Yondelis

Chemoterapeutické monoliečivo prírodného pôvodu, ktoré zabraňuje rastu a vývoju mnohých novotvarov. Účinnou zložkou je trabektedín (tritetrahydroizochinolínový alkaloid extrahovaný z morského hydrobionta ascidiána).

Ďalšie zložky: trstinový cukor, dihydrogenortofosforečnan draselný, 0,1N roztok kyseliny fosforečnej, 0,1M roztok hydroxidu draselného.

Indikácia Yondelis

Recidíva ovariálnej malignity po chemoterapii karboplatinou alebo cisplatinou. Yondelis sa podáva v kombinácii s Doxilom.

Liposarkóm a leiomyosarkóm mäkkých tkanív v prípade intolerancie na Ifos a antracyklínové lieky alebo v prípade ich neúčinnosti.

[ 1 ], [ 2 ]

Formulár uvoľnenia

Lyofilizovaný prášok na prípravu roztoku na intravenózne infúzie, balený v sklenených injekčných liekovkách obsahujúcich 1 mg účinnej látky.

Farmakodynamika

Trabektedín inhibuje proces prenosu onkogenetického kódu z deoxyribonukleázy na ribonukleázu v neoplázových bunkách, čo v dôsledku toho narúša kruhový proces vývoja rakovinových buniek. To vedie k normalizácii modifikácie neoplastických buniek a spomaleniu rastu neoplázie.

Štúdie in vitro a in vivo naznačujú, že trabektedín inhibuje proliferáciu určitých ľudských rakovinových buniek vrátane sarkómu, melanómu, karcinómu pľúc, rakoviny prsníka a rakoviny vaječníkov.

Použitie v kombinácii s liekom Doxil výrazne zvyšuje účinnosť liekov.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Trvanie citeľného účinku kontinuálnej infúznej dávky trabektedínu je porovnateľné s podaným množstvom lieku (do 1,8 mg/m²). Farmakokinetické parametre zodpovedajú viackompartmentovému distribučnému modelu s polčasom rozpadu 175 hodín. Podávanie raz za tri týždne nespôsobuje jeho akumuláciu v krvnej plazme.

Yondelis sa vyznačuje významným distribučným objemom (viac ako 5000 l), čo zodpovedá veľkej distribučnej ploche v periférnych tkanivách. Liek sa dobre viaže na albumín; pri hustote v krvnej plazme 10 a 100 ng/ml je neviazaná časť 2,23 % a 2,72 %.

Proces metabolizmu je intenzívny. Pri klinicky významnej plazmatickej hustote je účinná látka oxidovaná prevažne izoenzýmom CYP3A4; nemožno vylúčiť zapojenie iných enzýmov rodiny P450 do jej metabolizmu. Nepozorovala sa žiadna aktívna reakcia druhej fázy metabolizmu trabektedínu.

Vylučovanie lieku prebieha prevažne cez črevo, desaťkrát menej sa vylučuje obličkami v nezmenenej forme - menej ako 1%. Rýchlosť čistenia v plnej krvi je približne 35 litrov za hodinu (1/2 prietoku krvi pečeňou) - preto pečeň zachytáva mierne množstvo lieku. Rýchlosť čistenia krvnej plazmy je od 28 do 49%. Nie je určená hmotnosťou pacienta, plochou povrchu tela, vekom a pohlavím.

Výsledky klinických štúdií ukazujú, že renálna dysfunkcia nemá takmer žiadny vplyv na vylučovanie tohto lieku a jeho metabolických produktov.

Prítomnosť pečeňovej dysfunkcie môže znížiť rýchlosť vylučovania trabektedínu so zodpovedajúcim zvýšením jeho hustoty v krvnej plazme.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dávkovanie a podávanie

Príprava kompozície

K prášku v injekčnej liekovke pridajte 20 ml vody na injekciu a obsah rozpustite pretrepaním. Koncentrácia výslednej homogénnej zmesi je 50 g/ml, nemala by byť zakalená, bezfarebná ani mať žltohnedý odtieň a nemala by obsahovať sediment. Potom sa musí zmes zriediť.

Ak sa zmes vstrekuje do centrálnej žily (pomocou venózneho katétra), dodatočne sa zriedi takto: naplňte injekčnú striekačku požadovaným objemom získanej zmesi a po prepichnutí gumovej zátky fľaštičky s kvapkadlom do nej vstreknite zmes. Na ďalšie riedenie Yondelisu použite fyziologický roztok alebo izotonický 5% roztok d-glukózy s objemom najmenej 0,5 l (tento liek sa nemôže riediť inými roztokmi).

Ak nie je možné podať infúziu do centrálnej žily, zmes sa podáva do periférnej žily. V tomto prípade sa na riedenie použije najmenej 1 liter fyziologického roztoku alebo 5 % izotonického roztoku d-glukózy.

Ak sa vykonáva komplexná terapia s Doxilom, pred opísaným postupom sa musí intravenózny systém dôkladne prepláchnuť 5% izotonickým roztokom D-glukózy, pretože zvyšky Doxilu by sa nemali miešať so soľným roztokom.

Pred použitím intravenóznej infúzie starostlivo skontrolujte pripravené zmesi, či sa v nich neobjavil sediment alebo nezmenila sa farba. Pripravená zmes sa môže skladovať 30 hodín pri teplote vzduchu 25 °C (je však lepšie ju použiť ihneď). Po viac ako 30 hodinách sa zmes môže zlikvidovať.

Yondelis je plne kompatibilný s polymérnymi materiálmi intravenóznych infúznych systémov, ako aj s titánom venóznych katétrov.

Dávkovanie Yondelisu

Sarkóm spojivového tkaniva – každé tri týždne sa intravenózne podáva 1,5 mg na 1 m² povrchu tela počas 24 hodín.

Zhubný nádor vaječníkov s relapsmi - Yondelis sa používa spolu s Doxilom v trojtýždňových intervaloch. Liek sa podáva intravenózne v dávke 1,1 mg/m² počas troch hodín po infúzii Doxilu (30 mg/m² počas jednej hodiny).

Všetkým pacientom sa pol hodiny pred každou infúziou Yondelisu podá predbežná intravenózna injekcia glukokortikosteroidov, aby sa zabránilo zlyhaniu pečene; môžu sa pridať antiemetiká. Dávkovanie predpisuje ošetrujúci lekár individuálne.

Chemoterapia liekom Yondelis sa vykonáva iba s príslušnými výsledkami testov:

• absolútny počet neutrofilov (ANC) nie menej ako 1,5 × 10³ buniek/μl;
• počet krvných doštičiek nie menší ako 100 × 10³ buniek/μl;
• hladina hemoglobínu nie nižšia ako 90 g/l;
• obsah priameho bilirubínu nie je vyšší ako 5,1 μmol/l;
• indikátor aktivity fosfatázy nepresahuje maximálnu normálnu hodnotu 2,5-krát (ak sa tento indikátor odchyľuje viac, ošetrujúci lekár môže predpísať ďalšie testy);
• index aktivity aminotransferáz nepresahuje maximálnu normálnu hodnotu 2,5-krát;
• hladina albumínu nie nižšia ako 25 g/l;

Komplexná liečba sa vykonáva, keď je klírens kreatinínu v krvi najmenej 60 ml/min a hladina aktivity kreatínfosfokinázy neprekročí maximálnu normu 2,5-krát.

Opakované infúzie tohto lieku sa musia vykonávať v súlade s vyššie uvedenými podmienkami. V opačnom prípade sa chemoterapia odkladá až o tri týždne, kým sa výsledky testov nestabilizujú v požadovaných medziach. Dávkovanie infúzií je rovnaké za predpokladu, že sa neprejavia žiadne nežiaduce účinky Yondelisu na iné telesné systémy stupňa III-IV závažnosti (podľa klasifikácie Národného onkologického inštitútu USA).

Ak intoxikácia neustúpi dlhšie ako tri týždne, mala by sa zvážiť možnosť vysadenia lieku.

Úpravy dávkovania počas chemoterapie

Počas dvoch úvodných trojtýždňových cyklov lieku sa má aktivita fosfatázy, kreatínfosfokinázy, aminotransferáz a hustota bilirubínu monitorovať každý týždeň a v nasledujúcich cykloch aspoň raz v intervale medzi infúziami.

Ak sa počas akéhokoľvek intervalu medzi infúziami vyskytne čo i len jeden z nasledujúcich účinkov, dávka Yondelisu sa pri ďalšej liečbe zníži na 1,2 mg/m² pri monoterapii a 0,9 mg/m² pri kombinovanej liečbe:

• agranulocytóza menej ako 0,5 × 10³ buniek/µl, pretrvávajúca dlhšie ako päť dní alebo komplikovaná horúčkou či infekciou;
• zníženie počtu krvných doštičiek na menej ako 25 × 10³ buniek/μl;
• hustota bilirubínu je vyššia ako maximálna normálna hodnota;
• hladina aktivity fosfatázy presahujúca maximálnu normu o viac ako 2,5-krát (rozlišujte s odchýlkami v patologických zmenách v kostrovom systéme);
• hladina aktivity aminotransferáz, ktorá prekračuje maximálnu normálnu hodnotu o viac ako 2,5-násobok a nevrátila sa k normálu do troch týždňov;

Pri komplexnej liečbe (dávkovanie Doxilu sa zníži na 25 mg/m²):

• hladina aktivity aminotransferáz, ktorá je viac ako 5-krát vyššia ako maximálna normálna hodnota a nevrátila sa k normálu do troch týždňov;
• akýkoľvek nežiaduci prejav závažnosti III. – IV. stupňa (napríklad nespavosť, anorexia, myalgia).

V nasledujúcich cykloch liečby sa neodporúča zvyšovať dávku predtým zníženú v dôsledku intoxikácie. V prípadoch intoxikácie liekom so súčasným priaznivým klinickým účinkom sa dávka ďalej znižuje (monoterapia - do 1 mg/m², komplexná liečba - do 0,75 mg/m²).

V prípadoch, keď je potrebné ďalšie zníženie dávky, je potrebné zvážiť možnosť ukončenia liečby.

Aby sa eliminoval toxický účinok na zloženie krvi, do následných cyklov lieku sa zaraďujú faktory stimulujúce kolónie.

U starších pacientov s novotvarmi rôznej lokalizácie a onkogenézy sa nezistili žiadne významné rozdiely v ukazovateľoch bezpečnosti alebo účinnosti. Príslušnosť pacientov k rôznym vekovým skupinám neovplyvňuje farmakokinetické parametre a nevyžaduje si zmeny v dávkovaní.

Liečba pacientov s dysfunkciou pečene liekom Yondelis nebola dôkladne študovaná. V tejto skupine pacientov neexistujú presné odporúčania pre počiatočné dávkovanie lieku Yondelis, ale dávkovanie sa má upraviť tak, aby sa eliminovalo riziko hepatotoxicity.

Yondelis sa neodporúča pacientom s poruchou funkcie obličiek a detstvu, pretože jeho účinok na tieto kategórie nebol skúmaný.

[ 12 ]

Používajte Yondelis počas tehotenstva

Tehotné a dojčiace ženy sú kontraindikované na použitie, pretože tento liek môže prispieť k rozvoju vrodených patológií.

Osoby v plodnom veku, ktoré sú liečené liekom Yondelis, musia počas liečby a po nej používať antikoncepciu (pacientky – tri mesiace, muži – päť mesiacov).

Ak pacientka otehotnie, musí o tom okamžite informovať svojho ošetrujúceho lekára.

Kontraindikácie

Senzibilizácia na zložky Yondelisu, intenzívny infekčný proces.

S opatrnosťou v prípadoch dysfunkcie pečene a/alebo obličiek, zvýšených hladín kreatínkinázy, dysfunkcie kostnej drene.

[ 11 ]

Vedľajšie účinky Yondelis

Veľmi pravdepodobné: agranulocytóza, nevoľnosť, vracanie, zvýšená aktivita aspartátaminotransferázy a alanínaminotransferázy, anémia, slabosť, znížený počet krvných doštičiek, úplná strata chuti do jedla, hnačka.

Výskyt vedľajších účinkov občas viedol k úmrtiu pacientov - pri monoterapii Yondelisom (1,9 % prípadov), pri komplexnej terapii (0,9 %). K úmrtiu zvyčajne došlo v dôsledku kombinácie nežiaducich účinkov lieku, vrátane prudkého poklesu červených krviniek, bielych krviniek, krvných doštičiek, febrilnej agranulocytózy (niekedy so sepsou), dysfunkcie pečene, obličiek alebo viacerých orgánov a svalovej nekrózy.

Nasleduje zoznam vedľajších účinkov, ktorých výskyt sa pravdepodobne vyskytne pri užívaní tohto lieku a ktoré sa vyskytujú najmenej v 1 % prípadov.

Porovnanie frekvencie vedľajších účinkov:

• vysoká pravdepodobnosť (veľmi často) – nie menej ako 0,1 %,
• často (nie zriedkavo) – nie menej ako 0,01 až 0,1 %,
• zriedkavo – nie menej ako 0,001 % až 0,01 %.

Abnormálne ukazovatele laboratórnych testov: veľké percento prípadov zvýšenej aktivity sérovej kreatínfosfokinázy (III-IV stupeň - 4 %), zvýšená hustota kreatinínu, znížená hustota albumínu; veľmi často - úbytok hmotnosti; približne v štvrtine prípadov sa hladina kreatínfosfokinázy zvyšuje v rôznej miere, menej ako 1 % z nich - v kombinácii so svalovou nekrózou.

Poruchy funkcií krvotvorných orgánov: vysoká pravdepodobnosť agranulocytózy, znížený počet krvných doštičiek, erytrocytov, leukocytov, anémia; často febrilná agranulocytóza.

Agranulocytóza je najčastejšie prejavom hematologickej intoxikácie; tento príznak štádia III a IV sa pozoroval u 19 %, respektíve 8 % cyklov Yondelisu. Agranulocytóza bola reverzibilná a prakticky nebola sprevádzaná horúčkou a/alebo endémiou.

Pokles počtu krvných doštičiek sa pozoroval u 3 %, respektíve u menej ako 1 % cyklov. Prejavy krvácania vyplývajúce z tohto sa pozorovali u menej ako 1 % pacientov liečených samotným Yondelisom.

Pokles hemoglobínu – pri liečbe samotným Yondelisom a v kombinácii s ním u 93 % a 94 % pacientov. Tento príznak štádia III a IV sa pozoroval u 3 % a 1 % cyklov.

Poruchy funkcií tráviacich orgánov: vysoká pravdepodobnosť nevoľnosti (III-IV štádium - 6%), vracania (III-IV štádium - 6,5%), zápchy (III-IV štádium - menej ako 1%); často - hnačka (III-IV štádium - menej ako 1%), stomatitída (III-IV štádium - menej ako 1%), bolesť brucha a epigastria, tráviace ťažkosti.

Abnormality funkcií hepatobiliárneho systému: vysoká pravdepodobnosť zvýšených hladín bilirubínu (štádium III – 1 %), zvýšená aktivita alanínaminotransferázy (štádium III – 38 %, štádium IV – 3 %), aspartátaminotransferázy (štádium III – 44 %, štádium IV – 7 %), abnormality alkalickej fosfatázy a gama-glutamyltransferázy.

Hladina bilirubínu sa zvýšila na maximum približne do týždňa, ďalší týždeň stačil na to, aby sa vrátila do normálu. Podiel nežiaducich následkov v podobe žltačky, zväčšenia pečene a bolesti v jej oblasti, ako aj podiel pacientov, ktorí zomreli na dysfunkciu pečene, nepresiahol 1 %.

Dočasné zvýšenie intenzity alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy v štádiu III bolo zistené v 12 % a 20 % cyklov a v štádiu IV v 1 % a 2 % cyklov. Polčas dosiahnutia najvyššieho ukazovateľa bol päť dní. Vo väčšine prípadov sa aktivita týchto enzýmov znížila na štádium I alebo na normál približne za dva týždne, v menej ako 2 % cyklov proces normalizácie mierne prekročil tri týždne. Zvýšenie počtu infúzií u pacienta prispelo k tendencii normalizovať aktivitu enzýmov.

Odchýlky od normy funkcií nervového systému: vysoká pravdepodobnosť bolesti hlavy; často – senzorická polyneuropatia, parorexia, závraty, parestézia, nespavosť.

Odchýlky od normy kardiovaskulárnych funkcií: vysoká pravdepodobnosť hypotenzie a návalov horúčavy.

Odchýlky od normy funkcií dýchacieho systému: vysoká pravdepodobnosť dýchavičnosti (III-IV štádium – 2 %), kašeľ.

Odchýlky od normy kožných funkcií: vysoká pravdepodobnosť vypadávania vlasov (pri monoterapii – 3 %).

Odchýlky od normy funkcií pohybového aparátu: časté bolesti v dolnej časti chrbta, ako aj bolesti kĺbov a svalov.

Odchýlky od normy metabolických funkcií: vysoká pravdepodobnosť straty chuti do jedla (III-IV štádium - menej ako 1%); často dehydratácia, znížený obsah draslíka v krvi.

Ďalšie vedľajšie účinky: vysoká pravdepodobnosť slabosti (III-IV štádium - 9%), zvýšená únava (III-IV štádium - 1%); často - pridanie sekundárnych infekcií, horúčka, periférny edém, lokálne reakcie na podanie trabektedínu.

Podľa výsledkov postregistračných štúdií sa vyskytlo niekoľko prípadov preniknutia lieku do tkanív s ich nekrózou a potrebou chirurgického odstránenia týchto oblastí tkaniva.

U pacientov so závažnými sprievodnými klinickými príznakmi počas infúzií trabektedínu sa zriedkavo pozorovala akútna dysfunkcia pečene (vrátane fatálnych prípadov).

Medzi rizikové faktory, ktoré mohli prispieť k zvýšenej toxicite trabektedínu pozorovanej v týchto situáciách, patria:

• dávky lieku nezodpovedali odporúčaným;
• možná reakcia s konkurenčnými biómami izoenzýmu CYP3A4 alebo jeho inhibítorov;
• nebola podaná žiadna profylaktická liečba (dexametazón).

Predávkovať

O účinkoch vyšších ako odporúčaných dávok Yondelisu je málo informácií. Hlavnými očakávanými príznakmi sú gastrointestinálna a pečeňová toxicita a útlm kostnej drene.

Keďže špecifické antidotum pre tento liek ešte nebolo identifikované, v prípadoch prekročenia odporúčanej dávky je potrebné pravidelne sledovať stav pacienta a v prípade potreby poskytnúť symptomatickú starostlivosť.

[ 13 ], [ 14 ]

Interakcie s inými liekmi

Súbežné užívanie s liekmi, ktoré inaktivujú izoformu cytochrómu 450 CYP3A4 (hlavný katalyzátor metabolického procesu Yondelisu), môže spomaliť elimináciu liečiva a zvýšiť jeho koncentráciu v krvi. Ak je nevyhnutné súčasné užívanie Yondelisu s aprepitantom, flukonazolom, ritonavirom, ketokonazolom a klaritromycínom atď., je potrebné pravidelne sledovať toxicitu.

Farmakokinetické štúdie naznačujú, že akumulácia trabektedínu sa zvyšuje pri súbežnom podávaní s dexametazónom (o 19 %).

Súčasné užívanie s rifampicínom, fenobarbitalom a liekmi obsahujúcimi ľubovník bodkovaný, ktoré indukujú izoformu cytochrómu 450 CYP3A4, zvyšuje rýchlosť klírensu trabektedínu.

Súčasné podávanie s liekmi, ktoré inhibujú proteín multiliekovej rezistencie, ako je cyklosporín, ovplyvňuje distribúciu a/alebo vylučovanie trabektedínu (preto sa majú takéto kombinácie používať s opatrnosťou).

Účinná látka lieku Yondelis nevykazovala v laboratórnych podmienkach aktivačné ani inhibičné vlastnosti vo vzťahu k hlavným izoformám cytochrómu P450.

Počas štúdií boli farmakokinetické parametre krvnej plazmy pri súčasnom použití Doxilu (30 mg/m²) s Yondelisom (1,1 mg/m²) podobné ako pri monoterapii Doxilom.

Súčasné užívanie s fenytoínom nie je indikované, pretože môže viesť k zvýšeniu výskytu záchvatov.

Súčasné použitie so živými atenuovanými vakcínami nie je indikované.

Počas liečby by ste nemali piť alkohol, pretože zvyšuje intoxikáciu pečene.

[ 15 ], [ 16 ]

Podmienky skladovania

Skladujte pri teplote 2 – 8 °C. Uchovávajte mimo dosahu detí.

Čas použiteľnosti

Nie viac ako 3 roky.