Vedci našli spôsob, ako zvrátiť zmeny v mozgu spôsobené Alzheimerovou chorobou pomocou liekov proti rakovine

Vedci z Kalifornskej univerzity v San Franciscu a Gladstone Institutes identifikovali protirakovinové lieky, ktoré môžu zvrátiť zmeny v mozgu pri Alzheimerovej chorobe, a potenciálne spomaliť alebo dokonca zvrátiť jej príznaky.

V štúdii publikovanej v časopise Cell vedci porovnali génovú expresiu Alzheimerovej choroby so zmenami spôsobenými 1 300 schválenými liekmi a našli kombináciu dvoch liekov proti rakovine, ktoré by mohli liečiť najbežnejšiu formu demencie.

Štúdia najprv analyzovala, ako Alzheimerova choroba mení génovú expresiu v jednotlivých bunkách ľudského mozgu. Výskumníci potom hľadali existujúce lieky, ktoré už schválil Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA), a ktoré spôsobujú opačné zmeny v génovej expresii.

Hľadali konkrétne lieky, ktoré by mohli zvrátiť zmeny v génovej expresii v neurónoch a iných typoch mozgových buniek nazývaných glia, ktoré sú poškodené alebo zmenené pri Alzheimerovej chorobe.

Výskumníci potom analyzovali milióny elektronických zdravotných záznamov a ukázali, že pacienti, ktorí užívali niektoré z týchto liekov ako súčasť liečby iných ochorení, mali menšiu pravdepodobnosť vzniku Alzheimerovej choroby.

Keď testovali kombináciu dvoch najlepších liekov – z ktorých oba sú protirakovinovými látkami – na myšom modeli Alzheimerovej choroby, znížila sa degenerácia mozgu u myší a dokonca sa im obnovila pamäť.

„Alzheimerova choroba zahŕňa komplexné zmeny v mozgu, ktoré sťažujú jej štúdium a liečbu, ale naše výpočtové nástroje otvorili dvere k priamemu riešeniu tejto zložitosti,“ povedala Marina Sirota, PhD, zastupujúca riaditeľka Bacharachovho inštitútu pre výpočtové zdravotnícke vedy na UCSF, profesorka pediatrie a spoluautorka článku.
„Sme nadšení, že náš výpočtový prístup nás priviedol k potenciálnej kombinovanej terapii Alzheimerovej choroby založenej na existujúcich liekoch schválených FDA.“

Veľké množstvo dát od pacientov a buniek poukazuje na novú liečbu Alzheimerovej choroby

Alzheimerova choroba postihuje v USA 7 miliónov ľudí a spôsobuje neustály pokles kognitívnych funkcií, učenia a pamäte. Napriek tomu desaťročia výskumu priniesli iba dva lieky schválené FDA, z ktorých ani jeden nedokáže tento pokles významne spomaliť.

„Alzheimerova choroba je pravdepodobne výsledkom viacerých zmien v mnohých génoch a proteínoch, ktoré spoločne narúšajú zdravie mozgu,“ povedal Dr. Yadong Huang, PhD, vedúci vedec a riaditeľ Gladstoneovho centra pre translačný výskum, profesor neurológie a patológie na UCSF a spoluautor článku.
„To robí vývoj liekov mimoriadne náročným, pretože tradične boli lieky navrhnuté tak, aby sa zamerali na jediný gén alebo proteín, ktorý spôsobuje ochorenie.“

Tím použil verejne dostupné údaje z troch štúdií mozgu zameraných na Alzheimerovu chorobu, ktoré merali génovú expresiu v jednotlivých mozgových bunkách od zosnulých darcov s Alzheimerovou chorobou a bez nej. Tieto údaje použili na vytvorenie podpisov génovej expresie pre Alzheimerovu chorobu v neurónoch a gliových bunkách.

Výskumníci potom porovnali tieto podpisy s výsledkami z databázy Connectivity Map, ktorá obsahuje údaje o účinkoch tisícok liekov na génovú expresiu v ľudských bunkách.

Z 1 300 liekov:

• 86 zvrátilo podpis génovej expresie Alzheimerovej choroby v jednom type buniek.
• 25 ho zvrátilo v niekoľkých typoch mozgových buniek.
• FDA už schválila iba 10 na použitie u ľudí.

Analýzou údajov z UC Health Data Warehouse (anonymizované informácie o 1,4 miliónoch ľudí starších ako 65 rokov) tím zistil, že niekoľko z týchto liekov zrejme časom znižuje riziko vzniku Alzheimerovej choroby.

„So všetkými týmito existujúcimi zdrojmi údajov sme zúžili zoznam z 1 300 liekov na 86, potom na 10 a nakoniec na päť,“ povedal Yaqiao Li, PhD, bývalý postgraduálny študent v Sirotovom laboratóriu na UCSF, teraz postdoktorand v Huangovom laboratóriu v Gladstone a hlavný autor článku.
„Obzvlášť bohaté údaje zhromaždené všetkými lekárskymi centrami UC nás okamžite nasmerovali k najsľubnejším liekom. Je to niečo ako simulovaná klinická štúdia.“

Kombinovaná terapia pripravená na ďalší krok

Li, Huang a Sirota vybrali dva protirakovinové lieky z piatich najlepších kandidátov na laboratórne testovanie. Predpokladali, že jeden liek, letrozol, by mohol pomôcť neurónom a druhý, irinotekan, by mohol pomôcť gliovým bunkám. Letrozol sa bežne používa na liečbu rakoviny prsníka a irinotekan sa používa na liečbu rakoviny hrubého čreva a pľúc.

Tím použil myší model agresívnej Alzheimerovej choroby s niekoľkými mutáciami spojenými s týmto ochorením. Ako myši starli, vyvíjali sa u nich príznaky podobné Alzheimerovej chorobe a boli liečené jedným alebo oboma liekmi.

Kombinácia dvoch protirakovinových liekov zvrátila v tomto zvieracom modeli niekoľko aspektov Alzheimerovej choroby. Eliminovala génové expresné podpisy v neurónoch a gliových bunkách, ktoré sa objavovali s postupom choroby. Znížila tvorbu toxických proteínových zhlukov a degeneráciu mozgu. A čo je kľúčové, obnovila pamäť.

„Je vzrušujúce vidieť, ako sa výpočtové údaje potvrdili v široko používanom myšom modeli Alzheimerovej choroby,“ povedal Huang. Očakáva, že výskum sa čoskoro presunie do klinického skúšania, ktoré bude priamo testovať kombinovanú terapiu u pacientov.

„Ak úplne nezávislé zdroje údajov, ako sú údaje o génovej expresii v jednotlivých bunkách a zdravotné záznamy, nasmerujú nás k rovnakým dráham a rovnakým liekom a tieto lieky sú potom účinné v genetickom modeli Alzheimerovej choroby, potom sme možno naozaj na správnej ceste,“ povedal Sirota.
„Dúfame, že sa to dá rýchlo premeniť na skutočné riešenie pre milióny pacientov s Alzheimerovou chorobou.“