Prvý objavený mechanizmus kognitívneho poškodenia pri schizofrénii

Klasickým príbehom schizofrénie sú „neuróny a synapsie“. Rastúci počet dôkazov však naznačuje, že postihnutá je aj biela hmota, teda oligodendrocyty, bunky, ktoré myelinizujú axóny a metabolicky podporujú neuróny. Výskumníci z Mníchova a ich kolegovia sa k problému postavili „z oboch strán“: na jednej strane vypestovali oligodendrocyty a ich prekurzory z ľudských indukovaných pluripotentných buniek (hiPSC) a skúmali, ako na ne dopadá genetické riziko schizofrénie. Na druhej strane vytvorili „translačnú“ klinickú kohortu a vybrali pacientov na základe MRI znakov porúch bielej hmoty. Výsledok, zjednodušene povedané: genetika schizofrénie je spojená s poruchami oligodendrocytového programu a u pacientov so „zlou“ bielou hmotou ich iPSC oligodendrocyty, ktoré sú už v kultúre, vyzerajú a správajú sa inak – sú rozvetvenejšie a majú zmenený signalizačný/proliferatívny program.

Pozadie štúdie

Schizofrénia bola dlho považovaná predovšetkým za „neuronálno-synaptickú“ poruchu. Veľké projekty magnetickej rezonancie však ukázali, že pacienti majú rozsiahle poškodenie bielej hmoty – difúzny obrazec magnetickej rezonancie (znížená FA, zvýšená RD) sa najlepšie vysvetľuje poruchami myelinácie. Dôležité je to aj z hľadiska načasovania: aktívna tvorba bielej hmoty prebieha od raného detstva do adolescencie a končí v mladej dospelosti – práve vtedy, keď väčšina ľudí pociťuje nástup príznakov. To znamená, že na patogenéze sa môžu podieľať nielen neuróny, ale aj oligodendrocyty (OL), „myelinačné“ bunky, ktoré určujú rýchlosť vedenia vzruchov a konzistenciu sietí.

Túto líniu podporujú postmortálne štúdie a ďalšie „omiky“: pri schizofrénii sa opisuje pokles počtu OL, posuny v expresii „myelínových“ génov, morfologické zmeny a dokonca aj nerovnováha myelínových lipidov; a nedostatok myelínu je spojený s kognitívnym poškodením a pomalším spracovaním informácií. Inými slovami, časť syndrómu môže pochádzať z „bieleho konca“ – prostredníctvom defektu v podpore oligodendrocytov a myelinizácii vodivých dráh.

Geneticky je schizofrénia polygénna porucha s vysokou dedičnosťou. Skoršie GWAS analýzy zistili najväčšie obohatenie v neuronálnych súboroch, ale stále viac údajov poukazuje na príspevok oligodendrolínovej línie. Vynára sa kľúčová otázka: je sekundárna k neurónom alebo čiastočne bunkovo autonómna? Je ťažké to testovať v živom ľudskom tkanive, preto sa používajú modely iPSC s cielenou diferenciáciou na prekurzory a zrelé OL (vrátane zrýchlených protokolov s nadmernou expresiou SOX10/OLIG2/NKX6.2, tzv. SON prístup). Takéto systémy nám umožňujú priamo vidieť, ako genetické riziko „dopadá“ na program OL.

Nový článok v časopise Translational Psychiatry preklenuje tieto medzery: autori ukazujú, že transkripčné signatúry iPSC-OL/OPC sú obohatené v asociáciách schizofrénie a GWAS a u pacientov, ktorí boli vopred vybraní pre výrazné abnormality bielej hmoty na DTI, ich vlastné iPSC-OL v kultúre vykazujú hyperrozvetvenú morfológiu a narušené signálne/proliferačné dráhy. Tento dizajn podporuje bunkovo-autonómny príspevok OL a navrhuje praktický prístup: stratifikovať podtypy pacientov podľa DTI/bielej hmoty a testovať „myelinocentrické“ intervencie presne tam, kde je os oligodendrocytov najzraniteľnejšia.

Ako bolo toto testované?

Autori porovnali transkriptómy svojich hiPSC-oligodendrocytov/OPC s údajmi z jednotlivých buniek z postmortálneho ľudského tkaniva a generovali génové sady podľa štádií diferenciácie; potom vykonali kompetitívne obohatenie pomocou združených štatistík GWAS schizofrénie (nástroj MAGMA). Súbežne bola v klinickej kohorte (N = 112) ľudí so schizofréniou a zdravých kontrolných skupín vykonaná difúzna tenzorová magnetická rezonancia (MRI) a účastníci boli stratifikovaní podľa stupňa poškodenia bielej hmoty pomocou parametrov DTI; kožné/krvné bunky boli odobraté z podskupiny s ťažkým poškodením, preprogramované do hiPSC a diferencované do oligodendrocytov (pacienti N = 8, kontroly N = 7). V týchto „personalizovaných“ bunkách bola hodnotená morfológia (vetvenie, dĺžka vetiev, počet uzlov) a transkriptóm.

Hlavné zistenia

• Oligodendrocytové signatúry sú obohatené o genetiku schizofrénie. Profily hiPSC-OPC/OL dobre korelovali s údajmi z ľudských posmrtných záznamov a ich génové súbory vykazovali významné obohatenie v asociáciách schizofrénie GWAS, čo naznačuje bunkovo-autonómny príspevok oligodendrolínovej línie.
• Morfológia „zrelého“ OL u pacientov je zmenená. V iPSC-OL zo skupiny so schizofréniou autori pozorovali zvýšenú celkovú dĺžku vetiev a väčší počet „spojenia“ – teda hypervetvenia v porovnaní s kontrolnou skupinou.
• Signalizácia a proliferácia sú „vypnuté“. Transkriptomická analýza preukázala dysreguláciu signálnych a deliacich dráh oligodendrocytov, čo je logicky spojené s morfologickými posunmi.
• In vivo mozgová konektivita. Stratégia selekcie prostredníctvom DTI-bielej hmoty (rozsiahle poruchy vedenia, s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobené myelínom) pomohla presne zachytiť tých pacientov, u ktorých je „oligo“ zložka najvýraznejšia – a táto vlastnosť bola „prenesená“ do Petriho misky.

Prečo je to dôležité?

Schizofrénia je polygénna a genetické riziko sa dlho zdalo byť takmer výlučne „neuronálne“. Táto práca pridáva chýbajúci článok: časť rizika sa prejavuje priamo v oligodendrocytoch a nie je obmedzená len na sekundárne dôsledky neuronálnej dysfunkcie. Praktické dôsledky sú dvojaké. Po prvé, myelinocentrické prístupy (modulácia dozrievania OL, remyelinizácia) získavajú silnejšiu biologickú oporu, najmä pri symptómoch spracovania informácií a kognitívnych deficitoch, ktoré úzko súvisia s bielou hmotou. Po druhé, stratifikácia pomocou DTI môže pomôcť identifikovať podtyp pacientov, u ktorých je kľúčová os oligodendrocytov a u ktorých je možné testovať cielené intervencie.

Čo je nové v metódach a prečo im môžete dôverovať

Tím sa spoliehal na už validovaný protokol „zrýchlenej“ oligodendrocytovej diferenciácie hiPSC s nadmernou expresiou SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) a starostlivo porovnal „bunkové“ údaje s profilmi ľudských posmrtných buniek, pričom sa vyhol typickým chybám (rozmazanie variability počas nadmernej integrácie, konzervatívne korekcie pre viacnásobné porovnania). Rozhodujúce je, že klinická časť sa neobmedzovala len na diagnózu: prístup DTI umožnil „uzemniť“ bunkové fenotypy na individuálne znaky bielej hmoty. Celkovo to zvyšuje dôveru v záver o bunkovo-autonómnej zložke.

Ako to súvisí s predchádzajúcimi údajmi?

Rozsiahle multicentrické MRI štúdie ukázali, že biela hmota je pri schizofrénii značne narušená a konfigurácia DTI indexov sa najviac podobá myelinačnej poruche, čo je práve funkcia, za ktorú sú OL zodpovedné. Postmortálne štúdie zistili pokles počtu oligodendrocytov, zmeny v expresii „myelínových“ génov a morfologické posuny v OL. Nová štúdia úhľadne „spája“ tieto tri úrovne – genetiku, mozog in vivo a bunku – do jednej kauzálnej línie.

Čo by to mohlo ďalej znamenať?

• Biomarkery podtypov: Kombinácie metrík DTI s cirkulujúcimi/bunkovými markermi oligodendrocytových dráh môžu tvoriť základ pre stratifikáciu a prognózu kognitívnych výsledkov.
• Nové intervenčné body. Dráha dozrievania OL, regulácia ich vetvenia a proliferácie - kandidáti na farmakologickú moduláciu a "sprievod" kognitívnej rehabilitácie.
• Platformy iPSC na skríning. Personalizovaná OL od pacientov so závažnými poruchami DTI – vhodné testovacie prostredie na testovanie zlúčenín ovplyvňujúcich myelín/vetvenie/signalizáciu.

Obmedzenia

Ide o asociačnú štúdiu: silne naznačuje, že genetika schizofrénie je spojená s funkčnými vlastnosťami oligodendrocytov, ale nepreukazuje, že korekcia špecifického génu „vylieči“ fenotyp. Podmnožina „buniek“ je malá (8 pacientov/7 kontrol) a výber DTI, hoci je šikovný, robí zistenia reprezentatívnymi pre podtyp s významnými abnormalitami bielej hmoty. Nakoniec, morfológia vetvenia nie je priamym meradlom myelínu; je potrebné potvrdenie na úrovni elektrickej vodivosti a remyelinácie.

Stručne - tri tézy

• Genetické riziko schizofrénie je obohatené o génové programy oligodendrocytov/OPC; príspevok tejto línie je bunkovo-autonómny.
• U pacientov s abnormalitami bielej hmoty majú ich iPSC-oligodendrocyty v kultúre hyperrozvetvenú morfológiu a narušené signálne/proliferačné dráhy.
• Stratégia DTI → iPSC-OL poskytuje pracovný základ pre personalizované testy a cielené intervencie zamerané na myelinizáciu a kognitívne funkcie.

Zdroj: Chang M.-H. a kol. Modelovanie iPSC odhaľuje genetické asociácie a morfologické zmeny oligodendrocytov pri schizofrénii. Translačná psychiatria, 16. augusta 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x