby: rôzne „vstupné brány“ pre lieky v závislosti od toho, kde je zápal u konkrétneho pacienta najaktívnejší.

Čo ešte nie je jasné

• Predklinický vývoj je vpred: je potrebné dokázať biodistribúciu, závislosť od dávky a bezpečnosť u zvierat a v počiatočných fázach aj u ľudí.
• Monitorovanie cieľa: na potvrdenie akumulácie v slezine a pôsobenia na špecifické bunkové populácie sú potrebné značky/skenery.
• Škálovanie a regulačná dráha: reprodukovateľnosť produkcie LNP, stabilita cieleného zamerania manózy, kritériá výkonnosti pre klinické skúšky.

Čo bude ďalej?

Podľa autorov by to mohlo byť prvé špecificky navrhnuté zacielenie na slezinu pre SLE. Ďalšími krokmi sú predklinické testovanie, validácia „zacielenia“ a príprava na skoré klinické fázy. Ak koncept bude fungovať, mohol by otvoriť dvere orgánovo-špecifickým stratégiám pre iné autoimunitné ochorenia, kde kľúčové udalosti prebiehajú v lymfoidných orgánoch.

Zdroj: Univerzita v Houstone – „Profesor Univerzity v Houstone vytvára nový systém podávania liekov na boj proti lupusu“ (18. augusta 2025).