X-viazaný hyper-IgM syndróm typu 1 (HIGM1)

X-viazaný hyper-IgM syndróm typu 1 (HIGM1) je najčastejšou formou ochorenia a predstavuje približne 70 % prípadov hyper-IgM syndrómu.

Pred viac ako 10 rokmi bol objavený gén, ktorého mutácie vedú k rozvoju formy ochorenia HIGM1. V roku 1993 boli publikované výsledky práce piatich nezávislých výskumných skupín, ktoré ukázali, že mutácie v géne ligandu CD40 (CD40L) sú molekulárnym defektom, ktorý je základom X-viazanej formy syndrómu hyper-IgM. Gén kódujúci proteín gp39 (CD154) - CD40L, je lokalizovaný na dlhom ramene chromozómu X (Xq26-27). Ligand CD40 je exprimovaný na povrchu aktivovaných T-lymfocytov.

Doteraz bolo objavených viac ako 100 unikátnych mutácií v géne CD40L. Mutácie sa vyskytujú v celom géne. Niektoré mutácie môžu exprimovať malé množstvá CD40L, čo spôsobuje miernejší klinický fenotyp ochorenia. Široká škála infekčných prejavov u pacientov s XHIGM sa vysvetľuje kombinovanou imunodeficienciou. Porucha tvorby protilátok je priamym dôsledkom zhoršenej interakcie páru receptorov CD40-CD40L, čo vedie k zhoršenému prenosu signálu cez CD40 B-lymfocyty a syntéze IgG. Bunková porucha, v dôsledku ktorej je narušená antiinfekčná rezistencia voči intracelulárnym patogénom, vznikajú oportúnne infekcie a je narušené dozrievanie T-lymfocytov, je spôsobená zhoršenou interakciou T-lymfocytov s antigén prezentujúcimi bunkami (APC). Je pravdepodobné, že hladiny IgM u pacientov sa zvyšujú s vekom, najmä v prípadoch s neskorým začatím substitučnej liečby, čo odráža skôr chronickú antigénnu stimuláciu ako priamy dôsledok molekulárnej poruchy.

Príznaky X-viazaného hyper-IgM syndrómu typu 1 (HIGM1)

Prvé klinické prejavy HIGM1 môžu zahŕňať infekcie rôznych lokalizácií.

Rovnako ako pri iných poruchách tvorby protilátok, klinický obraz HIGMI je dominovaný opakovanými bakteriálnymi infekciami. Najčastejšie sa vyskytuje postihnutie rôznych častí bronchopulmonálneho systému a ORL orgánov. Opakované pneumónie sa vyznačujú tendenciou k zdĺhavému priebehu a nedostatočnou odpoveďou na štandardnú antibakteriálnu liečbu.

Okrem toho infekčné spektrum zahŕňa Toxoplasma gondii P.carinii, kryptosporídie, mykobaktérie, teda oportúnne infekcie charakteristické pre bunkové defekty. Zaznamenávajú sa aj vírusové a plesňové infekcie. Približne u jednej tretiny pacientov s hyper-IgM je diagnostikovaná imunodeficiencia, keď sa u pacienta vo veku 1 roka vyvinie pneumocystická pneumónia.

Charakteristickým znakom XHIGM syndrómu je postihnutie gastrointestinálneho traktu infekčným procesom s ulceróznymi léziami v jeho rôznych častiach. Hnačka, ktorá sa vyvíja u 50 % pacientov, môže byť akútna aj chronická a často je spôsobená kryptosporidóznou infekciou. S touto infekciou je spojený aj vysoký výskyt sklerotizujúcej cholangitídy, závažnej a často fatálnej komplikácie X-viazaného ginep-IgM syndrómu. Pre pacientov s XHIGM je charakteristický aj vysoký výskyt nádorov pečene a žlčových ciest. Za normálnych okolností CD40 nie je exprimovaný žlčovým epitelom a k jeho expresii dochádza počas zápalu a infekcie. Absencia väzby CD40 žlčových epitelových buniek na ligand CD40 vedie k ich nekontrolovanej proliferácii. Poškodenie pečene v tejto skupine pacientov možno označiť za jednu z najzávažnejších komplikácií určujúcich priebeh a prognózu ochorenia.

Medzi infekciami CNS u pacientov s hyper-IgM syndrómom sa pozoruje meningoencefalitída spôsobená enterovírusmi a toxoplazmou.

Najčastejším neinfekčným prejavom ochorenia je neutropénia. Neutropénia s recidivujúcou stomatitídou sa vyskytuje v 50 % prípadov X-viazaného hyper-IgM syndrómu. U niektorých pacientov je priebeh neutropénie závažný s častými relapsmi, zatiaľ čo u iných je intermitentný. Genéza neutropénie pri XH1GM nie je úplne jasná, autoprotilátky proti neutrofilom sa nezistili a neexistuje jasná korelácia medzi mutačným variantom v géne ligandu CD40 a rozvojom neutropénie. Neutropénia sa zisťuje aj u pacientov infikovaných parvovírusovou infekciou B19. B lymfocyty, epitelové bunky týmusu a prípadne aj iné (bunky mikroprostredia kostnej drene) vylučujú faktor stimulujúci kolónie granulocytov v reakcii na stimuláciu receptora CD40, ale to nevysvetľuje absenciu neutropénie u zostávajúcich pacientov s deficitom ligandu CD40.

Autoimunitné poruchy sú charakteristickým prejavom hyper-IgM syndrómu. Medzi autoimunitnými komplikáciami je vysoká frekvencia nešpecifickej ulceróznej kolitídy a sklerotizujúcej cholangitídy. Imunitné cytopénie, seronegatívna artritída, nefritída,

X-viazaná forma HI-IgM syndrómu je charakterizovaná lymfadenopatiou, v niektorých prípadoch významnou hepatosplenomegáliou. Lymfatické uzliny pacientov s deficitom CD40L sú charakterizované štrukturálnymi poruchami, nedostatočným vývojom alebo absenciou germinálnych centier, čo sa vysvetľuje neefektívnou interakciou CD40-CD40L v exgrafollikulárnych zónach a v dôsledku toho zhoršeným náborom progenitorových buniek terminálnych centier.

Diagnóza X-viazaného hyper-IgM syndrómu typu 1 (HIGM1)

Imunologicky sa pacienti s mutáciami CD40L vyznačujú prudkým poklesom sérových hladín IgG, IgA, IgE s normálnymi alebo vysokými hladinami IgM.

Počet cirkulujúcich B lymfocytov a hlavných subpopulácií lymfocytov je normálny, hoci populácia pamäťových B lymfocytov IgDCD27+ je u týchto pacientov významne znížená. Vo väčšine prípadov nie je proliferačná odpoveď na protilátky anti-CD3 a FHA narušená, kožné testy s bakteriálnymi a hubovými antigénmi sú pozitívne. Funkcia receptora CD40 B lymfocytov v X-viazanej forme hyper-IgM je zachovaná, čo sa in vitro preukazuje schopnosťou periférnych krvných lymfocytov produkovať IgG a IgE pri inkubácii s protilátkami anti-CD40 alebo rozpustným CD40L v prítomnosti cytokínov. U pacientov s X-viazanou formou je expresia CD40L aktivovanými CD4+ lymfocytmi neprítomná alebo výrazne znížená (zriedkavo), čo je diagnostickým kritériom pre X-viazanú formu hyper-IgM.

Liečba X-viazaného hyper-IgM syndrómu typu 1 (HIGM1)

Ak má pacient menej ako 8 rokov, pri absencii závažných infekčných prejavov a pri prítomnosti optimálneho darcu je liečbou voľby transplantácia kmeňových buniek kostnej drene. Konzervatívna terapia XHIGM spočíva v profylaktickej substitúcii intravenóznymi imunoglobulínovými (DIGI) prípravkami v dávkach 400 – 600 mg/kg mesačne.

Hladina IgG pred transfúziou sa u pacientov má udržiavať na úrovni 500 mg/dl. Kontrola infekcie sa dosahuje udržiavaním normálnych hladín IgG v sére a antibakteriálnou liečbou. Malé deti sú obzvlášť náchylné na pneumocystis pneumoniae a rozvoj pneumónie, a preto by mali dostávať profylaxiu trimetprimom/sulfametoxazolom (Biseptol). Pacientom s neutropéniou sa predpisujú prípravky faktora stimulujúceho kolónie obsahujúce granule (Granocyte, Neurogen). V prípade závažných autoimunitných komplikácií sa do terapie zaraďujú glukokortikosteroidy, imunosupresívne lieky a vysoké dávky intravenózneho imunoglobulínu (1-5 g/kg). Aby sa zabránilo vzniku poškodenia pečene a žlčových ciest, je potrebné starostlivé sledovanie ich stavu vrátane pravidelného ultrazvukového vyšetrenia a v prípade potreby biopsie pečene. Keďže rozvoj chronickej cholangitídy u týchto pacientov je spojený s kryptosporidiózou, je potrebné vylúčiť možné zdroje infekcie, t. j. piť prevarenú alebo filtrovanú vodu.

Prognóza X-viazaného hyper-IgM syndrómu typu 1 (HIGM1)

Dlhodobá prognóza XHIGM zostáva nepriaznivá. Multicentrická európska štúdia ukázala, že iba 20 % pacientov sa dožije veku 25 rokov. Medzi príčiny úmrtí patria infekcie s včasným nástupom, ochorenia pečene a nádorové procesy. Preto je optimálnou liečbou týchto pacientov transplantácia kostnej drene od súrodenca so zhodným HLA, identického nepríbuzného darcu alebo čiastočne zhodnej pupočníkovej krvi. Hoci skoré správy o transplantácii kostnej drene u týchto pacientov boli veľmi povzbudivé, výsledky nedávnej štúdie v skupine pacientov s XHIM, ktorí podstúpili transplantáciu v európskych centrách, ukázali iba 68 % mieru prežitia.