Príčiny a patogenéza galaktozémie

Galaktozémia typu I

Autozomálne recesívna porucha spojená s mutáciami v géne galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy (GALT). Gén GALT je mapovaný na 9p13. Doteraz bolo opísaných viac ako 180 rôznych mutácií, väčšinou missense mutácií. Najčastejšie sú mutácie Q188R a K285N, ktoré spolu tvoria viac ako 70 % všetkých mutantných alel v európskych populáciách a spôsobujú rozvoj klasickej formy galaktozémie. V géne GALT bolo tiež opísané veľké množstvo intra-intrónových aj intra-exónových nukleotidových substitúcií, ktorých prítomnosť, samostatne alebo v rôznych kombináciách s mutantnými alelami, môže ovplyvniť reziduálnu aktivitu enzýmu. Jednou z najviac študovaných intragénnych substitúcií je mutácia N314D, tzv. Duarteho variant. Prítomnosť samotného N314D, aj v homozygotnom stave, zvyčajne nevedie k rozvoju ochorenia, ale mení hladinu aktivity enzýmu. Kombinácie N314D/normálna alela a N314D/Q188R spôsobujú 75 %, respektíve 25 % normálnej enzýmovej aktivity. Frekvencia alely N314D u zdravých jedincov v rôznych populáciách je podľa údajov z literatúry 6 – 8 %.

Galaktozémia typu II

Ochorenie sa dedí autozomálne recesívne. U väčšiny pacientov boli opísané mutácie v géne GK1, mapovanom na 17q24, vrátane mutácie P28T zistenej u cigánov.

Galaktozémia typu III

Ochorenie sa dedí autozomálne recesívne. Gén UDP-galaktóza-4-epimeráza (GALE) je mapovaný na chromozóme 1p36. Bolo opísaných niekoľko mutácií vrátane mutácie V94M, ktorá je spojená s ťažkou formou ochorenia.

Patogenéza galaktozémie

Galaktozémia typu I

Galaktóza-1-fosfát uridyltransferáza spolu s ďalšími enzýmami zapojenými do metabolizmu galaktózy - galaktokinázou a galaktoepimerázou - premieňa galaktózu, ktorá je súčasťou mliečneho cukru, na glukózu. Dôsledkom nedostatku galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy je akumulácia galaktózy a galaktózy-1-fosfátu. Tieto látky majú toxický účinok na metabolizmus mnohých tkanív - mozgu, pečene, obličiek a čriev. Jedným z prejavov syndrómu toxicity je inhibícia baktericídnej aktivity leukocytov, čo prispieva k rozvoju sepsy. Hyperchloremická acidóza môže byť spôsobená intoxikáciou sprevádzanou renálno-tubulárnou dysfunkciou a môže sa vyskytnúť sekundárne v dôsledku chronických gastrointestinálnych porúch.

Galaktitol a galaktonát sa hromadia v tkanivách spolu s galaktóza-1-fosfátom. Vývoj katarakty pri deficite galaktóza-1-fosfát-uridyltransferázy je spôsobený akumuláciou galaktitolu. Nedostatočná účinnosť bezgalaktózovej diéty pri galaktozémii typu I sa vysvetľuje mechanizmom samointoxikácie pacientov vrátane neustálej biosyntézy galaktózy (z glukózy) v dôsledku tvorby galaktóza-1-fosfátu z uridín difosfogalaktózy. Zníženie koncentrácie uridín difosfogalaktózy narúša syntézu galaktozidov; to môže byť príčinou neurologických porúch.

Galaktozémia typu II

Keď je enzým nedostatočný, fáza fosforylácie galaktózy je narušená. Katarakta vzniká v dôsledku hromadenia galaktotitolu v šošovke, čo narúša štruktúru jej vlákien a vedie k denaturácii bielkovín.

Galaktozémia typu III

UDP-galaktóza-4-epimeráza spolu s ďalšími enzýmami – galaktokinázou a galaktóza-1-fosfát uridyltransferázou – premieňa galaktózu, ktorá je súčasťou mliečneho cukru, na glukózu. Tento enzým je bifunkčný a podieľa sa aj na interkonverzii UDP-N-acetylgalaktozamínu a UDP-N-acetylglukozamínu – dôležitých zložiek polysacharidov a galaktolipidov. Deficit enzýmu vedie k akumulácii UDP-galaktózy a galaktóza-1-fosfátu. Patogenéza systémového deficitu UDP-galaktóza-4-epimerázy je podobná ako pri galaktozémii typu I, ale jav toxicity je menej výrazný.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]