Rebetol

Rebetol je antivírusový liek.

Indikácia Rebetola

Používa sa výlučne v kombinácii s interferónom α-2b alebo peginterferónom α-2b pri nasledujúcich poruchách:

• chronická hepatitída C u jedincov, ktorí predtým podstúpili liečbu interferónom α-2b/peginterferónom a mali pozitívnu odpoveď na túto liečbu (stabilizácia hladín ALT) – v prípade relapsu ochorenia;
• predtým neliečená hepatitída C v chronickom štádiu, ktorá prebieha bez vývoja príznakov dekompenzácie pečene, ale so séropozitivitou na HCV RNA, ako aj so zvýšenými hodnotami ALT - v prípade prítomnosti fibrózy alebo výrazného zápalového procesu na pozadí ochorenia.

Formulár uvoľnenia

Produkt sa uvoľňuje v kapsulách v množstve 140 kusov v samostatnej škatuli.

Farmakodynamika

Rebetol je syntetický liek, člen skupiny nukleozidových analógov s in vitro aktivitou proti niektorým vírusom obsahujúcim DNA alebo RNA. Pri použití v štandardných dávkach sa nezistili žiadne špecifické príznaky inhibície enzýmov pozorované pri HCV ani známky replikácie tohto vírusu – či už pod vplyvom ribavirínu alebo pod vplyvom jeho metabolitov.

Pri monoterapii ribavirínom počas 0,5 – 1 roka a tiež počas následného 6-mesačného pozorovania pacienta sa nezistilo žiadne zlepšenie histologických ukazovateľov pečene ani procesu eliminácie HCV RNA.

Použitie samotného ribavirínu na liečbu hepatitídy C (aj jej chronického štádia) neprinieslo požadovaný výsledok. Zároveň komplexná liečba u ľudí s HCV, pri ktorej bol ribavirín doplnený o α-2b interferón/peginterferón, preukázala vyššiu účinnosť v porovnaní s monoterapiou, pri ktorej bol pacientovi predpísaný iba α-2b interferón/peginterferón.

Mechanizmus, ktorý podporuje rozvoj antivírusových účinkov pri takejto kombinácii liekov, ešte nebol identifikovaný.

Farmakokinetika

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky ribavirínu je absorpcia slabá (vrcholové hladiny sa pozorujú po 1,5 hodine) s rýchlou následnou distribúciou liečiva v tele. Liek sa vylučuje pomerne pomaly.

Absorpcia ribavirínu je takmer úplná, iba 10 % liečiva sa vylučuje stolicou. Súčasne je úroveň absolútnej biologickej dostupnosti liečiva v rozmedzí 45 – 65 %, pravdepodobne v dôsledku účinku prvého prechodu pečeňou. Po užití jednorazových dávok liečiva v rozmedzí 0,2 – 1 g sa pozoruje lineárny vzťah medzi veľkosťou dávky a ukazovateľom AUC. Distribučný objem je približne 5 000 l. Liek sa nesyntetizuje s plazmatickými proteínmi.

Dôkladná štúdia červených krviniek počas distribúcie liečiva zo systémového obehu ukázala, že liečivo je primárne transportované rovnovážnymi transmitermi nukleozidových foriem. Tento prvok sa nachádza prakticky vo všetkých bunkách tela.

Ribavirín má 2 metabolické transformačné dráhy: hydrolytické procesy (de-ribozylácia a hydrolýza amidu), počas ktorých dochádza k vylučovaniu karboxylového degradačného produktu triazolového typu, ako aj reverzibilná fosforylácia. Degradačné produkty liečivej zložky (triazolkarboxylová kyselina spolu s triazolkarboxamidom), rovnako ako samotné liečivo, sa vylučujú močom.

Pri opakovanom podávaní ribavirínu sa pozoruje výrazná akumulácia liečiva v plazme. Hodnoty biologickej dostupnosti pre jednorazové a opakované použitie liečiva majú pomer 1:6.

Pri dennom perorálnom podávaní 1,2 g lieku sa na konci prvého mesiaca liečby pozorujú rovnovážne hodnoty lieku v plazme, ktoré sú približne 2200 ng/ml. Polčas rozpadu po ukončení užívania Rebetolu je približne 298 hodín. To naznačuje, že látka sa z tekutín tkanivami vylučuje pomaly (výnimkou je iba plazma).

U pacientov s ochorením obličiek (klírens kreatinínu menej ako 90 ml/min) sa pozoruje zvýšenie maximálnych hodnôt liečiva v plazme, ako aj jeho hodnôt AUC. Hemodialýza nemá takmer žiadny vplyv na maximálne hodnoty liečiva v plazme.

Dávkovanie a podávanie

Kapsuly sa majú užívať perorálne, 2-krát za 24 hodín (ráno a večer) - s jedlom. Rozsah denných dávok lieku sa pohybuje medzi 0,8-1,2 g. Počas užívania lieku sa má subkutánne podávať interferón α-2b v množstve 3 000 000 IU trikrát za 7 dní alebo peginterferón α-2b v množstve 1,5 mg/kg jedenkrát počas prvého týždňa.

Pri použití v kombinácii s interferónom α-2b majú ľudia s hmotnosťou do 75 kg užívať Rebetol podľa nasledujúcej schémy: 0,4 g ráno a 0,6 g večer. Ľudia s hmotnosťou nad 75 kg majú užívať 0,6 g ráno a 0,6 g večer.

V prípade kombinácie s α-2b peginterferónom sa liek užíva podľa nasledujúcej schémy:

• osoby s hmotnosťou nižšou ako 65 kg – 0,4 g ráno a večer;
• osoby s hmotnosťou 65 – 85 kg – 0,4 g ráno a 0,6 g večer;
• ľudia s hmotnosťou nad 85 kg – 0,6 g ráno a večer.

Liečba zvyčajne trvá maximálne 12 mesiacov s rôznymi individuálnymi obmedzeniami určenými priebehom patológie, citlivosťou na lieky a reakciou pacienta na účinky lieku.

Po šiestich mesiacoch liečby by mal byť pacient vyšetrený na zistenie jeho virologickej odpovede. Ak sa nedostaví žiadna odpoveď, mala by sa zvážiť možnosť ukončenia liečby.

Ak vyšetrenie odhalí prítomnosť závažných negatívnych symptómov alebo abnormálnych výsledkov laboratórnych testov, je potrebné zmeniť dávkovací režim lieku alebo na určitý čas prerušiť liečbu.

Ak hladina Hb klesne o viac ako 10 g/dl, denná dávka lieku sa má znížiť na 0,6 g – užívajte 0,2 g ráno a 0,4 g večer. Ak hladina Hb klesne na hodnoty nižšie ako 8,5 g/dl, liečba sa má ukončiť.

Ak má pacient stabilizované kardiovaskulárne ochorenia, je potrebné upraviť dávku lieku v prípadoch, keď hladina Hb počas prvého mesiaca liečby klesne na 2 g/dl.

V prípade hematologických porúch s počtom leukocytov, krvných doštičiek alebo neutrofilov menším ako 1500, 50 000 a 750 µl je potrebné znížiť dávku interferónov. Ak majú leukocyty, krvné doštičky a neutrofily ukazovatele menšie ako 1000, 25 000 a 500 µl, je potrebné liečbu ukončiť.

Liečba sa má tiež ukončiť, ak sa hladina priameho bilirubínu zvýši 2,5-násobne (v porovnaní s hornou hranicou normy).

Ak sa hladina nepriameho bilirubínu zvýši o viac ako 5 mg/dl, denná dávka lieku sa má znížiť na 0,6 g a ak sa táto hodnota pravidelne zvyšuje o viac ako 4 mg/dl počas prvého mesiaca, liečba sa má ukončiť.

Ak dôjde k zvýšeniu aktivity pečeňových transamináz, ktoré prekročí normálnu hladinu o viac ako dvojnásobok, alebo ak sa hladina kreatinínu CC zvýši o viac ako 2 mg/dl, je potrebné prestať užívať liek.

Ak po úprave veľkosti porcie nedôjde k viditeľnému zlepšeniu, kombinovaná liečba sa má ukončiť.

[ 1 ]

Používajte Rebetola počas tehotenstva

Predpisovanie Rebetolu dojčiacim matkám a tehotným ženám je zakázané.

Kontraindikácie

Hlavné kontraindikácie:

• závažné srdcové ochorenie (vrátane patológií rezistentných na liečbu a nestabilných typov) pozorované u pacienta najmenej 6 mesiacov pred predpísaním lieku;
• hemoglobinopatia (zahŕňa to aj talasémiu a kosáčikovitú anémiu);
• ochorenia štítnej žľazy rezistentné na liečbu;
• závažné ochorenie obličiek (vrátane chronického zlyhania obličiek s klírensom kreatinínu nižším ako 50 ml/min, ako aj pri hemodialýze);
• ťažká depresia, ktorá vedie k samovražedným sklonom (prítomným aj v anamnéze);
• závažná dysfunkcia pečene;
• autoimunitné patológie (vrátane autoimunitnej hepatitídy);
• dekompenzované štádium cirhózy pečene;
• prítomnosť precitlivenosti na ribavirín alebo iné zložky lieku;
• deti mladšie ako 18 rokov.

Pri používaní kombinovanej liečby nasledujúcich ochorení je potrebná mimoriadna opatrnosť:

• závažné pľúcne ochorenia (vrátane chronických štádií obštrukčných patológií);
• iné srdcové choroby;
• diabetes mellitus, ktorý môže viesť ku ketoacidóze;
• potlačenie hematopoetickej funkcie kostnej drene;
• súbežná antiretrovírusová liečba HIV s vysokou aktivitou (pretože to zvyšuje pravdepodobnosť vzniku laktátovej acidózy);
• problémy so zrážanlivosťou krvi (prítomnosť tromboflebitídy alebo tromboembólie atď.).

Vedľajšie účinky Rebetola

Pri kombinovanom užívaní Rebetolu s interferónom α-2b/peginterferónom sa zvyčajne pozoruje vývoj nasledujúcich vedľajších účinkov:

• poškodenie hematopoetických orgánov: rozvoj neutro-, trombocyto-, leukopénie- alebo granulocytopénie, ako aj anémie (a jej aplastickej formy) a hemolýzy (toto je hlavný vedľajší účinok);
• poruchy funkcie nervového systému: výskyt tremoru, bolesti hlavy, samovražedné myšlienky, parestézia, závraty, ako aj hypestézia alebo hyperestézia. Môže sa pozorovať agresia, pocit nervozity, úzkosť, zmätenosť, podráždenosť, emocionálna nestabilita a emocionálne vzrušenie. Okrem toho sa vyskytuje nespavosť alebo depresia a zhoršuje sa koncentrácia;
• tráviace poruchy: vracanie alebo nevoľnosť, hnačka alebo nadúvanie, zápcha a bolesť brucha, ako aj dyspeptické príznaky. Súčasne sa môže vyvinúť glositída, stomatitída, anorexia alebo pankreatitída, ako aj poruchy chuti a krvácanie ďasien;
• poruchy fungovania endokrinného systému: kolísanie hladín tyreotropínu, na pozadí ktorých sa môžu vyvinúť poruchy štítnej žľazy, ktoré si budú vyžadovať liečbu, ako aj rozvoj hypotyreózy;
• dysfunkcia kardiovaskulárneho systému: rozvoj tachykardie, výskyt palpitácií alebo bolesti za hrudnou kosťou a okrem toho mdloby a zmeny hodnôt krvného tlaku (zníženie alebo zvýšenie);
• poškodenie dýchacieho systému: rozvoj faryngitídy, nádchy, kašľa, dýchavičnosti, bronchitídy alebo sinusitídy;
• reakcie pohlavných orgánov: rozvoj amenorey, prostatitídy, menorágie, ako aj znížené libido, výskyt návalov horúčavy a zmeny v menštruačnom cykle;
• prejavy zo svalov a kostí: rozvoj myalgie alebo artralgie, ako aj zvýšený tonus hladkého svalstva;
• poškodenie zmyslových orgánov: tinnitus, poruchy zraku, problémy so sluchom alebo jeho úplná strata, rozvoj porúch postihujúcich slzné žľazy alebo zápal spojiviek;
• poruchy povrchu kože: vyrážky alebo svrbenie, multiformný erytém, ekzém, alopécia, ako aj Stevensov-Johnsonov syndróm, fotosenzitivita, poškodenie vlasovej štruktúry, suchá koža, erytém, TEN a herpesová infekcia;
• výsledky laboratórnych testov: zvýšené hladiny kyseliny močovej, ako aj nepriameho bilirubínu, ku ktorému dochádza v dôsledku hemolýzy (normalizácia týchto ukazovateľov nastáva do 1 mesiaca po ukončení liečby);
• iné: rozvoj infekcie (hubového alebo vírusového pôvodu), lymfadenopatia, alergické príznaky, zápal stredného ucha, asténia, horúčka a hyperhidróza, ako aj syndróm podobný chrípke. Okrem toho sa vyskytuje pocit smädu, malátnosť a slabosť, ako aj zimnica. Možný je úbytok hmotnosti, bolesť v mieste vpichu a suchosť ústnej sliznice.

Interakcie s inými liekmi

Pri perorálnom užití jednorazovej dávky lieku sa jeho biologická dostupnosť zvýšila pri užití s mastnými jedlami. Hodnoty Cmax sa tiež zvýšili a hladiny AUC sa zvýšili o 70 %. S najväčšou pravdepodobnosťou bola táto reakcia spôsobená spomalením pohybu ribavirínu alebo zmenami hodnôt pH žalúdka. Farmakokinetický význam týchto údajov nebolo možné určiť. Hoci klinické testy účinnosti lieku nezdôrazňovali užívanie lieku s jedlom alebo bez jedla, odporúča sa užívať kapsuly s jedlom, pravdepodobne kvôli zrýchleniu procesu dosiahnutia hodnôt Cmax v plazme.

Štúdia liekových interakcií s inými liekmi je obmedzená na testy zahŕňajúce interferón α-2b/peginterferón, ako aj antacidá.

Užívanie 0,6 g Rebetolu spolu s antacidami obsahujúcimi simetikón alebo syntézu horčíka a hliníka viedlo k 14 % zníženiu biologickej dostupnosti hlavného liečiva. Rovnako ako pri užívaní s mastnými jedlami, tento jav možno pripísať reakciám na zmeny hodnôt pH žalúdka alebo odchýlke v pohybe liečiva. Tieto účinky nie sú klinicky významné.

Pri súbežnom podávaní interferónu alfa-2b/peginterferónu s Rebetolom sa nepozorovali žiadne významné farmakokinetické interakcie.

Štúdie in vitro preukázali, že ribavirín môže inhibovať fosforyláciu zidovudínu so stavudínom. Nebolo možné úplne objasniť obraz tejto interakcie, ale získané informácie nám umožňujú dospieť k záveru, že pri kombinácii týchto liekov je možné zvýšenie hladiny HIV v plazme. Preto je pri kombinácii lieku so zidovudínom alebo stavudínom potrebné pravidelne sledovať hodnoty HIV RNA v plazme. Ak sa ich hladina zvýši, je potrebné upraviť podmienky komplexnej liečby.

Ribavirín môže zvýšiť hladiny fosforylovaných metabolitov purínových nukleozidov, čo zvyšuje pravdepodobnosť vzniku acidózy spôsobenej purínovými nukleozidmi (ako je didanozín alebo abakavir atď.) vo forme kyseliny mliečnej.

Keďže sa liek vylučuje pomaly, môže si zachovať potenciál interagovať s inými liekmi minimálne počas nasledujúcich 2 mesiacov.

Testy in vitro preukázali, že Rebetol nemá žiadny vplyv na hemoproteín P450.

[ 2 ], [ 3 ]

Podmienky skladovania

Rebetol sa má uchovávať v bežných podmienkach pre lieky. Teplota by nemala byť vyššia ako 30 °C.

Čas použiteľnosti

Rebetol sa môže používať 2 roky od dátumu uvedenia lieku na trh.

Recenzie

Rebetol má pomerne obmedzené informácie o svojom použití - kvôli špecifickosti lieku. Preto nie je možné získať úplné informácie o jeho výhodách a nevýhodách. Malý počet recenzií dostupných na internete jasne ukazuje, že liek je vysoko účinný, ale zároveň je dosť nebezpečný, pretože má veľa vedľajších účinkov.