Vero-fludarabín

Vero-fludarabín je antineoplastický liek, ktorý je štrukturálnym purínovým analógom. Liek obsahuje fludarabíniumfosfát. Ide o fluórovaný nukleotidový analóg antivírusovej látky vidarabínu (prvok 9-β-D-ara-A), ktorý má relatívnu odolnosť voči deaminácii zložky ADA.

V ľudskom tele sa účinná zložka lieku rýchlo defosforyluje za vzniku 2-fluór-ara-A, ktorý je absorbovaný bunkami. Následne je intracelulárne fosforylovaný deoxycytidínkinázou vzhľadom na aktívny 3-fosfát (prvok 2-fluór-ara-ATP).

Indikácia Vero-fludarabín

Používa sa pri chronickej B-bunkovej lymfocytovej leukémii, ako aj pri nízkostupňovej NHL.

Formulár uvoľnenia

Zložka sa uvoľňuje vo forme injekčného prášku na intravenózne injekcie. Lyofilizát obsahuje 50 mg účinnej látky a predáva sa v sklenených liekovkách.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamika

Táto metabolická zložka spomaľuje DNA polymerázu pomocou ribonukleotidovej reduktázy a okrem toho α-, δ- pomocou ε-DNA primázy, ako aj DNA ligázu, čo vedie k spomaleniu väzby DNA. Súčasne dochádza k čiastočnému spomaleniu RNA polymerázy 2 a v dôsledku toho k zníženiu väzby na proteíny.

Neexistujú žiadne potvrdené informácie týkajúce sa jasného vzťahu medzi farmakokinetickými parametrami 2-fluór-ara-A a účinnosťou onkologickej liečby. Zmeny hodnôt hematokritu a výskyt neutropénie však potvrdzujú od dávky závislé potlačenie hematopoézy v dôsledku cytotoxických vlastností fludarabíniumfosfátu.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetika

Fludarabín je vo vode rozpustný proliečivo (2-fluór-ara-A), ktoré sa v ľudskom tele rýchlo defosforyluje za vzniku nukleozidu (2-fluór-ara-A). Väzba na intraplazmatické bielkoviny je slabá.

Pri jednorazovej infúzii prvku 2-fluór-ara-AMP v dávke 25 mg/m2 ^osobám s CLL počas pol hodiny sa plazmatické hodnoty Cmax 2F-ara-A na konci infúzneho postupu rovnajú 3,5 – 3,7 μm. Zodpovedajúce hodnoty 2-fluór-ara-A po 5. dávke sa mierne akumulujú; priemerné hodnoty Cmax na konci infúzie sa rovnajú 4,4 – 4,8 μm. Pri terapii podľa 5-dňového režimu sa nízke plazmatické hodnoty 2-fluór-ara-A zvyšujú približne dvojnásobne. Akumulácia 2F-ara-A sa po niekoľkých liečebných cykloch nevyvíja.

Postmaximálne hodnoty klesajú počas 3 farmakokinetických fáz s počiatočným polčasom rozpadu približne 5 minút. Stredný polčas rozpadu je približne 1 – 2 hodiny; konečný polčas rozpadu je približne 20 hodín.

Vylučovanie 2-fluór-ara-A sa uskutočňuje prevažne obličkami. 40 – 60 % dávky podanej intravenóznou injekciou sa vylúči močom.

U ľudí s oslabenou funkciou obličiek je systémová rýchlosť klírensu znížená, a preto sa musí dávkovanie lieku znížiť.

Zložka 2-fluór-ara-A sa aktívne presúva do leukemických buniek, kde podlieha refosforylácii na monofosfát a potom na 2- a 3-fosfát. 3-fosfát je hlavným intracelulárnym metabolickým prvkom (je jediný s cytotoxickým účinkom).

Hodnoty Cmax 2-fluór-ara-ATP v zmenených lymfocytoch ľudí s CLL sa v priemere zaznamenajú po 4 hodinách a vyznačujú sa významnou individuálnou variabilitou. Hodnoty 2-fluór-ara-ATP v leukemických bunkách neustále významne prekračujú plazmatickú hladinu Cmax zložky 2-fluór-ara-A, z čoho možno usudzovať o špecifickosti prebiehajúcej akumulácie.

Vylučovanie 2-fluór-ara-ATP z cieľových buniek sa uskutočňuje s priemerným polčasom rozpadu 15 a 23 hodín.

[ 7 ], [ 8 ]

Dávkovanie a podávanie

Liek sa podáva intravenózne kvapkaním počas pol hodiny. Terapia sa vykonáva pod dohľadom skúseného a kvalifikovaného lekára, ktorý predtým vykonával protinádorovú liečbu.

Je potrebné použiť 25 mg/m2 ^lieku - každý deň počas 5 dní; takéto kúry by sa mali vykonávať v 28-dňových intervaloch. Lyofilizát z injekčných liekoviek sa zriedi vo vode na injekcie (2 ml). Každý 1 ml výslednej tekutiny obsahuje 25 mg zložky fludarabínfosfátu.

Požadovaná dávka (vypočítaná na základe veľkosti povrchu ľudského tela) sa natiahne do injekčnej striekačky. Pri bolusových injekciách sa táto liečivá dávka rozpustí v 0,9 % NaCl (10 ml). Na vykonanie infúzie sa má dávka natiahnutá do injekčnej striekačky zriediť v 0,1 l vyššie uvedeného roztoku.

Trvanie terapeutického cyklu je určené účinnosťou liečby a vývojom tolerancie na Vero-Fludarabine.

Ľudia s CLL musia užívať liek, kým sa nedosiahne maximálna odpoveď (čiastočná alebo úplná remisia sa pozoruje po 6 cykloch). Potom sa užívanie lieku preruší.

Ľudia s nízkostupňovým NHL potrebujú pokračujúcu liečbu, kým sa nedosiahne maximálna odpoveď (čiastočná alebo úplná remisia). Po dosiahnutí požadovaného účinku sa zvažuje možnosť vykonania ďalších 2 cyklov konsolidovanej liečby. V klinických štúdiách u ľudí s vyššie uvedenou patológiou väčšina z nich podstúpila maximálne 8 liečebných cyklov.

Pacienti s renálnou dysfunkciou musia upraviť dávkovanie lieku. Pri hladine kreatinínu v rozmedzí 30 – 70 ml za minútu sa dávka zníži na 50 %. Na posúdenie ukazovateľov toxicity je potrebné starostlivé hematologické monitorovanie.

Vero-Fludarabine sa nemá predpisovať, ak sú hodnoty klírensu kreatinínu nižšie ako 30 ml za minútu.

[ 11 ], [ 12 ]

Používajte Vero-fludarabín počas tehotenstva

Liek nie je predpísaný počas tehotenstva alebo dojčenia.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• silná osobná precitlivenosť na liek a jeho zložky;
• renálna dysfunkcia (hodnoty klírensu kreatinínu pod 30 ml za minútu);
• hemolytická anémia v dekompenzovanej fáze.

[ 9 ]

Vedľajšie účinky Vero-fludarabín

Medzi hlavné vedľajšie účinky:

• poškodenie hematopoetických orgánov: trombocyto- alebo neutropénia, ako aj anémia. Počet neutrofilov sa v priemere maximálne znižuje na 13. deň (v rozmedzí 3-25 dní) od začiatku liečby a krvných doštičiek na 16. deň (v rozmedzí 2-32 dní). V tomto prípade môže byť myelosupresia vysokej intenzity a kumulatívnej povahy. Pokles počtu T-lymfocytov, pozorovaný v prípade dlhodobého užívania fludarabínu, môže zvýšiť pravdepodobnosť oportúnnych infekcií vrátane latentných vírusových lézií vyvíjajúcich sa v dôsledku reaktivácie (napríklad multifokálna forma leukoencefalopatie, ktorá má progresívny charakter);
• metabolické poruchy: v dôsledku lýzy neoplazmy sa môže vyskytnúť hyperfosfatémia, -kaliémia alebo -urikémia, ako aj hypokalcémia, metabolická acidóza, kryštalúria urátov, hematúria a renálna dysfunkcia. Prvým príznakom lýzy neoplazmy je hematúria a výskyt akútnej bolesti;
• poškodenie funkcie PNS a CNS: polyneuropatia. Zriedkavo sa pozoruje agitácia alebo kóma, ako aj zmätenosť a epileptiformné záchvaty;
• problémy s fungovaním zmyslových orgánov: rozvoj neuritídy postihujúcej zrakový nerv, zhoršenie zraku alebo neuropatia, ako aj slepota;
• infekcie dýchacích ciest: vyvíja sa pneumónia. Zriedkavo sa vyskytuje pneumonitída, pľúcna infiltrácia alebo pľúcna fibróza, ktorá spôsobuje kašeľ a dýchavičnosť;
• tráviace poruchy: anorexia, stomatitída, nevoľnosť, hnačka alebo vracanie. Trombocytopénia môže občas spôsobiť krvácanie v gastrointestinálnom trakte a zvyšuje sa aktivita pankreatických a pečeňových enzýmov;
• poruchy funkcie kardiovaskulárneho systému: občas sa pozoruje arytmia alebo kardiovaskulárne zlyhanie;
• problémy s fungovaním urogenitálneho traktu: občas sa vyskytuje hemoragická cystitída;
• lézie podkožných tkanív s epidermou: vyrážky. Občas sa objaví TEN alebo SSD;
• autoimunitné prejavy: bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť autoimunitných procesov v anamnéze a okrem údajov z Coombsovho testu existujú hlásenia o výskyte ohrozenia života a v niektorých prípadoch o vývoji život ohrozujúcich autoimunitných prejavov (autoimunitné typy trombocytopénie alebo anémie hemolytickej povahy, pemfigus, trombocytopenická purpura a Evansov syndróm) počas liečby fludarabínom alebo po jej ukončení;
• ďalšie príznaky: zimnica, malátnosť, horúčka a silná únava, infekcie, slabosť, ako aj periférny edém (sú typickými znakmi).

[ 10 ]

Predávkovať

Keď sa Vero-Fludarabine podáva vo vysokých dávkach, spôsobuje nevyliečiteľné poškodenie centrálneho nervového systému, ktoré vedie k slepote a kóme. Pozoruje sa aj závažná trombocyto- a neutropénia.

Neexistuje antidotum. Je potrebné prerušiť užívanie lieku a vykonať symptomatické postupy.

Interakcie s inými liekmi

Použitie fludarabínu v kombinácii s látkou pentostatín pri liečbe refraktérnej CLL často spôsobuje smrť (pretože táto kombinácia má vysoký stupeň toxicity pre pľúca). Z tohto dôvodu je spoločné predpisovanie týchto liekov zakázané.

Liečivá účinnosť fludarabínu môže byť znížená podávaním dipyridamolu alebo iných inhibítorov spätného vychytávania adenozínu.

Intravenózna tekutina Vero-Fludarabine sa nesmie miešať s inými liekmi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Podmienky skladovania

Vero-Fludarabine sa má uchovávať na tmavom mieste mimo dosahu detí a vlhkosti. Teplotné hodnoty sú v rozmedzí 25 °C.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Čas použiteľnosti

Vero-Fludarabine je schválený na použitie počas 2 rokov od dátumu výroby lieku.

[ 23 ], [ 24 ]

Žiadosť pre deti

Bezpečnosť a účinnosť fludarabínu u pediatrických pacientov nebola skúmaná.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Analógy

Analógy lieku sú Darbines, Flutothera, Flidarin s Fludarabelom, Flugarda a Fludarabín s Fludarou.

[ 29 ], [ 30 ]