Syndrómy chromozómového zlomu

Imunodeficiencia a chromozomálna instabilita sú markermi ataxie-teleangiektázie (AT) a Nijmegenovho syndrómu zlomov (NBS), ktoré spolu s Bloomovým syndrómom a xerodermou pigmentosum patria do skupiny syndrómov s chromozomálnou instabilitou. Gény, ktorých mutácie spôsobujú rozvoj AT a NBS, sú ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) a NBSl. ATM kóduje syntézu kinázy s rovnakým názvom a NBSl nibrín. Oba proteíny sa podieľajú na oprave dvojvláknových zlomov DNA a regulácii bunkového cyklu. Bunky od pacientov s AT a NBS majú podobný fenotyp a vyznačujú sa zvýšenou citlivosťou na žiarenie, poruchami bunkového cyklu, ale klinické prejavy a imunologické poruchy majú významné rozdiely, hoci obe ochorenia sa vyznačujú zvýšeným výskytom malígnych nádorov a spontánnou chromozomálnou instabilitou a chromozomálnymi zlomami, ktoré sa týkajú najmä chromozómov 7 a 14.

Je známe, že bunkový cyklus je rozdelený do 4 fáz: mitózy (M) a syntézy DNA (S), oddelených dvoma zlommi G1 a G2. Sekvencia bunkového cyklu je nasledovná G1-S-G2-M. Po vystavení ionizujúcemu žiareniu dochádza k dvojvláknovým zlomom DNA. Ak sa DNA opraví, bunkový cyklus sa obnoví, ak nie, bunka zomrie apoptózou alebo sa vyvinie mutantný klon. Za normálnych okolností môže byť bunkový cyklus pri vystavení žiareniu blokovaný v dvoch kritických bodoch - prechode z fázy G1 do S a/alebo z fázy G2 do M. Pri AT a NBS je kontrola bunkového cyklu v kritických bodoch narušená. Proteín ATM hrá kľúčovú úlohu pri aktivácii regulačných dráh bunkového cyklu, ktoré sa vyskytujú vo fázach G1 aj G2. Gén NBS1 kóduje nibrínový proteín, ktorý sa podobne ako ATM podieľa na regulácii bunkového cyklu.

Normálne dochádza k dvojvláknovým zlomom DNA počas V(D)J rekombinácie imunoglobulínových génov a T-bunkového receptora, počas kríženia a počas meiózy. Procesy pripomínajúce rekombináciu imunoglobulínových génov prebiehajú počas dozrievania neurónov v mozgu. Je zrejmé, že mnohé klinické a imunologické prejavy u pacientov s NBS a AT, ako sú poruchy syntézy imunoglobulínov, funkcie pohlavných orgánov a nervového systému, sú v týchto prípadoch spojené s poruchami reparácie DNA.

Zistila sa veľmi zriedkavá kombinácia klasického AT fenotypu s mikrocefáliou a ATM mutáciami a tento syndróm sa nazýva „AT-Fresno“. V podstate je AT-Fresno fenotyp, ktorý odráža súvislosť AT s Nijmegenovým syndrómom.