Príčiny a patogenéza feochromocytómu (chromafinómu)

Približne 10 % všetkých prípadov novotvarov z chromafínneho tkaniva súvisí s familiárnou formou ochorenia. Dedičnosť prebieha autozomálne dominantným typom s vysokou variabilitou fenotypu. V dôsledku štúdia chromozomálneho aparátu v familiárnej forme neboli zistené žiadne odchýlky.

Etiológia nádorov chromafínneho tkaniva, rovnako ako väčšiny neoplaziem, nie je v súčasnosti známa.

Patogenéza feochromocytómu je založená na účinku katecholamínov vylučovaných nádorom na organizmus. Na jednej strane je určená množstvom, pomerom a rytmom sekrécie katecholamínov a na druhej strane stavom alfa- a beta-adrenergných receptorov myokardu a cievnej steny (od aorty a koronárnych artérií až po arterioly kostrových svalov a vnútorných orgánov). Okrem toho majú významný význam metabolické poruchy, najmä sacharidov a bielkovín, ako aj funkčný stav pankreasu a štítnej žľazy a juxtaglomerulárneho komplexu. Chromafínne bunky patria do systému APUD, preto sú v podmienkach degenerácie nádoru schopné vylučovať okrem katecholamínov aj iné amíny a peptidy, ako je serotonín, VIP a aktivita podobná ACTH. To zrejme vysvetľuje rozmanitosť klinického obrazu ochorenia, ktoré je známe už viac ako 100 rokov, ale stále spôsobuje ťažkosti s diagnostikou.

Patologická anatómia feochromocytómu

Mikroskopicky sa rozlišujú zrelé a nezrelé (malígne) feochromocytómy, ale aj zrelé varianty sa vyznačujú bizarnými štruktúrami v dôsledku väčšieho polymorfizmu buniek a zvláštnosti ich orientácie. V rámci jedného nádoru sa jadrá a cytoplazma susedných buniek značne líšia veľkosťou a morfologickými znakmi. V závislosti od prevahy jednej alebo druhej štruktúry sa rozlišujú najmenej tri typy štruktúry feochromocytómu: I - trabekulárna, II - alveolárna a III - diskomplexovaná. Existuje aj typ IV - solídna. Nádory typu I sú tvorené prevažne trabekulami polygonálnych buniek oddelených sínusoidnými krvnými cievami; farba cytoplazmy buniek sa mení od sivomodrej po ružovú, často s veľkým počtom hnedo-eozinofilných granúl; jadrá sú často polymorfné, umiestnené excentricky. Feochromocytómy typu II sú tvorené prevažne alveolárnymi štruktúrami veľkých okrúhlo-polygonálnych buniek, vo väčšine prípadov s cytoplazmou v rôznej miere vakuolizovanou; sekrečné granule sa nachádzajú vo vakuolách. III. diskomplexovaný variant štruktúry sa vyznačuje chaotickým usporiadaním nádorových buniek, oddelených vrstvami spojivového tkaniva a kapilárami. Bunky sú veľmi veľké, polymorfné. Väčšina feochromocytómov má spravidla zmiešanú štruktúru, sú v nich zastúpené všetky opísané štruktúry; okrem toho sa môžu vyskytnúť aj oblasti pericytickej, sarkómu podobnej štruktúry.

Elektrónová mikroskopia rozlišuje dva typy nádorových buniek: s výraznými neurosekrečnými granulami a bez nich. Bunky prvého typu obsahujú rôznorodý počet granúl, ktoré sa líšia veľkosťou, tvarom a hustotou elektrónov. Ich priemer sa pohybuje od 100 do 500 nm; polymorfizmus granúl odráža vývojové štádiá feochromocytómov aj rozmanitosť sekrečných produktov, ktoré produkujú. Väčšina nádorov skúmaných elektrónovým mikroskopom obsahuje noradrenalín.

Benígne feochromocytómy sú malé. Ich priemer nepresahuje 5 cm a ich hmotnosť je 90-100 g. Vyznačujú sa pomalým rastom, nádorové elementy neprerastajú cez kapsulu a nemajú angioinvazívny rast. Zvyčajne sú jednostranné. Malígne feochromocytómy (feochromoblastómy) sú oveľa väčšie, s priemerom 8 až 30 cm a hmotnosťou do 2 kg alebo viac. Malé rozmery však nevylučujú malígnu povahu rastu nádoru. Tieto feochromocytómy sú zvyčajne tesne zrastené s okolitými orgánmi a tukovým tkanivom. Kapsula má nerovnomernú hrúbku, miestami chýba. Rezný povrch je škvrnitý; oblasti lokálnej degenerácie a nekrózy sa striedajú s oblasťami normálneho vzhľadu, s čerstvými a starými krvácaniami a cystickými dutinami. V strede nádoru sa často nachádza jazva. Feochromocytómy si zachovávajú svoju organoidnú štruktúru a iba pri výraznej kataplázii ju strácajú. Z hľadiska histoštruktúry sa podobajú zrelým variantom, ale prevládajúci typ je diskomplexný. V prípade výraznej kataplázie nádor získava podobnosť so sarkómom epiteloidných buniek alebo vretenovitobunkových buniek.

Feochromoblastómy sa vyznačujú výrazným infiltratívnym rastom. Sú charakterizované lymfogénno-hematogénnymi metastázami. Ich skutočná frekvencia je stále neznáma, pretože metastázy feochromoblastómu sa nemusia prejavovať mnoho rokov. Malígne feochromocytómy sú často bilaterálne a mnohopočetné. Spolu s malígnymi nádormi existuje skupina hraničných malígnych nádorov, ktoré z hľadiska makro- a mikroskopických znakov zaujímajú medziľahlú polohu medzi benígnymi a malígnymi variantmi. Najdôležitejším diferenciálne-diagnostickým znakom nádorov tejto skupiny je infiltrácia kapsuly do rôznych hĺbok nádorovými komplexmi, fokálny, hoci ostro vyjadrený, bunkový a jadrový polymorfizmus, prevažne zmiešaný typ štruktúry a prevaha amyotického delenia nádorových buniek nad mitotickým. Tento variant je medzi feochromocytómami dominantný.

Väčšina nádorov nadobličiek je spojená s masívnym rozvojom hnedého tukového tkaniva. V niektorých prípadoch sme v ňom pozorovali tvorbu hibernómov.

Veľkosť nádorov z chromafínnych paraganglií sa značne líši a nie vždy súvisí s povahou rastu feochromocytómu. Najväčšie sa najčastejšie nachádzajú v retroperitoneálnom priestore. Zvyčajne ide o dobre zapuzdrené útvary. Na reze má ich substancia jednotnú štruktúru s oblasťami krvácania, od bielej po hnedú farbu. Mikroskopicky sa benígne paragangliómy vyznačujú organoidnou štruktúrou a bohatou vaskularizáciou. Rozlišujú sa solídne, trabekulárne a angiómom podobné varianty štruktúry, ako aj zmiešaný typ. Malígne varianty týchto nádorov sa vyznačujú infiltratívnym rastom, stratou bunkovo-cievnih komplexov, solidifikáciou, výraznými javmi bunkového a jadrového polymorfizmu a atypizmu.

Elektrónová mikroskopia tiež odhaľuje dva typy buniek v paragangliách: svetlé a tmavé. Svetlé bunky sú väčšinou polygonálne; sú navzájom spojené desmozómami; často sa spájajú s endotelom kapilár. Obsahujú veľa mitochondrií, lamelárny komplex je v rôznych bunkách vyvinutý rôzne. Nachádza sa tu množstvo neurosekrečných granúl rôznych tvarov s priemerom 40 až 120 nm. Tmavé bunky sú menšie, umiestnené jednotlivo, sekrečné granule sú v nich zriedkavé.

Vývoj klinického obrazu feochromocytómu môže byť tiež spôsobený hyperpláziou drene nadobličiek, čo vedie k zvýšeniu jej hmotnosti, niekedy až dvojnásobnému. Hyperplázia je difúzna, menej často - difúzne-nodulárna. Takáto dreň je tvorená veľkými okrúhlymi polygonálnymi bunkami s hypertrofovanými vezikulárnymi jadrami a bohatou granulovanou cytoplazmou.

Pacienti s feochromocytómom majú niekedy lokálnu hyperkoaguláciu, napríklad v oblasti renálnych glomerúl, čo môže spôsobiť rozvoj fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy (s ukladaním IgM, C3 a fibrinogénu) a nefrotoxického syndrómu. Tieto javy sú reverzibilné. Okrem toho bolo opísaných viac ako 30 pacientov s feochromocytómom v kombinácii so stenózou renálnej artérie. V niektorých prípadoch je spôsobený fibromuskulárnou dyspláziou cievnej steny. Väčšina pacientov s feochromocytómom má kapilárnu a arteriolosklerózu s dezoláciou glomerúl, ako aj intersticiálnu nefritídu. Veľké nádory, ktoré stláčajú obličku, spôsobujú v nej tyreoidizáciu. V iných vnútorných orgánoch sa pozorujú zmeny charakteristické pre hypertenziu.