Malá molekula je sľubná pre obnovu myelínovej pošvy

Keď boli myši napodobňujúce príznaky sklerózy multiplex (MS) a laboratórne pestované ľudské mozgové bunky liečené novým inhibítorom proteínovej funkcie s názvom ESI1, preukázali schopnosť obnoviť vitálne myelínové pošvy, ktoré chránia zdravú funkciu axónov.

Prielom, publikovaný v časopise Cell, zrejme prekonáva ťažkosti, ktoré dlho brzdili predchádzajúce pokusy o zvrátenie formy poškodenia nervov, ktorá oberá ľudí s MS o motorickú kontrolu a postupne znižuje kognitívne funkcie u mnohých ľudí s pribúdajúcim vekom.

„V súčasnosti neexistujú žiadne účinné terapie na opravu poškodenia myelínu pri devastujúcich demyelinizačných ochoreniach, ako je skleróza multiplex,“ hovorí zodpovedajúci autor Q. Richard Lu, Ph.D., expert na výskum mozgu v Detskej nemocnici v Cincinnati. „Tieto zistenia sú významné, pretože naznačujú nové možnosti liečby, ktoré potenciálne zmenia terapeutické zameranie z liečby symptómov na aktívnu podporu opravy a regenerácie myelínu.“

Stimulácia hojenia odstránením prekážok

Kľúčovým poznatkom, ktorý viedol k novým objavom, bolo pozorovanie, že poškodené oblasti mozgu pri skleróze multiplex stále obsahujú typ buniek potrebných na opravu poškodenia myelínu, ale ochorenie aktivuje iné typy buniek a signály, ktoré spolupracujú na potlačení tejto opravnej funkcie.

Tieto užitočné bunky v mozgu, nazývané oligodendrocyty, sú zodpovedné za tvorbu myelínových pošvov, ktoré obaľujú axóny nervových buniek, podobne ako plastová izolácia okolo drôtu. Keď je ochranný myelín poškodený, či už chorobou alebo opotrebovaním v dôsledku veku, nervová signalizácia je narušená. V závislosti od toho, kam poškodené nervy vedú, môžu tieto poruchy ovplyvniť pohyb, zrak, myslenie a ďalšie.

Výskumný tím v podstate našiel spôsob, ako odomknúť potlačený proces opravy a uvoľniť oligodendrocyty (OL), aby mohli vykonávať svoju prácu.

Identifikácia genetických zmien a signálov zapojených do procesu potlačenia opravy a nájdenie zlúčeniny s nízkou molekulou, ktorá by mohla toto potlačenie zvrátiť, bola zložitá úloha. Projekt, ktorý trval viac ako päť rokov, zahŕňal štyroch spoluautorov a 29 spoluautorov z Detskej nemocnice v Cincinnati, Univerzity v Cincinnati a 14 ďalších inštitúcií vrátane univerzít v Austrálii, Číne, Nemecku, Indii, Singapure a Spojenom kráľovstve.

Hlavné zistenia tímu:

Identifikácia mechanizmu, ktorý bráni produkcii myelínu pri skleróze multiplex

Analýza konzervovaného pitevného tkaniva ukázala, že OL v léziách MS chýba aktivačná histónová značka nazývaná H3K27ac, zatiaľ čo exprimujú vysoké hladiny dvoch ďalších represívnych histónových značiek, H3K27me3 a H3K9me3, ktoré sú spojené s umlčaním genetickej aktivity.

Nájdenie zlúčeniny, ktorá dokáže zvrátiť potlačenie

Výskumný tím preskúmal knižnicu stoviek nízkomolekulárnych zlúčenín, o ktorých je známe, že cielia na enzýmy, ktoré dokážu modifikovať génovú expresiu a ovplyvniť potlačené OL. Tím zistil, že zlúčenina ESI1 (epigenetický inhibítor umlčania-1) bola takmer päťkrát účinnejšia ako ktorákoľvek iná skúmaná zlúčenina.

Zlúčenina strojnásobila hladiny požadovanej histónovej značky H3K27ac v OL a zároveň dramaticky znížila hladiny dvoch represívnych histónových značiek. Štúdia navyše odhalila nový spôsob, akým ESI1 podporuje tvorbu špeciálnych regulačných uzlov bez membrány známych ako „biomolekulárne kondenzáty“ vo vnútri bunkového jadra, ktoré kontrolujú hladiny tukov a cholesterolu.

Tieto uzliny pôsobia ako ústredné body pre zvýšenie produkcie esenciálnych tukov a cholesterolu potrebných na tvorbu myelínu, dôležitej zložky nervových vlákien.

Preukázanie výhod u myší a v laboratóriu pestovaného ľudského tkaniva

U starnúcich myší aj u myší, ktoré napodobňujú sklerózu multiplex, liečba ESI1 zvýšila produkciu myelínovej pošvy a zlepšila stratenú neurologickú funkciu. Testovanie zahŕňalo sledovanie aktivácie génov, meranie mikroskopických nových myelínových pošvov obklopujúcich axóny a sledovanie, či liečené myši boli rýchlejšie pri dokončovaní vodného bludiska.

Tím potom testoval liečbu na laboratórne vypestovaných ľudských mozgových bunkách. Tím použil typ mozgového organoidu nazývaného myelínové organoidy, ktoré sú oveľa jednoduchšie ako plnohodnotné mozgy, ale stále produkujú komplexné myelinizačné bunky. Keď boli organoidy vystavené ESI1, liečba predĺžila myelínovú pošvu myelinizačných buniek, uvádza sa v štúdii.

Dôsledky a ďalšie kroky

Roztrúsená skleróza (SM) je najznámejšie z niekoľkých závažných neurodegeneratívnych ochorení. Nové zistenia by mohli inšpirovať nový prístup k zastaveniu degeneratívnych účinkov týchto stavov, hovorí Lu.

Liečba regenerácie myelínu môže byť užitočná aj pre ľudí, ktorí sa zotavujú z poranení mozgu a miechy.

Najďalekosiahlejším dôsledkom výskumu je však možnosť, že ESI1 alebo podobné zlúčeniny by sa mohli použiť na spomalenie alebo dokonca zvrátenie kognitívnych strát, ku ktorým často dochádza s vekom. Mnohé štúdie ukázali, že strata myelínu zohráva úlohu v kognitívnom poklese súvisiacom s vekom, hovorí Lu.

Je však potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, či je možné ESI1 zaradiť do klinických skúšok ako potenciálnu liečbu. Napríklad účinky ESI1 môže byť potrebné upraviť úpravou dávky a trvania liečby alebo použitím „pulznej terapie“ v špecifických časových oknách. Ďalší výskum je tiež potrebný na určenie, či je možné vyvinúť ešte účinnejšie zlúčeniny ako ESI1.

„Táto štúdia je len začiatok,“ hovorí Lu. „Pred objavením ESI1 si väčšina vedcov myslela, že zlyhanie remyelinácie pri skleróze multiplex je spôsobené zastaveným vývojom progenitorov. Teraz ukazujeme dôkaz, že zvrátenie zníženej regulácie OL prítomných v poškodenom mozgu môže umožniť regeneráciu myelínu.“