Štandardy liečby ischemickej a hemoragickej cievnej mozgovej príhody

V roku 1995 boli publikované výsledky štúdie NINDS o tkanivovom aktivátore plazminogénu. Bol to prelomový moment v liečbe cievnej mozgovej príhody, pretože poskytol prvý definitívny dôkaz o tom, že poškodenie mozgu spôsobené cievnou mozgovou príhodou možno obmedziť terapeutickým zásahom. Vďaka tomu sa cievna mozgová príhoda stala skutočnou neurologickou pohotovosťou. V súčasnosti je tkanivový aktivátor plazminogénu s následným dlhodobým podávaním antitrombotického činidla jedinou overenou liečbou cievnej mozgovej príhody. V súčasnosti však prebiehajú klinické skúšky fázy II a III viacerých činidiel s predpokladanými neuroprotektívnymi účinkami. Je možné, že rovnako ako v prípade srdcovej ischémie sa pri liečbe cievnej mozgovej príhody čoskoro použije kombinácia reperfúzie a cytoprotekcie.

V minulosti sa všeobecne akceptovalo, že ischemické poškodenie mozgu sa vyvíja rýchlo, pretože neurologický deficit dosiahol svoju maximálnu závažnosť krátko po nástupe príznakov. Verilo sa, že aj keby sa ohrozené mozgové tkanivo podarilo zachrániť, neovplyvnilo by to konečný výsledok, pretože funkčný deficit by sa nezmenil. Okrem toho neexistovali žiadne informácie o čase potrebnom na vznik nezvratného poškodenia mozgu, pretože neexistoval spôsob, ako do tohto procesu zasiahnuť. Analýza klinických údajov viedla k predpokladu, že k poškodeniu mozgu dochádza rýchlo a dosahuje svoju maximálnu závažnosť v čase nástupu príznakov.

Tento záver bol do istej miery podporený údajmi získanými pri štúdii mozgovej perfúzie v prípade zástavy srdca. V tomto prípade možno časový rámec mozgovej ischémie ľahko odhadnúť. Keď srdcová aktivita prestane, mozgová perfúzia rýchlo klesne na nulu a reperfúzia mozgu jasne zodpovedá okamihu obnovenia arteriálneho tlaku. Mozog dokáže tolerovať zastavenie prívodu krvi maximálne 10 minút, po ktorých dochádza k nezvratnému poškodeniu najcitlivejších oblastí mozgu. Menej citlivé oblasti mozgu sú schopné prežiť globálnu ischémiu len niekoľko ďalších minút. K masívnemu poškodeniu mozgovej kôry teda dochádza, ak je pacient resuscitovaný viac ako 15 minút po zástave srdca. Ostatné orgány nie sú voči ischémii oveľa odolnejšie ako mozog. Obličky, pečeň a srdce sú zvyčajne významne poškodené počas zástavy srdca takej dĺžky, že je dostatočná na rozvoj masívneho poškodenia mozgu. Náhly nástup príznakov mozgovej príhody viedol k presvedčeniu, že poškodenie mozgu sa rýchlo stáva nezvratným. To viedlo až donedávna k záveru, že liečba mozgovej príhody v akútnej fáze pravdepodobne nebude mať žiadny účinok.

Ischemická penumbra

Našťastie, arteriálna oklúzia zodpovedná za ischemickú cievnu mozgovú príhodu nepreruší prísun krvi do všetkých postihnutých oblastí mozgu, pretože iba v niektorých oblastiach perfúzia klesá na úroveň pozorovanú pri zástave srdca. V tejto centrálnej zóne ischémie sa nezvratné poškodenie pravdepodobne vyvinie v priebehu niekoľkých minút a prinajmenšom v súčasnosti nie je liečiteľné. Väčšina postihnutého mozgového tkaniva je však vystavená stredným úrovniam ischémie, pretože čím väčšia je vzdialenosť od centrálnej zóny, tým vyššia je perfúzia, až po oblasť normálnej perfúzie zabezpečenú inou cievou. Existuje určitý prah perfúzie, nad ktorým môže mozgové tkanivo prežiť donekonečna; možná je iba dočasná strata funkcie, ale infarkt sa nikdy nevyvinie. Hranica infarktovej zóny pri oklúzii mozgovej artérie je definovaná prahovou čiarou perfúzie, ktorá oddeľuje tkanivo, ktoré prežije, od tkaniva, ktoré následne podlieha nekróze.

Znížená perfúzia spôsobuje okamžitú stratu funkcie, čo vysvetľuje rýchly nástup symptómov, ktoré rýchlo dosiahnu svoj maximálny rozvoj. Hoci sa symptómy objavujú rýchlo, rozvoj úplného infarktu si vyžaduje určitý čas. Experimentálne modely mozgovej ischémie ukázali, že mierna ischémia musí trvať 3 – 6 hodín, aby sa vyvolal infarkt. Ak sa infarkt nevyvinie po 6 hodinách mierne zníženej mozgovej perfúzie, ďalej sa nebude rozvíjať. Oblasť so stredným znížením perfúzie, v ktorej sa infarkt môže vyvinúť v priebehu niekoľkých hodín, sa nazýva ischemická penumbra. Je primárnym cieľom terapie akútnej cievnej mozgovej príhody. Realita ischemickej penumbry ako oblasti mozgu, ktorú možno zachrániť po vzniku symptómov cievnej mozgovej príhody, je u pacientov ťažko dokázateľná, ale jej existencia vyplýva z výsledkov získaných v experimentálnych modeloch ischémie. Až donedávna neexistovali žiadne metódy, ktoré by mohli študovať mozgovú perfúziu alebo funkčný stav ľudského mozgu počas ischemickej epizódy. V súčasnosti sa skúmajú možnosti nových techník magnetickej rezonancie – difúzne váženej a perfúznej MRI – pri rozlišovaní reverzibilných a ireverzibilných ischemických lézií mozgu.

Skupina pre mozgovú príhodu a koncept „mozgového infarktu“

Vzhľadom na organizačné ťažkosti spojené s doručením pacienta do nemocnice a mobilizáciou lekárov na vykonanie urgentných diagnostických a terapeutických opatrení by sa v zdravotníckych zariadeniach mali organizovať špeciálne skupiny špecializujúce sa na liečbu mozgovej príhody. Termín „mozgový infarkt“ sa navrhuje ako alternatíva k termínu „mŕtvica“, aby sa zdôraznilo, že mozgová ischémia je v súčasnosti rovnako liečiteľný stav ako infarkt myokardu.

Keďže sa urgentná liečba cievnej mozgovej príhody stáva štandardom starostlivosti, nemocnice by mali zaviesť systém pre rýchle vyšetrenie pacientov s príznakmi mozgovej ischémie, rovnako ako to robia pri srdcovej ischémii. Rovnako ako pri akútnej srdcovej ischémii, aj pacienti s akútnou mozgovou ischémiou by mali byť hospitalizovaní iba v tých nemocniciach, kde je možné rýchle vyšetrenie a začatie liečby.

Jedinou v súčasnosti dostupnou špecifickou akútnou terapiou ischemickej cievnej mozgovej príhody je tPA, ktorá by sa mala podať do 3 hodín od nástupu príznakov. Pred podaním tPA by sa malo vykonať CT vyšetrenie hlavy, aby sa vylúčilo intracerebrálne krvácanie. Minimálne požiadavky na zdroje pre manažment cievnej mozgovej príhody teda zahŕňajú schopnosť vykonať rýchle neurologické vyšetrenie, CT vyšetrenie a tPA.

Terapeutické stratégie pre liečbu mozgovej príhody

Princípy urgentnej liečby cievnej mozgovej príhody sú rovnaké ako tie, ktoré sa používajú pri liečbe srdcovej ischémie. Pri srdcovej ischémii sa používa niekoľko stratégií na minimalizáciu poškodenia srdcového svalu, pričom prvá z nich, reperfúzia, má kľúčový význam. Prietok krvi sa musí obnoviť čo najrýchlejšie, aby sa zabránilo ďalšiemu poškodeniu. Na tento účel sa v akútnej fáze zvyčajne vykonáva trombolýza na obnovenie perfúzie, ktorá sa potom často dopĺňa štrukturálnou obnovou tepien, buď balónkovou angioplastikou, alebo bypassom koronárnej artérie. Cytoprotektívna terapia sa tiež používa na zvýšenie odolnosti srdcového svalu voči ischémii, čo mu umožňuje dlhšie prežiť pri nízkej úrovni perfúzie. Farmakologický zásah teda znižuje zaťaženie srdca, čo umožňuje ischemickému tkanivu prežiť obdobie nízkej perfúzie. Okrem toho sa pacientom so srdcovou ischémiou predpisujú lieky na prevenciu následných ischemických epizód. Na tento účel sa používajú antikoagulanciá a antiagregačné látky, ktoré zabraňujú tvorbe trombov.

Reperfúzia a trombolytická liečba

Vzhľadom na neschopnosť rýchlo a spoľahlivo merať perfúziu u pacientov so symptomatickou mozgovou ischémiou je o spontánnom priebehu ischémie známe len málo. Existujúce údaje naznačujú, že pri mozgovej ischémii často dochádza k spontánnej reperfúzii. Zdá sa však, že k takejto reperfúzii dochádza po strate možnosti obmedziť objem poškodeného tkaniva.

Prvé skúsenosti s trombolytickou terapiou pri srdcovej ischémii boli získané intraarteriálnym podaním enzýmov rozpúšťajúcich tromby alebo ich aktivátorov, ako je urokináza, streptokináza alebo tPA. Po preukázaní praktickej hodnoty intraarteriálnej terapie boli skúmané možnosti intravenóznej trombolýzy pod kontrolou koronárnej angiografie.

Počiatočné štúdie trombolýzy pri cievnej mozgovej príhode zahŕňali aj intraarteriálne podávanie trombolytík. Výsledky boli často dramatické: po rozpustení trombu a rýchlom odstránení oklúzie veľkej cievy u mnohých pacientov došlo k významnému obnoveniu neurologických funkcií. Štúdie však ukázali, že hlavnou komplikáciou trombolytickej liečby je krvácanie, ktoré je obzvlášť časté, keď sa pokusy o lýzu trombu uskutočnili mnoho hodín po nástupe ischémie.

Štúdia tPA, ktorú vykonali Národné inštitúty zdravia (USA), preukázala účinnosť intravenóznej trombolýzy pri cievnej mozgovej príhode. Zlepšenie výsledku cievnej mozgovej príhody sa zaznamenalo po 3 mesiacoch, merané pomocou 4 stupníc. Štúdia tPA bola dobre navrhnutá a potvrdila potrebu minimalizovať čas medzi nástupom príznakov a liečbou. Jedným z cieľov štúdie bolo otestovať klinický protokol, ktorý by sa dal použiť v ktorejkoľvek nemocnici, kde je k dispozícii rýchle neurologické vyšetrenie a CT vyšetrenie. Keďže cieľom štúdie bolo vyhodnotiť účinnosť tPA v bežnom klinickom prostredí, angiografia sa nevykonala. Preto bol predpoklad oklúzie cievy a hodnotenie účinnosti liečby založené iba na klinických údajoch. Cieľom štúdie nebolo zistiť, či liek skutočne spôsobuje reperfúziu.

Hlavnou komplikáciou trombolytickej liečby je mozgové krvácanie. Výskyt intracerebrálneho krvácania v štúdii tPA bol 6,4 %. Táto miera bola oveľa nižšia ako v Európskej štúdii streptokinázy (21 %), ktorá nepreukázala terapeutický účinok trombolýzy. Hoci podávanie tPA spôsobilo niekoľko prípadov fatálneho intracerebrálneho krvácania, medzi liečebnou a kontrolnou skupinou nebol žiadny významný rozdiel v úmrtnosti po 3 mesiacoch.

Protokol liečby aktivátorom tkanivového plazminogénu (tPA)

Kritériá zaradenia

• Podozrenie na akútnu ischemickú mozgovú príhodu
• Možnosť podania tPA do 3 hodín od objavenia sa prvých príznakov
• Žiadne nedávne zmeny na CT (okrem miernych skorých príznakov ischémie)

Kritériá vylúčenia

• Intracerebrálne krvácanie alebo podozrenie na spontánne subarachnoidálne krvácanie
• Rýchle zlepšenie svedčiace o TIA
• Minimálna závažnosť symptómov (skóre škály stroke podľa Národných inštitútov zdravia, USA - menej ako 5 bodov)
• Mŕtvica alebo závažné poranenie hlavy za posledné 3 mesiace
• Anamnéza intracerebrálneho krvácania, ktoré môže zvýšiť riziko následného krvácania u pacienta
• Veľký chirurgický zákrok v predchádzajúcich 14 dňoch
• Krvácanie z gastrointestinálneho alebo urogenitálneho traktu v posledných 3 týždňoch
• Nekomprimovaná arteriálna punkcia v predchádzajúcich 7 dňoch
• Lumbálna punkcia v predchádzajúcich 7 dňoch
• Systolický tlak > 185 mmHg alebo diastolický tlak > 110 mmHg alebo potreba aktívnej antihypertenzívnej liečby (napr. nitroprusidom)
• Užívanie warfarínu alebo heparínu v predchádzajúcich 48 hodinách (užívanie aspirínu alebo tiklopidínu je povolené)
• Koagulopatia (so zvýšením parciálneho tromboplastínového a protrombínového času alebo so znížením počtu krvných doštičiek - pod 100 000 v 1 μl)
• Možnosť tehotenstva (ženy v plodnom veku musia mať negatívny tehotenský test)
• Podozrenie na perikarditídu
• Príznaky pokročilého ochorenia pečene alebo terminálneho štádia ochorenia obličiek
• Epileptický záchvat na začiatku mozgovej príhody
• Kóma pri prijatí
• Symptomatická hypoglykémia

Odporúčania pre klinické použitie tPA sú v súlade s protokolom štúdie. Dávka by mala byť 0,9 mg/kg a nemala by prekročiť 90 mg. Obzvlášť dôležitá je požiadavka, aby od nástupu príznakov (čas, ktorý by mal byť jasne definovaný) do podania lieku neuplynuli viac ako 3 hodiny. Liek nie je indikovaný pacientom s miernymi alebo rýchlo ustupujúcimi príznakmi. Kontraindikáciou použitia tPA je dôkaz intracerebrálneho krvácania na CT. Klinická štúdia nezahŕňala pacientov so systolickým tlakom presahujúcim 185 mm Hg alebo diastolickým tlakom presahujúcim 110 mm Hg. V niektorých prípadoch boli použité mierne antihypertenzíva, aby sa zabezpečilo, že krvný tlak spĺňa kritériá pre zaradenie. Hoci by sa táto požiadavka protokolu mala dodržiavať, je potrebná opatrnosť, aby sa predišlo nadmernému zníženiu krvného tlaku.

Opatrnosť je potrebná aj pri podávaní tPA pacientom s včasnými hypodenznými léziami na CT. Hoci títo pacienti neboli zo štúdie tPA vylúčení, výsledky ukázali, že výskyt hypodenzných lézií u pacientov so symptomatickým intrakraniálnym krvácaním bol 9 % (4 pacienti dostávali tPA, 2 dostávali placebo) v porovnaní so 4 % v celkovej skupine. Keďže včasné hypodenzné lézie na CT môžu naznačovať chybu v načasovaní nástupu príznakov a počet takýchto pacientov je malý, je pravdepodobne najlepšie tPA v tejto skupine pacientov vynechať.

Na základe výsledkov štúdie s tPA niektorí odborníci namietajú proti používaniu tohto lieku s odvolaním sa na relatívne vysoké riziko komplikácií. Avšak aj po zohľadnení týchto obmedzení treba poznamenať, že celkové používanie lieku viedlo k štatisticky významnému zlepšeniu výsledkov pri cievnej mozgovej príhode. Zdá sa pravdepodobné, že s nahromadenými skúsenosťami s liekom sa jeho používanie rozšíri. V súčasnosti prebiehajú pokusy o optimalizáciu protokolu s cieľom minimalizovať hemoragické komplikácie a určiť, či je kombinácia tPA s inými liekmi, najmä neuroprotektívnymi látkami, účinná.

Aktivátor tkanivového plazminogénu a reperfúzia

Mozgová vaskulatúra nebola počas štúdie s tPA skúmaná. Štúdia bola rozdelená na dve časti. Prvá sa skončila vyšetrením pacienta 24 hodín po podaní tPA, v čase, keď účinok liečby ešte nebolo možné preukázať pomocou klinických škál. Terapeutický účinok sa stal zreteľnejším počas druhej časti štúdie, 3 mesiace po podaní lieku. Niektoré štúdie s použitím intraarteriálneho tPA zahŕňali identifikáciu okludovaných artérií, čo umožnilo korelovať priechodnosť artérií s klinickými prejavmi. Keďže obnovenie prietoku krvi je v niektorých prípadoch sprevádzané dramatickou regresiou symptómov, možno predpokladať, že účinok tPA môže byť spojený nielen s priamym účinkom na okludovanú artériu, ale aj s jeho účinkom na primárne kolaterály, ktoré sú vystavené sekundárnej oklúzii v dôsledku nízkeho prietoku krvi. Na druhej strane niet pochýb o tom, že tPA podporuje reperfúziu postihnutej oblasti mozgu, pretože oneskorenie podávania lieku je spojené s rozvojom krvácania, ktoré naznačuje reperfúziu.

Ďalšie stratégie na podporu reperfúzie

V modeli reverzibilnej oklúzie strednej mozgovej artérie u potkanov blokovanie adhézie leukocytov znížilo veľkosť ischemickej lézie. Po ischémii endotelové bunky v postihnutej oblasti mozgu zvýšili expresiu molekuly adhézie leukocytov ICAM-1. Keďže veľkosť ischemickej zóny sa v experimentálnom modeli znížila pomocou monoklonálnych protilátok proti ICAM-1 podávaných počas reperfúzie, možno predpokladať, že endotelová odpoveď na ischémiu spomaľuje zotavenie počas reperfúzie. Obnova perfúzie teda môže byť úplnejšia s inhibíciou adhézie leukocytov.

Ďalším faktorom, ktorý môže znížiť prietok krvi mozgom počas reperfúzie, je trombóza malých kolaterálnych ciev. Je možné, že rozpúšťanie týchto trombov je dôležitou súčasťou účinku tPA. V týchto prípadoch môžu byť užitočné aj antitrombotické látky, ako je aspirín alebo heparín.

Na zlepšenie perfúzie po ischémii sa môžu použiť aj iné stratégie a ich účinnosť bola skúmaná na zvieracích modeloch aj u pacientov. Z nich sa najintenzívnejšie skúmala hypertenzia a hemodilúcia. Potenciál vyvolania hypertenzie bol dobre preskúmaný pri traumatickom poranení mozgu, kde zvýšený intrakraniálny tlak obmedzuje mozgovú perfúziu. Hypertenzia sa často používa pri liečbe subarachnoidálneho krvácania, kde mozgový vazospazmus znižuje perfúziu a môže viesť k sekundárnemu ischemickému poraneniu mozgu.

Endotelový oxid dusnatý zohráva dôležitú úlohu aj v reperfúzii mozgového tkaniva. Oxid dusnatý sa produkuje v rôznych tkanivách vrátane endotelu, kde slúži ako intracelulárny a intercelulárny mediátor. Oxid dusnatý, silný vazodilatátor, normálne udržiava prietok krvi v tepnách, ale môže byť aj mediátorom ischemického neuronálneho poškodenia. Účinky na hladiny oxidu dusnatého v experimentálnych modeloch mozgovej ischémie priniesli protichodné výsledky, pretože výsledok závisí od vzťahu medzi jeho účinkom na mozgovú perfúziu a jeho neurotoxickým účinkom.

V klinickom prostredí nie je vždy potrebné zamerať sa na prísnu kontrolu krvného tlaku v úzkom rozmedzí v akútnej fáze cievnej mozgovej príhody, s výnimkou už spomínanej situácie, keď pacienti dostávajú tPA. Hoci hypertenzia je dlhodobým rizikovým faktorom cievnej mozgovej príhody, môže zlepšiť perfúziu v akútnej fáze cievnej mozgovej príhody. Iba vtedy, keď krvný tlak stúpne na nebezpečné úrovne, je nevyhnutný zásah. Antihypertenzíva sa v akútnej fáze cievnej mozgovej príhody často vysadzujú, ale u pacientov užívajúcich beta-blokátory je to kontraindikované, pretože ich vysadenie môže vyvolať ischémiu myokardu, preto sa uprednostňujú látky, ktoré znižujú príznaky arteriálnej oklúzie. Farmakodynamické účinky takýchto liekov by mali ovplyvniť kontraktilnú odpoveď ciev, prietok krvi mozgom a reologické vlastnosti krvi.

Halidor (bencyklán) pri intravenóznom podaní spoľahlivo zvyšuje hladinu prietoku krvi mozgom v ischemickej oblasti bez toho, aby spôsoboval efekt „krádeže“. V tejto súvislosti stojí za zmienku údaje, podľa ktorých bencyklán dokáže uvoľniť skleroticky zmenené cievy. Počas ischémie sa zvyšuje pravdepodobnosť potlačenia schopnosti erytrocytov pohybovať sa. Použitie bencyklánu spôsobuje dva patogenetické účinky: potlačenie osmotickej plazmolýzy a viskozity cytozolu erytrocytov a tiež eliminuje nehomogénne rozloženie membránových proteínov.

Frekvenciu reoklúzie stenóznych ciev po katetrizačnej deobliterácii Dotterovou metódou možno významne znížiť použitím bencyklánu. V dvojito zaslepenej štúdii Zeitler (1976) zistil, že bencyklán v dávke 600 mg denne perorálne znižuje frekvenciu retrombózy ciev s obnovením priechodnosti v rovnakej miere ako ASA.

Jednotlivé zložky viskozity plnej krvi - agregácia a elasticita krvných doštičiek, zrážanlivosť - sa menia s určitým farmakologickým účinkom. Korelačná analýza odhalila lineárny vzťah medzi koncentráciou bencyklánu a znížením spontánnej agregácie krvných doštičiek. Liek znižuje vychytávanie adenozínu krvnými doštičkami a zároveň inhibuje serotonínom indukovanú reakciu uvoľňovania obsahu krvných doštičiek. To sa týka predovšetkým beta-tromboglobulínového proteínu (P-TG). Podľa najnovších údajov by mal obsah beta-TG korelovať s AG. Pri použití bencyklánu sa hladina beta-TG v krvnej plazme významne znížila.

Bencyklán blokuje vápnikové kanály, znižuje intracelulárnu koncentráciu Ca2 ⁺, aktivuje NO syntázu, zvyšuje produkciu NO. Zároveň inhibuje fosfodiesterázu, selektívne blokuje 5-HT serotonínové receptory v erytrocytoch a krvných doštičkách, čo vedie k akumulácii cyklického AMP, ktorý nepriamo ovplyvňuje zníženie adhézie leukocytov, čo umožňuje obnoviť prietok krvi v mikrocievach.

Preto je skutočnosť, že sa Galidor používa u pacientov s mozgovou príhodou, pochopiteľná. Odporúčaná dávka lieku by mala byť najmenej 400 mg denne. Trvanie užívania lieku závisí od závažnosti cievnej patológie a pohybuje sa od 3 týždňov do 3 mesiacov, s následnými opakovanými kúrami po šiestich mesiacoch.

Zároveň by sa nemalo zabúdať na skutočnosť, že užívanie bencyklánu u pacientov so závažnou srdcovou patológiou môže spôsobiť zvýšenie tachyarytmie, ale bolo dokázané, že 90 % pacientov pri užívaní bencyklánu nepociťuje vedľajšie účinky a komplikácie.

Kontraindikácie pre predpisovanie lieku sú tachyarytmia, renálna alebo hepatálna insuficiencia, vek mladší ako 18 rokov.

Halidor je kompatibilný s liekmi iných farmakologických skupín, avšak pri kombinácii so srdcovými glykozidmi a diuretikami je potrebné sledovať hladinu draslíka v krvnom sére kvôli možnému vzniku hypokaliémie. Pri kombinácii s týmito liekmi a liekmi, ktoré tlmia myokard, sa dávka Halidoru znižuje na 200 mg denne.

Prevencia opakujúcich sa ischemických epizód

Štúdie opakovane preukazujú vysoké riziko ischemického zväčšenia v priebehu času alebo opakovanej cievnej mozgovej príhody v inej časti mozgu. To je v súlade s koncepciou, že väčšina ischemických cievnych mozgových príhod má embolický charakter, pričom embólia vzniká v srdci alebo ateromatóznych plakoch vo veľkých cievach. Preto sa predpokladá, že včasná liečba antitrombotickými látkami znižuje riziko opakovaných ischemických príhod. Účinnosť tohto prístupu však nie je preukázaná, pretože väčšina publikovaných štúdií hodnotila výskyt neskorej recidívy u pacientov zaradených do štúdie týždne alebo mesiace po cievnej mozgovej príhode. V súčasnosti prebieha niekoľko klinických štúdií zameraných na vyhodnotenie účinnosti včasnej antitrombotickej liečby v prevencii ischemického zväčšenia a prevencii následných ischemických príhod.

Tvorba a zväčšovanie trombu zahŕňa krvné doštičky a trombín. Hoci jeden alebo druhý môže byť v jednom kontexte dôležitejší, oba pravdepodobne prispievajú k skorému opätovnému výskytu cievnej mozgovej príhody. Väčšina publikovaných štúdií hodnotila účinnosť antiagregačných látok a bola založená na dlhodobom užívaní aspirínu alebo tiklopidínu na prevenciu opätovného výskytu cievnej mozgovej príhody u pacientov bez jasnej etiológie cievnej mozgovej príhody. Takéto štúdie musia byť rozsiahle, pretože riziko opätovného výskytu cievnej mozgovej príhody je aj v tejto populácii relatívne nízke. V posledných rokoch niekoľko štúdií hodnotilo účinnosť liekov v strednom období po cievnej mozgovej príhode, keď je riziko opätovného výskytu cievnej mozgovej príhody obzvlášť vysoké.

Aspirín

Aspirín (kyselina acetylsalicylová) ireverzibilne inhibuje cyklooxygenázu acetyláciou funkčne dôležitého serínového zvyšku enzýmu. Cyklooxygenáza podporuje premenu kyseliny arachidónovej na mnoho eikosanoidov vrátane prostaglandínov a tromboxánov. Hoci aspirín môže mať aj iné účinky, inhibícia cyklooxygenázy je rozhodujúca pre prevenciu trombózy. Keďže krvné doštičky nemajú jadro, nie sú schopné syntetizovať nový enzým po inhibícii existujúcej cyklooxygenázy aspirínom. Preto sa na tento účel liek užíva iba raz denne, hoci jeho polčas rozpadu nepresahuje 3 hodiny, ale trvanie jeho účinku zodpovedá dĺžke života krvnej doštičky.

Aspirín je liek najčastejšie používaný na zníženie rizika opakovanej mozgovej príhody. Najmenej štyri rozsiahle klinické štúdie preukázali účinnosť aspirínu u pacientov, ktorí prekonali tranzitórnu ischemickú chorobu symptomov (TIA) alebo mozgovú príhodu. Obmedzením týchto štúdií je, že vo všeobecnosti hodnotenie účinnosti lieku zahŕňalo nielen opakované mozgové príhody, ale aj iné udalosti, ako napríklad smrť. Preventívny účinok aspirínu na srdcovú ischémiu teda skomplikoval interpretáciu výsledkov niektorých z týchto štúdií o opakovanej mozgovej príhode. Napriek tomu sa aspirín odporúča všetkým pacientom, ktorí neužívajú iné antiagregačné alebo antikoagulačné lieky.

Hoci dôkazy o schopnosti aspirínu znižovať riziko opakovanej mozgovej príhody sú jasné, je dôležité pochopiť kontext, v ktorom sa tieto štúdie vykonávajú. Riziko opakovanej mozgovej príhody je vo všeobecnosti nízke, na úrovni 5 – 10 % ročne. Pri aspiríne sa toto riziko znižuje približne o 25 %. Veľký počet pacientov potrebných na takéto štúdie sa niekedy mylne interpretuje ako znak nízkej účinnosti aspirínu. Veľké skupiny pacientov by sa mali študovať, aj keď sú subjekty vystavené vysokému riziku opakovanej mozgovej príhody, pretože pravdepodobnosť takýchto udalostí je stále nízka. Na druhej strane niekedy existuje mylná predstava, že antiagregačné lieky úplne zabraňujú mozgovej príhode. Tieto lieky však iba znižujú riziko mozgovej príhody a pravdepodobnosť opakovanej mozgovej príhody sa znižuje o menej ako polovicu. Preto by mali byť pacienti, ktorí prekonali mozgovú príhodu, informovaní o pretrvávajúcom riziku mozgovej príhody a relatívnej účinnosti aspirínu. Pacienti s vysokým rizikom opakovanej mozgovej príhody by mali byť informovaní o súčasných možnostiach liečby, ktoré sa môžu použiť, ak sa vyskytne nová mozgová príhoda. V posledných rokoch sa preukázalo, že aspirín podávaný v akútnej fáze cievnej mozgovej príhody (do 48 hodín od nástupu príznakov) znižuje úmrtnosť a skorú recidivujúcu cievnu mozgovú príhodu, ale nezdá sa, že by mal významný vplyv na úroveň reziduálnych defektov.

Existuje určitá diskusia o optimálnej dávke aspirínu na sekundárnu prevenciu mozgovej príhody. Klinické údaje naznačujú, že aspirín 75 mg/deň môže účinne znížiť riziko mozgovej príhody a znížiť riziko úmrtia na infarkt myokardu. Experimentálne laboratórne údaje ukazujú, že nízke dávky aspirínu môžu úplne inhibovať cyklooxygenázu. Keďže gastrointestinálne vedľajšie účinky sú závislé od dávky, zdá sa, že sú vhodnejšie nižšie dávky. Otázkou však zostáva, či vyššie dávky poskytujú dodatočnú ochranu, ktorá prevažuje nad rizikom vedľajších účinkov. V posledných rokoch panuje medzi odborníkmi zhoda, že nízke dávky aspirínu sú účinné pri liečbe kardiovaskulárnych ochorení, ale takýto konsenzus neexistuje, pokiaľ ide o použitie aspirínu pri liečbe mozgovej príhody.

O dávke aspirínu potrebnej na zníženie rizika mozgovej príhody existuje kontroverzia, pretože neexistujú žiadne štúdie, ktoré by túto otázku definitívne vyriešili. Ukázalo sa, že vyššie dávky aspirínu môžu byť účinné u niektorých pacientov, ktorí sú rezistentní na protidoštičkový účinok nízkych dávok aspirínu. Je možné, že inhibícia aktivity cyklooxygenázy nie je jediným mechanizmom účinku aspirínu pri cerebrovaskulárnom ochorení, pretože aspirín acetyluje aj množstvo ďalších proteínov. Keďže nízke dávky aspirínu sú účinné pri prevencii úmrtia v dôsledku ischemickej choroby srdca a neexistujú žiadne údaje potvrdzujúce, že by sa mechanizmus oklúzie mozgových ciev líšil od mechanizmu oklúzie srdcových ciev, zdá sa pravdepodobné, že nízke dávky aspirínu by mali byť u pacientov s mozgovou príhodou dosť účinné.

Súčasná prax je predpisovať nízke dávky aspirínu (75 mg/deň) na zníženie rizika cievnych ochorení u bežnej populácie a stredné dávky (325 mg/deň) u pacientov s vyšším rizikom, pričom dávka sa znižuje, ak sa vyskytnú významné vedľajšie účinky. Vysoké dávky aspirínu (1300 mg/deň) sú indikované iba vtedy, ak sa počas štandardnej liečby vyskytnú cerebrovaskulárne príhody.

Najčastejším vedľajším účinkom aspirínu sú gastrointestinálne poruchy, ktoré sa vyskytujú u 2 – 10 % pacientov užívajúcich štandardné dávky analgetík. Toto percento sa výrazne zvyšuje (až o 30 – 90 %), keď sa aspirín predpisuje osobám s anamnézou peptického vredu alebo gastritídy. Medzi gastrointestinálne vedľajšie účinky patrí pálenie záhy, nevoľnosť a epigastrický diskomfort. Tieto účinky sú závislé od dávky a vysvetľujú sa (aspoň čiastočne) lokálnym dráždivým účinkom lieku na gastrointestinálnu sliznicu. Vo všeobecnosti sú enterosolventné lieky lepšie tolerované väčšinou pacientov vrátane tých s anamnézou peptického vredu alebo gastritídy. Okrem toho sa na prevenciu vedľajších účinkov odporúča užívať aspirín s jedlom alebo s antacidami.

Aspirín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s aktívnymi gastrointestinálnymi poruchami (ako je gastritída alebo vredy) alebo s anamnézou týchto porúch. U týchto pacientov sa odporúča pravidelné sledovanie, nízke dávky aspirínu a testovanie na skryté gastrointestinálne krvácanie. Opatrnosť je potrebná aj pri predpisovaní aspirínu pacientom, ktorí konzumujú alkohol alebo užívajú kortikosteroidy. Jedinou absolútnou kontraindikáciou aspirínu je zriedkavá precitlivenosť na salicyláty.

Podráždenie žalúdka spôsobené dlhodobým užívaním aspirínu môže viesť k skrytému, bezbolestnému gastrointestinálnemu krvácaniu. Ak dôjde k významnej strate krvi, môže sa vyvinúť anémia z nedostatku železa.

Väčšinu prípadov otravy aspirínom spôsobujú dávky výrazne vyššie, ako sú dávky používané na prevenciu mozgovej príhody. Prvými príznakmi akútnej alebo chronickej intoxikácie sú často tinnitus a strata sluchu. Tieto príznaky zvyčajne ustúpia po znížení dávky aspirínu. Akútne predávkovanie aspirínom spôsobuje metabolickú acidózu, ktorá zahŕňa ospalosť, zmätenosť, nevoľnosť a hyperventiláciu. Predávkovanie aspirínom môže byť smrteľné v dôsledku zlyhania viacerých orgánov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tiklopidín

Liek blokuje agregáciu krvných doštičiek inhibíciou dráhy adenozíndifosfátu. Podobne ako aspirín, aj účinok tiklopidínu je nezvratný.

Štúdia Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) porovnávala účinnosť aspirínu a tiklopidínu v prevencii recidivujúcej mozgovej príhody. Výsledky ukázali, že tiklopidín bol v účinnosti lepší ako aspirín. Štúdie sa zúčastnilo 3 069 pacientov – miera recidivujúcej mozgovej príhody s fatálnym koncom alebo bez neho po 3 rokoch liečby bola 10 % pre tiklopidín a 13 % pre aspirín, takže ochranný účinok tiklopidínu bol o 21 % vyšší. Výhoda tiklopidínu sa zachovala počas celého 5-ročného obdobia štúdie.

Hnačka, často sprevádzaná kŕčmi v bruchu, je najčastejším vedľajším účinkom tiklopidínu. Zvyčajne sa zlepšuje po dočasnom znížení dávky. V klinickej štúdii boli hlásené aj modriny, petechie, epistaxa a mikroskopická hematúria, ale gastrointestinálne krvácanie bolo zriedkavé. Podobne ako aspirín, aj tiklopidín sa má vysadiť jeden týždeň pred plánovaným chirurgickým zákrokom.

U malého percenta pacientov spôsobuje tiklopidín zmeny v krvi, zvyčajne v prvých 3 mesiacoch liečby. Najčastejšia je neutropénia (2,4 %). Agranulocytóza sa pozoruje menej často a medzi ešte zriedkavejšie komplikácie patrí aplastická anémia, pancytopénia, trombocytopénia, trombotická trombocytopenická purpura a imunitná trombocytopénia. Počas prvých 3 mesiacov liečby tiklopidínom sa má každé 2 týždne vykonávať klinický krvný test s počtom krvných doštičiek a bielych krviniek. Podávanie tiklopidínu sa má okamžite vysadiť, ak sa zistia zmeny v krvi alebo ak sa objaví infekcia alebo krvácanie.

Okrem toho sú pri užívaní tiklopidínu možné kožné vyrážky a svrbenie, ale zriedkavo sú závažné. V klinickej štúdii s tiklopidínom boli vyrážky zistené u 5 % pacientov. Zvyčajne sa vyskytli v prvých 3 mesiacoch liečby. V niektorých prípadoch môže byť tiklopidín opäť predpísaný po prestávke v užívaní lieku, ktorá postačuje na vymiznutie vyrážky – tento vedľajší účinok sa nemusí znova objaviť.

Tak ako aspirín, aj tiklopidín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s peptickým vredom alebo gastritídou v akútnej fáze. Keďže však na rozdiel od aspirínu tiklopidín nedráždi sliznicu gastrointestinálneho traktu, mal by sa u tejto kategórie pacientov uprednostniť pred aspirínom. Tiklopidín sa má používať s opatrnosťou aj u pacientov so zvýšenou krvácavosťou. Bezpečnosť kombinácie lieku s aspirínom, warfarínom a trombolytikami nebola skúmaná.

Keďže tiklopidín sa metabolizuje v pečeni, pri jeho predpisovaní pacientom s ochorením pečene je potrebná opatrnosť. Je kontraindikovaný pri zlyhaní pečene.

Klopidogrel

Liek, chemicky príbuzný tiklopidínu, má podobný mechanizmus účinku. Štúdia preukázala jeho účinnosť ako prostriedku sekundárnej prevencie ischemických epizód. Pri porovnaní výsledkov štúdií u pacientov s mozgovou príhodou, infarktom myokardu a periférnym cievnym ochorením sa ukázalo, že v skupine užívajúcej klopidogrel bola mozgová príhoda, infarkt myokardu alebo úmrtie spojené s cievnymi ochoreniami zaznamenané u 9,78 % pacientov, zatiaľ čo v skupine užívajúcej aspirín sa podobné epizódy vyskytli u 10,64 % pacientov. Na rozdiel od tiklopidínu klopidogrel nespôsobuje zmeny v krvi. V súčasnosti je použitie lieku na sekundárnu prevenciu mozgovej príhody schválené Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA).

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipyridamol

Štúdia ESPS2 ukázala, že dipyridamol 200 mg dvakrát denne (vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním) bol rovnako účinný ako aspirín (25 mg dvakrát denne) v prevencii mozgovej príhody, infarktu myokardu a úmrtia v dôsledku cievnych mozgových príhod u pacientov s tranzitórnou ischemickou chorobou (TIA) alebo miernou mozgovou príhodou. V porovnaní s placebom bolo relatívne zníženie rizika mozgovej príhody alebo úmrtia o 13 % pre aspirín a o 15 % pre dipyridamol. Kombinácia dipyridamolu (vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním) a aspirínu sa tiež ukázala ako účinnejšia pri znižovaní rizika opakovanej mozgovej príhody (37 %) ako placebo a samotný aspirín (22 %). Lieková forma obsahujúca 200 mg dipyridamolu (vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním) a 25 mg aspirínu je v súčasnosti schválená FDA na použitie v sekundárnej prevencii mozgovej príhody.

[ 17 ], [ 18 ]

Heparín

Je to prirodzene sa vyskytujúca skupina molekúl nachádzajúcich sa v mastocytoch. Liek sa zvyčajne získava z pľúc alebo gastrointestinálneho tkaniva hovädzieho dobytka. Heparín je glykozaminoglykán. Jeho priemerná molekulová hmotnosť je približne 12 000. Keďže sa heparín podáva intravenózne, a preto má rýchly nástup účinku, používa sa vtedy, keď je potrebný rýchly antikoagulačný účinok, napríklad na okamžitú sekundárnu prevenciu mozgovej príhody. Heparín sa používa u pacientov s najvyšším rizikom mozgovej príhody pod laboratórnym monitorovaním. Warfarín, perorálne antikoagulancium, sa používa na dlhodobú liečbu.

Zatiaľ čo antiagregačné látky blokujú agregáciu krvných doštičiek a spomaľujú tvorbu a rast trombov, heparín a warfarín priamo inhibujú zrážanie krvi. Pri podávaní v dostatočných dávkach môže heparín úplne zablokovať proces zrážania krvi.

Heparín pôsobí ako katalyzátor, ktorý urýchľuje reakciu, ktorou antitrombín III neutralizuje trombín, enzým, ktorý pomáha premieňať fibrinogén na fibrín. Keďže fibrín je hlavný proteín tvoriaci zrazeninu v plazme, blokovanie jeho produkcie zabraňuje tvorbe trombov. Pri nižších dávkach heparín zabraňuje premene faktora X na protrombín a potom na trombín.

Hoci neexistujú žiadne priame klinické dôkazy na podporu účinnosti heparínu v akútnej fáze cievnej mozgovej príhody, jeho použitie podporujú údaje naznačujúce terapeutickú účinnosť warfarínu, pretože oba lieky inhibujú koaguláciu, aj keď prostredníctvom rôznych mechanizmov. Keďže antikoagulačný účinok warfarínu sa prejavuje pomaly, heparín sa používa v núdzových situáciách, keď je potrebný rýchly účinok (napríklad, keď existuje riziko opakovanej embolickej cievnej mozgovej príhody v prvých dňoch po cerebrovaskulárnej príhode). Heparín je rýchlo pôsobiaci antikoagulant, ktorý sa používa, kým sa neprejaví plný terapeutický účinok warfarínu.

Keďže nízka dávka heparínu iba zabraňuje aktivácii trombínu, je pravdepodobne najužitočnejšia pri prevencii tvorby trombov a môže mať analogický účinok ako antiagregačné látky pri prevencii agregácie krvných doštičiek (International Stroke Trial, 1996). Vysoká dávka heparínu inaktivuje trombín, a preto je užitočnejšia v prípadoch, keď k aktivácii trombínu už došlo a cieľom liečby je zabrániť rastu trombu. Z teoretického hľadiska je teda hlavným účelom heparínu zabrániť vzniku úplnej oklúzie čiastočne trombózovanej artérie alebo zabrániť šíreniu trombu z jednej artérie do druhej.

Keďže heparín by mal byť obzvlášť užitočný v situáciách, keď dochádza k tvorbe trombov, zvyčajne sa používa u pacientov s mozgovou ischémiou s progresívnymi alebo mihotavými príznakmi, keď je postihnutá iba časť postihnutej tepnice. Heparín je preto indikovaný, ak sa príznaky mozgovej ischémie, ktoré sú prechodné, neustále opakujú alebo zvyšujú („TIA crescendo“) alebo, ak sa stanú pretrvávajúcimi, majú tendenciu progredovať (prebiehajúca mozgová príhoda). Ak sa príznaky ischémie stabilizovali a mozgová príhoda sa považuje za ukončenú, heparín sa nepoužíva. Keďže je ťažké predpovedať, ako sa bude konkrétna cievna epizóda vyvíjať v budúcnosti, má zmysel predpisovať heparín v akútnej fáze ischemickej mozgovej príhody. Po nástupe príznakov sa príznaky často zhoršujú a mozgová príhoda, ktorá sa zdá byť ukončená, môže v skutočnosti progredovať. Po náhlom rozšírení ischemickej zóny v dôsledku postihnutia ďalšej časti cievneho riečiska môže byť už neskoro začať liečbu zameranú na prevenciu šírenia mozgovej príhody.

Použitie nízkomolekulárneho heparínu významne rozširuje terapeutické možnosti. Štúdia s nízkomolekulárnou heparínovou frakciou u pacientov s hlbokou žilovou trombózou dolných končatín ukázala, že v tomto stave je účinnejším a pohodlnejším liekom ako štandardný heparínový prípravok.

V malej randomizovanej klinickej štúdii bol pacientom s mozgovou príhodou podávaný nízkomolekulárny heparín. Výsledky ukázali, že by mohol zlepšiť neurologický výsledok po 6 mesiacoch (v porovnaní s placebom) s nízkym rizikom krvácavých komplikácií. Liečba sa začala do 48 hodín od nástupu príznakov a pokračovala 10 dní, po ktorých sa podal aspirín (hoci aspirín sa zvyčajne neodkladá skôr ako na 10. – 12. deň). Keďže včasná liečba aspirínom je uznávaná ako účinná, je dôležité porovnať účinnosť nízkomolekulárneho heparínu s aspirínom v tejto situácii.

Vedľajšie účinky heparínu súvisia iba s jeho antikoagulačným účinkom. Hlavným vedľajším účinkom je krvácanie, ktorého závažnosť sa môže líšiť od menších modrín až po rozsiahle krvácanie. Obzvlášť znepokojujúca je schopnosť heparínu spôsobiť intrakraniálne krvácanie a podporiť hemoragickú transformáciu infarktu. To si vyžaduje opatrnosť pri podávaní antikoagulačnej liečby pacientom s kardioembolickou mozgovou príhodou. Riziko hemoragickej transformácie je najvyššie v prvých 3 dňoch po infarkte. V tejto súvislosti sa odporúča odložiť podávanie antikoagulancií u pacientov s rozsiahlou kardioembolickou mozgovou príhodou. Neexistuje všeobecne akceptované kritérium pre rozsah mozgovej príhody, ale všeobecne sa uznáva, že akýkoľvek infarkt postihujúci viac ako tretinu mozgovej hemisféry by mal byť zahrnutý do tejto kategórie.

Pri predpisovaní heparínu pacientom s vysokým rizikom hemoragických komplikácií je potrebná mimoriadna opatrnosť. Táto kategória zahŕňa pacientov po operácii, pacientov s gastrointestinálnymi ochoreniami, ako je peptický vred, divertikulitída alebo kolitída. Nedostatok spoľahlivých informácií o terapeutickej účinnosti heparínu u pacientov s mozgovou príhodou sťažuje posúdenie pomeru rizika a prínosu heparínu. Ak je riziko krvácania významné, odporúča sa namiesto heparínu použiť antiagregačné látky alebo nízke dávky warfarínu.

Heparín môže tiež spôsobiť akútnu reverzibilnú trombocytopéniu priamym ovplyvnením krvných doštičiek alebo stimuláciou produkcie protilátok, ktoré podporujú agregáciu krvných doštičiek závislú od heparínu. Keďže trombocytopénia môže byť mierna, a to aj pri dlhodobej liečbe, liečba heparínom by sa mala prerušiť iba vtedy, ak počet krvných doštičiek výrazne klesne (pod 100 000/mm3 ⁾. Hoci sú alergické reakcie možné, sú zriedkavé.

Warfarín

Niekoľko faktorov zrážania krvi podlieha počas aktivácie karboxylácii, čo je enzymatická reakcia zahŕňajúca vitamín K. Narušením metabolizmu vitamínu K warfarín znižuje produkciu týchto faktorov, a tým inhibuje tvorbu trombov.

Je dôležité poznamenať, že warfarín priamo neovplyvňuje proces zrážania krvi a neinaktivuje už fungujúce faktory zrážanlivosti, takže jeho nástup účinku závisí od času potrebného na metabolizáciu aktivovaných faktorov. Na dosiahnutie maximálneho účinku warfarínu zvyčajne trvá niekoľko dní pravidelného užívania. Užívanie vyššej dávky v prvých dňoch liečby neurýchľuje nástup účinku, ale môže sťažiť dosiahnutie stabilnej dávky.

Schopnosť warfarínu znižovať riziko kardioembolickej mozgovej príhody je dobre známa. Jeho účinnosť bola preukázaná v priebehu mnohých rokov u pacientov s ochorením srdcových chlopní a umelými chlopňami, u ktorých je najvyššie riziko mozgovej príhody. Až donedávna sa fibrilácia predsiení, ktorá nie je spojená s ochorením srdcových chlopní, nepovažovala za indikáciu pre warfarín. Niekoľko nedávnych klinických štúdií však ukázalo, že v tejto kategórii pacientov warfarín znižuje riziko mozgovej príhody o 68 % bez zvýšenia pravdepodobnosti závažných hemoragických komplikácií. Dve z týchto štúdií porovnávali warfarín s aspirínom. V jednej štúdii nemal aspirín v dávke 75 mg/deň žiadny významný priaznivý účinok, zatiaľ čo v druhej aspirín v dávke 325 mg/deň znížil riziko mozgovej príhody v tejto kategórii pacientov, pričom účinok bol obzvlášť výrazný u pacientov s arteriálnou hypertenziou.

Ukázalo sa, že warfarín je účinnejší ako aspirín a riziko hemoragických komplikácií pri jeho užívaní nie je také vysoké, ako sa bežne predpokladá. Warfarín sa preto môže považovať za liek voľby u pacientov s fibriláciou predsiení, ktorí dodržiavajú liečbu. Výnimkou sú mladší jedinci, ktorí nemajú iné rizikové faktory mozgovej príhody (napr. hypertenzia, cukrovka, fajčenie, srdcové choroby). Riziko mozgovej príhody u týchto pacientov s izolovanou fibriláciou predsiení nie je také vysoké, aby odôvodňovalo použitie warfarínu.

Warfarín zriedkavo spôsobuje akékoľvek významné vedľajšie účinky nesúvisiace s jeho antikoagulačným účinkom. Rovnako ako pri heparíne, krvácanie, od menších modrín až po epizódy masívneho krvácania, je hlavným vedľajším účinkom warfarínu.

Bezpečnosť dlhodobého užívania warfarínu bola potvrdená v mnohých štúdiách v širokom spektre indikácií. Hemoragické komplikácie sú zvyčajne spojené so zvýšenými hladinami antikoagulancia v plazme, čo si vyžaduje pravidelné sledovanie stavu pacienta. Hemoragické komplikácie sa však môžu vyskytnúť aj pri terapeutických koncentráciách lieku v krvi – v prípade žalúdočného vredu alebo poranenia.

Warfarín môže vyvolať nekrózu, ale táto komplikácia je zriedkavá. Väčšina prípadov sa vyskytuje u žien a objavuje sa na začiatku liečby, hoci nie vždy po prvej dávke. Nekróza postihuje kožu a podkožné tkanivá v oblastiach s najväčším množstvom podkožného tuku – brucho, hrudník, zadok a stehná.

Počas liečby warfarínom sa zriedkavo vyskytujú alergické reakcie a dermatitída. Bolo tiež popísaných niekoľko gastrointestinálnych porúch (nevoľnosť, vracanie, hnačka).

Iné liečby mŕtvice

Chirurgická liečba mozgovej príhody

Severoamerická štúdia symptomatickej karotickej endarterektómie (NASCET) preukázala účinnosť endarterektómie u pacientov s karotickou stenózou väčšou ako 70 % na postihnutej strane. Dôležité je, že štúdia nerozlišovala medzi léziami veľkých a malých ciev, ani medzi mozgovou príhodou a tranzitórnou ischemickou atakou (TIA). Štúdia ukázala, že táto skupina má vysoké riziko opakovanej mozgovej príhody, najmä v prvých týždňoch po ischemickej epizóde. To podporuje myšlienku, že maximálny prínos endarterektómie sa dosiahne, keď sa operácia vykoná čo najskôr – do niekoľkých dní po prvej ischemickej epizóde.